吳 杰 李京濤 劉永剛 王國泰 魏海梁 閆曙光 常占杰

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (陜西 咸陽， 712046) 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

肝硬化腹水合并低鈉血癥是臨床上常見的電解質(zhì)紊亂，其常會進(jìn)展為肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，威脅患者的生命健康。以往認(rèn)為限鈉、排鈉、利尿等治療方法能有效緩解肝硬化腹水，然而在使用過程中沒有取得理想效果，甚至?xí)又氐外c血癥[1]。目前肝硬化腹水治療是限鈉還是補鈉仍存在爭議。本研究通過Meta分析，對不限鈉與限鈉治療肝硬化腹水合并低鈉血癥患者的療效進(jìn)行客觀評價，從而為臨床治療方式的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 檢索2000-2019年Cochrane Library、PubMed、Embase、知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字化期刊庫等中英文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“不限鈉、限鈉、肝硬化腹水、低鈉血癥、肝性腦病”；英文檢索詞為“Unlimited sodium、Sodium restriction、Cirrhosis ascites、Hyponatremia”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)研究類型：對比不限鈉與限鈉治療肝硬化腹水合并低鈉血癥患者療效的隨機對照試驗。所有患者均符合2000年肝硬化腹水標(biāo)準(zhǔn)，低鈉血癥為血清鈉<135 mmol/L。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。兩組患者在入院之后均接受保肝利尿等控制原發(fā)病的基礎(chǔ)治療，根據(jù)患者疾病情況補充血清蛋白或者是新鮮冰凍血漿防范腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。試驗組患者給予正常含鈉飲食，血清鈉≤120 mmol/L者給予3%氯化鈉溶液靜脈滴注治療3～7 d, 血清120～130 mmol/L者給予口服氯化鈉溶液2次/d。對照組患者接受限鈉治療，每天限鈉飲食，同時限制水的攝入量。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床隨機對照試驗；②試驗設(shè)計存在診斷標(biāo)準(zhǔn)及評價指標(biāo)不統(tǒng)一，樣本資料有誤；③不能提供統(tǒng)計學(xué)內(nèi)容的研究。

1.3 資料提取及質(zhì)量控制 檢索到的文獻(xiàn)首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，之后依據(jù)文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要內(nèi)容，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，由2名評價者獨立納入研究，提取資料，并交叉核對，若有爭議，則交由第3名評價者評價并共同討論該文獻(xiàn)的納入研究與否。納入文獻(xiàn)內(nèi)容的質(zhì)量評價由2名評價者依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.02版的文獻(xiàn)治療評價方法進(jìn)行評價：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪和退出。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用RevMan 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先用P值及I2統(tǒng)計量評估納入研究的異質(zhì)性。P≥0.1且I2≤50%時認(rèn)為無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P<0.1、I2>50%時認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，并進(jìn)行敏感性分析，判斷結(jié)果穩(wěn)定性。非連續(xù)性變量的結(jié)果以相對危險度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索后共獲得173篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共10篇，共952例患者，其中不限鈉組455例，限鈉組497例?；拘畔⒁姳?。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.2 Meta分析

2.2.1 臨床總有效性分析 4項RCT(342例患者)提供了2組患者的臨床療效顯效率情況，納入研究為同質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，臨床療效合并效應(yīng)量[RR=1.29，95%CI(1.16，1.43)，P<0.000 01]，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，顯示不限鈉總有效率優(yōu)于限鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

圖1 不限鈉組與限鈉組治療后總有效性情況的Meta分析

2.2.2 腹水好轉(zhuǎn)率分析 6項RCT(604例患者)提供了2組患者的腹水好轉(zhuǎn)情況，χ2檢驗提示異質(zhì)性較大(P=0.000 7，I2=77%)，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，臨床療效合并效應(yīng)量[RR=2.37，95%CI(1.61，3.48)，P<0.000 1]，顯示不限鈉腹水好轉(zhuǎn)率優(yōu)于限鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖2) 。

由圖2知，腹水好轉(zhuǎn)率森林圖中異質(zhì)性較大(P=0.0007，I2=77%)，在Revman 5.3軟件中剔除畢炳炎的研究后，異質(zhì)性明顯減小(P=0.66,I2=0%)，未找到產(chǎn)生研究明顯異質(zhì)性原因。其余比較項目依次剔除文獻(xiàn)后動態(tài)觀察結(jié)論未發(fā)生變化，提示結(jié)果穩(wěn)健。見圖3。

圖3 剔除后不限鈉組與限鈉組治療后腹水好轉(zhuǎn)率情況的Meta分析

2.2.3 肝性腦病發(fā)生率分析 8項RCT(752例患者)提供了2組患者的肝性腦病誘發(fā)情況。χ2檢驗提示異質(zhì)性較大(P=0.005，I2=66%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示不限鈉組肝性腦病發(fā)生率與限鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.33，95%CI：(0.17,0.62)，P=0.000 7]。見圖4。

圖4 不限鈉組與限鈉組治療后肝性腦病誘發(fā)情況的Meta分析

結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率；②腹水好轉(zhuǎn)率；③肝性腦病發(fā)生率；④肝腎綜合征發(fā)生率；⑤消化道出血發(fā)生率；⑥住院病死率

肝性腦病誘發(fā)情況森林圖中異質(zhì)性較大(P=0.005，I2=66%)，在Revman 5.3軟件中剔除劉建軍的研究后，異質(zhì)性明顯減小(P=0.16,I2=35%)，未找到產(chǎn)生研究明顯異質(zhì)性原因；其余比較項目依次剔除文獻(xiàn)后動態(tài)觀察結(jié)論未發(fā)生變化，提示結(jié)果穩(wěn)健，見圖5。

圖5 剔除后不限鈉組與限鈉組治療后肝性腦病誘發(fā)情況的Meta分析

2.2.4 肝腎綜合征發(fā)生率分析 7項RCT(504例患者)提供了2組患者的肝腎綜合征誘發(fā)情況。異質(zhì)性檢驗：P=0.12，I2=42%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示不限鈉組肝腎綜合征發(fā)生率與限鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.39，95%CI:(0.26,0.59)P<0.000 01]，見圖6。

圖6 不限鈉組與限鈉組治療后肝腎綜合征誘發(fā)情況的Meta分析

2.2.5 消化道出血發(fā)生率分析 4項RCT(342例患者)提供了2組患者的消化道出血情況。異質(zhì)性檢驗：P=0.81，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示不限鈉組消化道出血發(fā)生率與限鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.52，95%CI：(0.37,0.73)，P=0.000 1]。見圖7。

圖7 不限鈉組與限鈉組治療后消化道出血誘發(fā)情況的Meta分析

2.2.6 住院病死率分析 4項RCT(271例患者)提供了2組患者的住院病死率情況。異質(zhì)性檢驗：P=0.25，I2=26%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示不限鈉組住院病死率發(fā)生率與限鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.38，95%CI：(0.28,0.53)，P<0.000 01]，見圖8。

圖8 不限鈉組與限鈉組治療后住院病死率情況的Meta分析

3 討論

肝硬化腹水合并低鈉血癥是臨床上常見的電解質(zhì)紊亂，發(fā)生率51.6%～77.1%，出現(xiàn)低鈉血癥可能有以下幾個原因[12-15]：①攝入不足：患者食欲下降，進(jìn)食量減少，消化吸收障礙，同時以往治療理念認(rèn)為鈉水潴留是形成腹水的主要原因，故對患者進(jìn)行嚴(yán)格的限鈉和限水治療；②排泄過多：肝硬化腹水患者長期使用利尿劑以及放腹水治療使鈉排泄增加，同時嘔吐、腹瀉、上消化道出血也使得鈉大量丟失；③分布異常：一方面鈉離子分布異常，肝硬化腹水患者肝功能減退至體內(nèi)高能磷酸鍵減少，鈉泵衰竭，使細(xì)胞內(nèi)鈉離子不能正常分布到細(xì)胞外，從而使細(xì)胞外鈉離子減少，另一方面血容量分布異常，肝硬化時，外周阻力降低，機體呈高血流動力學(xué)循環(huán)狀態(tài)，血管擴張使大量血液異常分布于血管內(nèi)，致有效循環(huán)血容量下降，既可刺激交感神經(jīng)啟動RAAS系統(tǒng)加強水-鈉重吸收能力，又可使腎小球濾過率下降，造成患者的尿量減少，從而引起稀釋性低鈉；④內(nèi)分泌紊亂：肝功能障礙減少了對雌激素、抗利尿激素、醛固酮等滅活，導(dǎo)致腎小管重吸收過多的水，為稀釋性低鈉血癥創(chuàng)造條件；⑤滲透壓下降：肝臟合成功能障礙導(dǎo)致低蛋白血癥，膠體滲透壓下降，造成大量的組織液向外滲出，從而發(fā)生低鈉血癥；⑥晚期心鈉素濃度高于醛同酮水平，使排鈉增加。研究表明利尿劑以血漿內(nèi)鈉離子為靶離子，鈉離子缺乏會導(dǎo)致利尿劑的作用減弱，從而影響腹水治療效果和臨床病情進(jìn)展。本Meta分析結(jié)果顯示，與限鈉組相比，不限鈉治療可提高患者臨床有效率、腹水好轉(zhuǎn)率，顯著降低肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血、住院病死率，說明不限鈉療法相對于限鈉治療能有效預(yù)防患者發(fā)生低鈉血癥，增強對腹水的療效，從而降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

本系統(tǒng)評價中納入10篇文獻(xiàn)均為小樣本的RCT，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，排除所有可能影響結(jié)果的因素，制訂了研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、評價指標(biāo)、檢索策略及數(shù)據(jù)庫、文獻(xiàn)評價標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計學(xué)方法等，因此分析結(jié)果客觀、真實。但本研究僅針對肝硬化腹水合并低鈉血癥患者，旨在減少不同嚴(yán)重程度的異質(zhì)性，未對低鈉血癥輕、中、重做評估，因此存在一定的局限性。此次系統(tǒng)評價進(jìn)行中英文數(shù)據(jù)庫檢索及篩選后發(fā)現(xiàn)無符合標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)納入，且納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)僅10篇，因此未做偏倚風(fēng)險評估。