擴(kuò)散張量成像在探究腦小血管病與認(rèn)知功能障礙及步態(tài)異常相關(guān)性研究中的重要意義

楊長燕，鄭良成 ，李雪斌 ，陳睿智 ，鄭正婷

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 440803；3. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在70歲以上老年人群中，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)發(fā)病率高達(dá)12.8%[1]，CSVD發(fā)病率隨著我國老齡化社會(huì)不斷加深而增高。臨床上，認(rèn)知功能障礙和步態(tài)異常是CSVD患者常見的臨床癥狀，其早期隱匿癥狀常常被低估和忽視，直至進(jìn)展至嚴(yán)重階段或癡呆才引起重視。面對CSVD認(rèn)知功能障礙發(fā)病率高、早期不易識(shí)別、結(jié)局危害大這一嚴(yán)峻局勢，找尋一項(xiàng)無創(chuàng)、操作簡單、易于識(shí)別的指標(biāo)篩查出早期CSVD認(rèn)知功能障礙患者，減緩其向癡呆進(jìn)展顯得意義重大。目前的研究大多側(cè)重于CSVD與認(rèn)知功能的關(guān)系，鮮有研究CSVD與認(rèn)知功能障礙及步態(tài)異常的關(guān)系[2-3]。得益于磁共振技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是多模態(tài)磁共振的迅速發(fā)展，使CSVD的診斷變得越來越簡便。常規(guī)磁共振顯示顱內(nèi)神經(jīng)纖維束微結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性、敏感性均較低，更無法早期檢出神經(jīng)纖維束損傷程度。而近年新興的多模態(tài)磁共振，尤其是擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)比常規(guī)磁共振在診斷神經(jīng)纖維束微觀結(jié)構(gòu)改變方面具有更高的敏感性、準(zhǔn)確性。本綜述將從擴(kuò)散張量成像在探究CSVD與認(rèn)知功能障礙及步態(tài)異常相關(guān)性研究中的重要意義方面進(jìn)行闡述。

1 CSVD的現(xiàn)狀

CSVD顧名思義，其是從神經(jīng)解剖學(xué)角度來定義的，是指由顱內(nèi)毛細(xì)血管、小靜脈、微動(dòng)脈、小動(dòng)脈病變引起的疾病，主要表現(xiàn)為血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces，EPVS)、白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH)、腔隙性梗死 (lacunar infarcts)及腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)，這些表現(xiàn)可單獨(dú)出現(xiàn)，亦可同時(shí)并存。然而，當(dāng)下人們普遍認(rèn)為的CSVD實(shí)際上是指腦微動(dòng)脈及小動(dòng)脈血管病。CSVD是以認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)的一系列綜合征。CSVD因其臨床癥狀隱匿，一直未能引起人們的重視，直到2008年世界卒中會(huì)議提出“小卒中，大問題”這一主題，CSVD才開始進(jìn)入人們的視線，并引起人們的重視[4]。研究表明[5]，在年齡≥65歲的老年人群中，竟有2/3存在CSVD。隨訪發(fā)現(xiàn)，CSVD患者2～4年后發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～10倍[6]。此外，CSVD還可引發(fā)認(rèn)知功能障礙，甚至進(jìn)展至癡呆，其遠(yuǎn)期潛在危害性毫不遜于腦大血管病變。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程不斷加快，CSVD的發(fā)病越來越普遍，又因其高發(fā)病率、高致殘率、高致死率，故早期診斷和預(yù)防性治療CSVD具有重要意義。

目前，CSVD的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，尤其是新進(jìn)發(fā)展起來的多模態(tài)磁共振在CSVD的診斷中發(fā)揮了重要作用。常規(guī)影像學(xué)檢查能夠根據(jù)典型的影像學(xué)特征診斷CSVD，但其較難反映CSVD的病理生理機(jī)制，更無法明確白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性的變化。隨著影像技術(shù)的飛速發(fā)展，磁共振擴(kuò)散張量成像的出現(xiàn)使無創(chuàng)觀察顱內(nèi)結(jié)構(gòu)及其纖維束連接成為可能，其甚至可作為白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)改變的標(biāo)志物。借助磁共振擴(kuò)散張量成像以上特點(diǎn)，我們可以進(jìn)一步研究CSVD所致認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常的發(fā)病機(jī)制，成為探究其二者是否相關(guān)聯(lián)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

2 DTI的成像原理及常用參數(shù)

DTI是在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)全新的磁共振功能成像技術(shù)。水分子在不同組織結(jié)構(gòu)中彌散運(yùn)動(dòng)的方向及速度具有差異，通過測量水分子的彌散特性可以間接反映其所處組織微結(jié)構(gòu)的完整性。DTI便是利用這一原理，通過活體組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)描述組織結(jié)構(gòu)的變化。構(gòu)成腦白質(zhì)纖維束的軸突伸展方向較為一致，在DTI圖像上表現(xiàn)為較高的各向異性。DTI不僅可以發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)存在的微細(xì)結(jié)構(gòu)改變，并且能夠評價(jià)白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性，最先進(jìn)的技術(shù)無疑是腦白質(zhì)纖維追蹤技術(shù)，其為研究腦神經(jīng)纖維的連接打開了新的窗口。

DTI常用的參數(shù)有各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和軸向彌散度(axial diffusivity，AD)偽彩圖，此外，尚有平均彌散度(mean diffusivity，MD)、徑向彌散度(radial diffusivity，RD)等參數(shù)。各項(xiàng)異性是指水分子的速度和方向會(huì)受細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響而偏向某一特定方向的屬性[6-7]，細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)，限制了水分子在某些方向上的運(yùn)動(dòng)而呈現(xiàn)各向異性。FA值是反映組織各向異性最敏感的指標(biāo)，主要受白質(zhì)纖維束的密度、纖維的平均直徑、排列的一致性和髓鞘的完整性影響[8]：若組織FA值下降提示白質(zhì)纖維完整性破壞，密度減低，排列一致性下降。ADC值是DTI測量的另一重要參數(shù)，其反映水分子擴(kuò)散的范圍與速度，不具方向性，細(xì)胞完整性破壞，自由水含量增加均可導(dǎo)致ADC值升高[9]。

此外，DTI尚有多種分析方法，如通過放置興趣區(qū)(Region of Interest，ROI)的方式，測量感興趣區(qū)正常白質(zhì)(nomal appearing white matter，NAWM)區(qū)的參數(shù)值；基于體素分析(voxel based analysis，VBA)及基于纖維束骨架的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial statistics，TBSS)探究腦白質(zhì)纖維束的微結(jié)構(gòu)改變。

3 DTI在評估認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用價(jià)值

CSVD所致認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度與傳統(tǒng)影像學(xué)所顯示的顱內(nèi)病變程度不一致。國外一項(xiàng)研究表明[10]，顱內(nèi)與認(rèn)知功能相關(guān)的微結(jié)構(gòu)區(qū)主要位于白質(zhì)區(qū)，這表明白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性在CSVD患者的認(rèn)知障礙中起著重要作用。白質(zhì)，是將皮質(zhì)、皮質(zhì)下灰質(zhì)連接起來的功能解剖區(qū)，由此構(gòu)成完整的大腦網(wǎng)絡(luò)。正常的認(rèn)知、感覺和運(yùn)動(dòng)功能需要完整的大腦網(wǎng)絡(luò)。白質(zhì)病變可以中斷這些重要網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，從而影響大腦網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)度、密度和效率[10-11]，CSVD患者出現(xiàn)皮層之間或皮層與皮層下的聯(lián)系中斷，就會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能缺損的癥狀。目前皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路受損被認(rèn)為是CSVD患者認(rèn)知功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制[12]。而常規(guī)影像學(xué)難以充分體現(xiàn)CSVD病程中腦白質(zhì)早期微損傷的病理生理改變，即這種白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性的喪失在傳統(tǒng)磁共振成像無法顯示，血管損傷對腦功能影響的評估方法仍顯不足。

有研究表明[13]MRI上顯示的病灶與認(rèn)知功能下降程度之間的關(guān)聯(lián)性并不強(qiáng)，這就限制了MRI在評估腦小血管病變嚴(yán)重程度上的應(yīng)用。常規(guī)磁共振是診斷CSVD的常用方法，但對顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)病變的改變并不敏感。DTI技術(shù)較傳統(tǒng)MRI與認(rèn)知功能之間有更好的關(guān)聯(lián)性，其為顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)改變提供了可視化的影像依據(jù)，這不僅為研究CSVD病變與認(rèn)知功能的發(fā)病機(jī)制提供可能，同時(shí)也為CSVD的早期診斷提供客觀依據(jù)。Charlton RA[14]在一項(xiàng)縱向研究中發(fā)現(xiàn)DTI對白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)變化敏感，可用于監(jiān)測白質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)的變化。這對于診斷和治療腦部疾病，尤其是顱內(nèi)腦白質(zhì)纖維病變的診斷具有重要價(jià)值。DTI探測到的CSVD所致認(rèn)知功能障礙患者的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害，主要表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)FA值減低和ADC升高，其甚至比臨床癥狀更早出現(xiàn)，這使得CSVD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷成為可能。目前DTI仍是非侵入性追蹤腦白質(zhì)纖維的唯一方法。因此DTI的應(yīng)用對大腦功能的研究有巨大的影響。通過對DTI相關(guān)參數(shù)的研究，我們能夠進(jìn)一步了解白質(zhì)損傷的性質(zhì)，如軸向彌散度的降低反映了缺血白質(zhì)損傷中的軸突損傷，徑向彌散度的升高則與髓鞘的損傷程度相關(guān)[15]。

4 DTI在評估步態(tài)異常中的重要作用

步態(tài)指人類步行時(shí)的體態(tài)特征。 正常步態(tài)是一個(gè)健康成年人在自然狀態(tài)下、以最舒適的速度、姿勢行進(jìn)時(shí)的步態(tài)，具有步長適當(dāng)、身體平穩(wěn)、耗能最少的特點(diǎn)[16]。即使步態(tài)很大程度上是由自動(dòng)運(yùn)動(dòng)組成的，并且被認(rèn)為是一種相對簡單的行為，但人類步態(tài)仍然是一項(xiàng)復(fù)雜的任務(wù)，需要廣泛分布的大腦區(qū)域協(xié)調(diào)整合，其中大部分區(qū)域還涉及更高層次的認(rèn)知任務(wù)[17]?？刂撇綉B(tài)與姿勢的腦功能區(qū)涉及多個(gè)皮質(zhì)區(qū)，在眾多腦區(qū)中，腦橋核處于核心地位，具體表現(xiàn)為：基底節(jié)、丘腦、小腦和脊髓等運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)通過與腳橋核相連接參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)。步態(tài)產(chǎn)生的確切機(jī)制目前尚無確切定論，但皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦運(yùn)動(dòng)環(huán)路的作用已被廣泛認(rèn)可。以往對于步態(tài)異常發(fā)病機(jī)制的研究由于受到客觀條件的限制，多采用有創(chuàng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而DTI的出現(xiàn)打破了這一禁錮，使神經(jīng)纖維可視化成為可能。

DTI是目前唯一能在活體無損傷條件下反映白質(zhì)纖維的檢查手段，其不僅能反映腦網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)，還能很好地評價(jià)腦網(wǎng)絡(luò)的功能狀態(tài)?；贒TI的白質(zhì)纖維束三維重建可以直接反映白質(zhì)纖維束的微觀病變。DTI技術(shù)對白質(zhì)走行的細(xì)小改變及缺失具有高度敏感性，DTI的以上特點(diǎn)對于研究腦小血管病步態(tài)異常的發(fā)病機(jī)制及其與認(rèn)知功能之間的關(guān)系具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。

我們可以利用DTI清楚地觀察到神經(jīng)纖維束之間的聯(lián)系。眾所周知，帕金森病(Parkinson’s disease ，PD)是以步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)的疾病。多項(xiàng)基于DTI的研究發(fā)現(xiàn)，步態(tài)異?；颊叩哪X橋核神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)存在異常[18-19]。這樣的現(xiàn)象在發(fā)生步態(tài)障礙的帕金森病患者中也有出現(xiàn)，表現(xiàn)為腦橋核與額葉的直接連接纖維的減少，提示步態(tài)異常還累及到了額葉皮質(zhì)等感覺認(rèn)知系統(tǒng)[20-21]，基于DTI發(fā)現(xiàn)：在帕金森病患者中，步態(tài)障礙不僅涉及到皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)等運(yùn)動(dòng)環(huán)路，還發(fā)現(xiàn)腦橋核與額葉的直接連接纖維連接減少，這就說明步態(tài)異常還累及額葉皮質(zhì)等感覺認(rèn)知系統(tǒng)。發(fā)生步態(tài)異常的患者，為了獲得更正常的步態(tài)，往往會(huì)利用認(rèn)知資源來彌補(bǔ)自動(dòng)性的損害。認(rèn)知功能在帕金森病中尤為重要，其可以彌補(bǔ)基底神經(jīng)節(jié)功能障礙和步態(tài)自動(dòng)性的喪失。Tessitore A等[22]亦發(fā)現(xiàn)步態(tài)障礙與執(zhí)行-注意網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò)連接缺失密切相關(guān)。

5 DTI在評估認(rèn)知功能障礙與步態(tài)異常關(guān)系中的價(jià)值

認(rèn)知能力下降和步態(tài)速度減慢是殘疾和死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。雖然這兩種因素都隨著年齡的增長而增加，但人們對它們結(jié)合起來的變化模式知之甚少。人類完成精細(xì)而協(xié)調(diào)的步態(tài)，需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、心肺系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)等多系統(tǒng)互相配合、相互協(xié)調(diào)，其中任一部分損害均可導(dǎo)致步態(tài)異常。在上述眾多系統(tǒng)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)無疑是步態(tài)產(chǎn)生的最重要結(jié)構(gòu)。

CSVD所致認(rèn)知功能障礙與步態(tài)異?？赡苁秋B內(nèi)相似病灶對大腦損傷的共同結(jié)果。腦白質(zhì)疏松癥與殘障研究組[23]的研究發(fā)現(xiàn)：位于腦室旁、丘腦-額葉連接纖維處的腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙、步態(tài)功能障礙密切相關(guān)，這也進(jìn)一步解釋了認(rèn)知功能障礙與步態(tài)異常具有相似影像學(xué)表現(xiàn)的現(xiàn)象。有趣的是：研究還發(fā)現(xiàn)，人類在行走時(shí)，可進(jìn)入運(yùn)動(dòng)自動(dòng)化模式，即人類在進(jìn)行簡單、基本的動(dòng)作時(shí)，可不需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與便可維持。正常人進(jìn)入運(yùn)動(dòng)自動(dòng)化模式時(shí)，記憶力、注意力等涉及認(rèn)知方面腦區(qū)(如前額葉背外側(cè)皮層、扣帶回前部、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)前部、頂葉)活躍度降低，從而導(dǎo)致該腦區(qū)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)(運(yùn)動(dòng)皮層、基底節(jié)、小腦)的聯(lián)系減弱。而運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能區(qū)之間的聯(lián)系呈現(xiàn)為增強(qiáng)態(tài)勢[24]。帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)便是運(yùn)動(dòng)自動(dòng)化模式的一個(gè)典型例子。這從側(cè)面證實(shí)了認(rèn)知參與了步態(tài)的調(diào)節(jié)。

DTI可顯示顱內(nèi)神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)的損傷，近幾年常用來探究CSVD常見癥狀如認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙之間的相關(guān)性[25-26]。DTI可用來評估腦白質(zhì)纖維束的病變嚴(yán)重程度，在腦白質(zhì)纖維束損害程度較重的患者中可直接觀察到纖維束的損傷情況，而在腦白質(zhì)纖維束病變較輕的患者中可通過DTI的具體參數(shù)如FA值、ADC值反映損傷情況。研究發(fā)現(xiàn)[27]，F(xiàn)A值下降、ADC值升高的腦功能區(qū)是腦白質(zhì)病變易感區(qū)域。多項(xiàng)研究亦證實(shí)[28-29]，F(xiàn)A及ADC值的變化均與CSVD患者所致認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙具有相關(guān)性。

6 結(jié)語

大腦是人體最復(fù)雜的器官之一，分布著由神經(jīng)細(xì)胞組成的神經(jīng)纖維，它們一旦受損，便會(huì)導(dǎo)致各種腦部疾患。DTI技術(shù)使神經(jīng)纖維可視化成為可能，這為臨床診斷及研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了客觀的影像依據(jù)。DTI為研究腦小血管病變認(rèn)知功能與步態(tài)的關(guān)系研究提供了一個(gè)新的視角，其在檢測腦白質(zhì)纖維完整性方面具有無可比擬的優(yōu)勢。彌散張量成像是唯一一個(gè)可體外無創(chuàng)反映顱內(nèi)白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的影像技術(shù)，并可利用參數(shù)分析纖維束損傷的性質(zhì)，對隱匿性損傷的纖維束也足夠敏感，這就為CSVD的早期診斷提供了一種有效而敏感的方法。然而，目前基于DTI成像技術(shù)探究認(rèn)知功能與步態(tài)關(guān)系的研究尚處于起步階段，一方面由于納入樣本量較小，納入標(biāo)準(zhǔn)及研究方法不同，另一方面，目前的研究多為小型橫斷面的研究，縱向研究相對較少，因此，DTI在腦小血管病研究方面仍有很大的臨床應(yīng)用前景。

現(xiàn)階段CSVD所致認(rèn)知功能障礙尚無明確的治愈辦法，因此二、三級(jí)預(yù)防在此類患者中扮演著十分重要的角色。一項(xiàng)關(guān)于294例CSVD患者臨床隨訪研究結(jié)果提示，63.9%的患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，其中22.1%為癡呆患者[30]。但早期認(rèn)知功能障礙診斷仍然缺乏特定的診斷標(biāo)志物，為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，人們高度提倡識(shí)別臨床有效、廉價(jià)和非侵入性的前驅(qū)性癡呆標(biāo)志物。通過捕捉不同器官和系統(tǒng)的臨床和亞臨床疾病，步態(tài)被證明是幾個(gè)與健康相關(guān)指標(biāo)中的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測器[31]。步態(tài)被認(rèn)為是神經(jīng)科典型的行為表征，很多年前，人們就通過肉眼觀察注意到步態(tài)與認(rèn)知之間存在某種特定的關(guān)系。雖然近年來認(rèn)知與步態(tài)之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注，但步態(tài)模式與認(rèn)知特征之間的具體聯(lián)系尚未得到充分認(rèn)識(shí)。由于步態(tài)的調(diào)節(jié)與認(rèn)知功能一樣，也需要大腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的協(xié)調(diào)完成，且在對帕金森病患者的研究中發(fā)現(xiàn)存在步態(tài)異常的患者較易合并認(rèn)知功能障礙，因此我們是否可以大膽提出假設(shè)，步態(tài)障礙不是單純的運(yùn)動(dòng)障礙，步態(tài)與認(rèn)知存在某種聯(lián)系。更有研究指出步態(tài)是一項(xiàng)復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)[32]。越來越多的證據(jù)也表明，步態(tài)速度的下降預(yù)示著認(rèn)知能力的下降[33-35]。步態(tài)模式的改變，包括步態(tài)速度和雙任務(wù)執(zhí)行，可能是這些大腦區(qū)域的潛在結(jié)構(gòu)損傷的基礎(chǔ)，這可能同時(shí)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[36]。

步態(tài)在認(rèn)知障礙評估方面具有重要的意義，步態(tài)是否可作為早期認(rèn)知障礙評判的指標(biāo)尚需進(jìn)一步證實(shí)。而目前我國就步態(tài)異常與認(rèn)知功能之間關(guān)系的研究鮮有報(bào)道，缺乏系統(tǒng)的相關(guān)人群流行病學(xué)調(diào)查與臨床試驗(yàn)研究，因此積極開展此類研究能夠明確步態(tài)在我國認(rèn)知障礙患者中的臨床意義。