孟慶志 張?jiān)氯A 王海艦 鄭艷龍 李建霞

1.廊坊市人民醫(yī)院急診科 (河北 廊坊, 065000) 2.廊坊市人民醫(yī)院腫瘤科 3.廊坊市人民醫(yī)院影像科

肝硬化主要為慢性肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞被纖維組織包裹，膠原纖維沉積，纖維組織增生并相互連接，形成假小葉，最終導(dǎo)致肝硬化[1]。導(dǎo)致肝硬化的原因有：肝炎病毒感染、酒精、脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、代謝相關(guān)性肝炎、遺傳性疾病、寄生蟲感染以及其他原因等[1]。肝硬化引起門靜脈高壓，使胃底-食管靜脈曲張，也可致門靜脈高壓性胃病(PHG)，均為肝硬化患者上消化道出血(UGIB)的常見病因。上消化道出血常用藥物為質(zhì)子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素及其類似物。奧美拉唑?qū)儆诘谝淮|(zhì)子泵抑制劑，而垂體后葉素是牛、豬的垂體后葉加工后提取的水溶性成分，包含縮宮素和精氨酸加壓素。本文旨在研究奧美拉唑與垂體后葉素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肝硬化合并UGIB患者療效、血液流變學(xué)和血管活性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年1月我院確診的106例肝硬化合并UGIB患者，按隨機(jī)表法分為對(duì)照組和研究組，每組53例。兩組患者一般資料見表1。所有患者及家屬均對(duì)研究方案知情，并簽署知情同意書，方案已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①兩組患者均符合《肝硬化門靜脈高壓癥食管胃底靜脈曲張破裂診治專家共識(shí)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②患者及家屬均知情同意并簽字。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心腎功能不全者；②其他疾病引發(fā)上消化道出血者；③采用過其他手段治療上消化道出血者；④對(duì)本研究所使用藥物過敏者；⑤嚴(yán)重的精神疾病，溝通困難者；⑥不配合治療，依從性差者。

1.3 治療方法 兩組患者均應(yīng)用奧美拉唑(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030945，規(guī)格：40 mg/支)40 mg+0.9% NaCl 40 ml，以8 ml/h的速度泵入，對(duì)照組患者加用生長(zhǎng)抑素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20054017，規(guī)格：3 mg/支)，首次緩慢靜脈注射0.25 mg，然后以0.25 mg/h的速度靜脈滴注。研究組患者加用垂體后葉素注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H34022977，規(guī)格：1 ml：6單位)0.2單位/min維持靜脈滴注，出血停止后減為0.1單位/min，維持24 h后停藥。兩組患者均在出血停止后繼續(xù)應(yīng)用72 h，預(yù)防再次出血。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效指標(biāo) 比較兩組患者止血時(shí)間、輸血量、住院時(shí)間。行右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管測(cè)量并比較兩組患者治療前、治療后72 h肝靜脈壓力梯度(HVPG)。測(cè)量并比較兩組患者治療前后72 h血紅蛋白變化。比較兩組患者療效。記錄兩組患者止血后72 h內(nèi)再出血例數(shù)，并計(jì)算百分比。

1.4.2 GBS評(píng)分情況 分別于治療前、治療后72 h應(yīng)用Glasgow-Blathford評(píng)分系統(tǒng)(GBS)[3]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，病情越重。

1.4.3 觀察血液流變學(xué)變化 分別于治療前和治療后檢測(cè)兩組患者血液流變學(xué)變化(全血高切、低切粘度及血漿粘度)。

1.4.4 觀察血管活性因子變化 分別于治療前和治療后檢測(cè)患者血清中ET-1、NO水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效評(píng)定指標(biāo) 顯效：12 h后活動(dòng)性出血消失，胃管引流物中無血性分泌物，生命體征平穩(wěn)，血紅蛋白未再明顯下降；有效：24 h內(nèi)消化道出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，生命體征基本正常，未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性出血；無效：24 h后消化道出血癥狀未控制，生命體征不穩(wěn)定，血紅蛋白持續(xù)性下降?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者止血時(shí)間、輸血量及住院時(shí)間 見表2。

表2 兩組患者止血時(shí)間、輸血量、住院時(shí)間比較

2.2 兩組患者治療前后肝靜脈壓力梯度檢測(cè)結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝靜脈壓力梯度比較

2.3 兩組患者治療前后血紅蛋白檢測(cè)結(jié)果 見表4。

表4 兩組患者治療前后血紅蛋白結(jié)果比較

2.4 兩組患者再出血情況 對(duì)照組患者再出血率為15.1%(8/53)，研究組患者再出血率為3.8%(2/53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.97，P<0.05)。

2.5 兩組患者治療前后GBS評(píng)分情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后GBS評(píng)分比較分)

2.6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)變化 見表6。

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)變化比較

2.7 兩組患者治療前后血管活性因子變化情況 見表7。

表7 兩組患者治療前后ET-1、NO變化比較

2.8 兩組患者臨床療效 見表8。

表8 兩組患者臨床療效比較 [(n)%]

2.9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見表9。

表9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

肝硬化UGIB的主要原因?yàn)楦闻K纖維化導(dǎo)致肝竇血液流通受阻，進(jìn)而引起門靜脈高壓，代償性使門靜脈側(cè)枝循環(huán)形成，門靜脈的主要側(cè)枝循環(huán)為門靜脈與食管胃底靜脈、直腸靜脈叢、腸系膜靜脈叢、腹壁靜脈的交通支。其中，食管胃底靜脈因長(zhǎng)期壓力過高導(dǎo)致靜脈曲張，在多種原因?qū)е麻T靜脈壓力突然升高時(shí)，易導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血。另外，肝硬化引起門靜脈高壓性胃病也會(huì)導(dǎo)致UGIB，是肝硬化患者出現(xiàn)UGIB的第二大原因[1]。目前，用于治療肝硬化UGIB的常用藥物為質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素及其類似物、垂體后葉素等。奧美拉唑?qū)儆诘谝淮|(zhì)子泵抑制劑，它能夠抑制胃酸生成，減少胃酸對(duì)局部胃黏膜刺激，同時(shí)胃內(nèi)PH升高使血小板功能恢復(fù)正常，有利于止血[4]。有研究表明，使用質(zhì)子泵抑制劑能夠預(yù)防門靜脈高壓性胃病再出血[5,6]。生長(zhǎng)抑素是治療肝硬化UGIB的一線用藥，能夠抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，減輕局部胃黏膜損傷，還能降低減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力，減少再出血發(fā)生[7]。垂體后葉素為豬或者牛垂體后葉提取的成分，內(nèi)含催產(chǎn)素和血管加壓素[8]，血管加壓素收縮內(nèi)臟血管比較明顯，進(jìn)而使全身進(jìn)入門靜脈的血液減少，減輕門靜脈壓力。本研究結(jié)果提示垂體后葉素能較快止血、減少輸血量、縮短住院時(shí)間、降低重癥患者比例，臨床療效更好。其機(jī)制可能與垂體后葉素強(qiáng)大的收縮內(nèi)臟血管能力有關(guān)，它能夠明顯降低門靜脈壓力，減少消化道出血量，有利于凝血，且能減少再出血的發(fā)生。

肝硬化UGIB患者處于肝硬化失代償期，肝臟合成凝血因子異常，常導(dǎo)致體內(nèi)凝血功能減退，血液黏度降低，出血風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。生長(zhǎng)抑素和垂體后葉素均可以降低門靜脈壓力，緩解門靜脈高壓引起的肝臟小血管損傷，一定程度上減輕肝細(xì)胞缺血、缺氧，使肝臟合成功能得到一定恢復(fù)，促進(jìn)凝血因子生成。本研究結(jié)果提示生長(zhǎng)抑素和垂體后葉素均能改善肝硬化患者異常的血液流變學(xué)，而垂體后葉素的功能更佳。血黏度升高能促進(jìn)血小板黏附，加快凝血過程，從另一方面解釋了垂體后葉素能夠較快止血、減少輸血量、減少再出血發(fā)生的原因。

ET-1是體內(nèi)主要的縮血管物質(zhì)[10]，它能夠促進(jìn)血管平滑肌增生，增加AngII水平，兩者均為強(qiáng)烈收縮血管物質(zhì)，二者相互影響，共同參與肝硬化患者膠原沉積、門靜脈高壓過程[11]。NO有強(qiáng)烈的舒張血管的作用[12]，肝硬化患者的NO較正常人明顯增高，有可能與肝硬化患者肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致體內(nèi)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生，從而使NO水平增加，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[13]。給予生長(zhǎng)抑素和垂體后葉素后兩組患者ET-1、NO均較治療前下降，本研究結(jié)果提示兩藥均能一定程度降低ET-1、NO水平，有可能與生長(zhǎng)抑素和垂體后葉素降低門靜脈壓力，減輕肝細(xì)胞損傷有關(guān)，且垂體后葉素降低門靜脈壓力比生長(zhǎng)抑素更有效。兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明兩藥安全性較好。血壓升高的不良反應(yīng)均出現(xiàn)在研究組，有可能與垂體后葉素強(qiáng)烈收縮內(nèi)臟血管有關(guān)，有報(bào)道顯示，可以聯(lián)用硝酸甘油減輕垂體后葉素的不良反應(yīng)[14]。

綜上所述，奧美拉唑聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化合并UGIB，能改善患者異常血液流變學(xué)，降低ET-1和NO水平、明顯降低門靜脈壓力、較快止血、減少輸血量、減少再出血發(fā)生、縮短住院時(shí)間、降低重癥患者比例，臨床療效更好。