阮 軍 尹 恒 寇國(guó)先 楊成彬

1.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院感染科 (四川 綿陽(yáng)， 621000) 2.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院腎病科 3.涼山州布拖縣人民醫(yī)院感染科

酒精性肝病(ALD)是指由長(zhǎng)期大量飲酒所引起的肝臟損害性疾病，病變初期多為脂肪肝，可逐步進(jìn)展為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。病情嚴(yán)重者可發(fā)展至大面積肝細(xì)胞壞死甚至肝衰竭[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有330萬(wàn)人因過(guò)量飲酒而死亡，約占全球死亡人數(shù)的6%[2]，嗜酒已經(jīng)成為全球日益關(guān)注的焦點(diǎn)。

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，其病原體為人類免疫缺陷病毒(HIV)，近年來(lái)逐漸成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，同時(shí)我國(guó)ALD的患病率也呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[3]。涼山州作為我國(guó)最大的彝族聚集區(qū)，也是艾滋病高發(fā)地區(qū)，當(dāng)?shù)赜兄鴿夂竦娘嬀莆幕?，故ALD合并HIV感染現(xiàn)象突出。本研究擬通過(guò)探討胸腺肽ɑ1聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療ALD合并AIDS患者的臨床療效與安全性，以期為其臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年12月涼山州布拖縣人民醫(yī)院住院治療的ALD合并AIDS的患者212例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組106例，其中男93例，女13例；年齡23～55歲，平均(27.9±6.7)歲；病程(7.6±1.5)年；酒精性脂肪肝19例，酒精性肝炎74例，酒精性肝硬化13例。對(duì)照組106例，其中男88例，女18例；年齡25～58歲，平均(28.3±7.6)歲；病程(7.4±1.8)年；酒精性脂肪肝25例，酒精性肝炎64例，酒精性肝硬化17例。兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《酒精性肝病診療指南》[1]和《艾滋病診療指南》[4]的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有長(zhǎng)期飲酒史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎、藥物性肝損傷和肝癌等疾病者；②合并有心、肺、腦等臟器嚴(yán)重?fù)p害者；③妊娠和哺乳期婦女；④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。本研究取得患者同意并簽署知情同意書，且經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.3 治療方法 兩組患者均予以抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，期間戒酒和采用低脂飲食，并予以對(duì)癥、支持等綜合內(nèi)科治療。對(duì)照組患者用還原型谷胱甘肽注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030427，每支0.6 g)靜脈滴注1.2 g/次，1次/d；觀察組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用胸腺肽ɑ1注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020545，每支1.6 mg)皮下注射，前2周1.6 mg/次，1次/d，后2周改為1.6 mg/次，隔日1次。療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo) 治療后臨床總有效率，治療前、后肝功能指標(biāo)及CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)變化。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。肝臟彩色超聲特異性表現(xiàn)：①酒精性脂肪肝：肝臟體積增大或正常，肝實(shí)質(zhì)的回聲增粗，呈不均質(zhì)性；②酒精性肝炎：肝實(shí)質(zhì)可有彌漫性的回聲，且后方回聲的衰減不顯著；③酒精性肝硬化：早期肝臟的體積多增大，肝內(nèi)的回聲可增粗增強(qiáng)；晚期肝臟的體積多縮小，且肝包膜粗糙增厚，并可出現(xiàn)門靜脈增寬、腹水、脾臟腫大等[5]。觀察兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) ①治愈：臨床癥狀及體征恢復(fù)正常，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)正常，肝臟彩色超聲檢查未發(fā)現(xiàn)有特異性表現(xiàn)；②顯效：臨床癥狀及體征恢復(fù)正常，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)正常，肝臟彩色超聲檢查示特異性表現(xiàn)有明顯改善；③有效：臨床癥狀及體征較前緩解，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，肝臟彩色超聲檢查示特異性表現(xiàn)較前改善；④無(wú)效：臨床癥狀及體征、肝功能生化指標(biāo)及肝臟彩色超聲檢查結(jié)果均無(wú)改善。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 治療4周后，觀察組中治愈32例、顯效49例、有效16例、無(wú)效9例，臨床總有效例數(shù)為97例，總有效率為91.5%；對(duì)照組中治愈15例、顯效36例、有效26例、無(wú)效29例，臨床總有效例數(shù)為77例，總有效率為72.6%。兩組患者的總有效率比較，差異有顯著性意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較

2.3 兩組患者治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果 治療4周后觀察組和對(duì)照組患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)分別為(319.1±43.9)個(gè)/μl和(268.7±39.4)個(gè)/μl，均高于治療前的(223.3±35.7)個(gè)/μl和(217.5±34.2)個(gè)/μl(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者轉(zhuǎn)歸與不良反應(yīng)情況 治療4周后，兩組患者均順利出院，未出現(xiàn)死亡與退出病例。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹脹等胃腸道反應(yīng)，觀察組2例、對(duì)照組4例；觀察組4例、對(duì)照組5例患者出現(xiàn)部分皮疹；觀察組2例患者出現(xiàn)頭暈或頭痛。經(jīng)對(duì)癥處理后均可以恢復(fù)正常。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相仿(7.6%vs8.5%)，經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

在我國(guó)ALD是引起肝臟損害的第二大病因，其發(fā)病率約為2.16%～6.10%，攝入大量乙醇是引起ALD的主要病因，而性別、年齡與遺傳等因素也可能參與ALD的進(jìn)展[6]。我國(guó)人群中嗜酒比例逐年增加，部分省市的飲酒人群增長(zhǎng)達(dá)26.98%～43.40%[7]。ALD是一種慢性肝臟疾病，其早期診斷缺乏特異性, 發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于疾病晚期階段, 故其并發(fā)癥與死亡率較高。

迄今為止，ALD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但肝臟的炎癥反應(yīng)在其疾病發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。過(guò)度攝入乙醇會(huì)加劇促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放，導(dǎo)致酶失活、脂質(zhì)過(guò)氧化及線粒體破壞等，引起肝細(xì)胞炎癥壞死與大量纖維組織增生[8]。而長(zhǎng)期攝入大量乙醇會(huì)引起機(jī)體內(nèi)活性氧增多和抗氧化劑減少，特別是谷胱甘肽的抗氧化活性降低, 加重肝細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能損害, 促發(fā)肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡或凋亡[9]。AIDS是HIV侵犯人體免疫系統(tǒng)后導(dǎo)致免疫功能進(jìn)行性下降，進(jìn)而產(chǎn)生多種機(jī)會(huì)性感染及腫瘤發(fā)生的綜合征，是累及多器官系統(tǒng)的疾病[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)病毒的重疊感染也是ALD病情加重的原因，乙醇引起的肝損傷可增加艾滋病毒的易感性，而疊加-協(xié)同效應(yīng)更會(huì)加重肝臟的炎癥反應(yīng)[7]。

戒酒是最重要的治療措施，營(yíng)養(yǎng)支持與藥物治療也非常關(guān)鍵[11，12]。其中，還原型谷胱甘肽是人體重要的生物活性物質(zhì)，其含活性巰基, 可激活體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)，抑制肝細(xì)胞產(chǎn)生氧化物[13]。研究表明，還原型谷胱甘肽具有清除自由基、降酶、保護(hù)細(xì)胞膜及促進(jìn)肝組織修復(fù)的功能，它參與多種生化代謝反應(yīng)，是一種具有治肝、保肝雙重功效的藥物[14]。胸腺肽ɑ1是一種高活性小分子多肽，為胸腺提取物的主要活性成分，具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用。胸腺肽ɑ1是活化轉(zhuǎn)錄因子，可提高細(xì)胞因子受體水平，激活信號(hào)通路，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)免疫的作用，其分子基礎(chǔ)主要是通過(guò)調(diào)節(jié)Toll樣受體主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ的表達(dá)[15]。胸腺肽ɑ1是一種免疫增強(qiáng)佐劑，常被臨床應(yīng)用于治療多種免疫缺陷病、自身免疫性疾病、腫瘤等，可通過(guò)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分化與成熟，進(jìn)而提高肝硬化患者的細(xì)胞免疫功能，減少細(xì)胞炎癥介質(zhì)的釋放，從而抑制病毒復(fù)制而改善肝功能[16]。此外，胸腺肽ɑ1聯(lián)合恩替卡韋可有效抑制乙型肝炎肝硬化患者的肝癌發(fā)生趨勢(shì)[17]。本研究結(jié)果提示胸腺肽ɑ1聯(lián)合還原型谷胱甘肽可更有效地治療ALD合并AIDS，能改善患者臨床癥狀和體征，促進(jìn)肝功能恢復(fù)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力，且用藥安全性較高?；颊吒喂δ艿挠行Ц纳埔灿兄诒ＷC抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，增強(qiáng)患者服藥的依從性，提高AIDS患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期[18]。