脈沖電磁場(chǎng)治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

李蘭，周君，2

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科 康復(fù)醫(yī)學(xué)中心 康復(fù)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽 421001； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，成都 611130)

骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性、退行性關(guān)節(jié)疾病，年齡、肥胖和創(chuàng)傷是主要危險(xiǎn)因素，其病理改變包括滑膜炎癥、軟骨退化、軟骨下骨重塑和骨贅形成等[1-2]，可導(dǎo)致病變關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，是致殘的主要原因之一，嚴(yán)重影響患者的身心健康，給患者帶來極大的痛苦[3]。骨關(guān)節(jié)炎的全球患病率不斷上升，因此探索骨關(guān)節(jié)炎安全有效的治療方法及作用機(jī)制具有重要意義。

目前治療骨關(guān)節(jié)炎的方法較多，其中物理因子療法具有無創(chuàng)、費(fèi)用低、操作簡(jiǎn)單和安全等優(yōu)勢(shì)，在臨床和基礎(chǔ)研究中受到廣泛關(guān)注。脈沖電磁場(chǎng)(pulsed electromagnetic field，PEMF)是用于治療骨關(guān)節(jié)炎有效的物理因子治療方法之一[4]，其通過誘導(dǎo)組織內(nèi)生物電流產(chǎn)生特殊的生物效應(yīng)，從而達(dá)到促進(jìn)組織愈合、減輕炎癥、緩解疼痛的目的，臨床療效確切[5]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PEMF對(duì)細(xì)胞因子代謝[6-7]、細(xì)胞外基質(zhì)合成[8]、滑膜微環(huán)境[9]、軟骨細(xì)胞增殖和分化[10]及軟骨下骨微結(jié)構(gòu)[11]等均有顯著影響。現(xiàn)就PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展予以綜述，以期為今后的研究提供理論依據(jù)。

1 PEMF對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用

骨關(guān)節(jié)炎主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬及活動(dòng)受限，雖然目前骨關(guān)節(jié)炎尚無法治愈，但多種不同藥物和非藥物治療方法可緩解癥狀、減緩關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展，保留和改善關(guān)節(jié)功能，達(dá)到減少殘疾、提高生活質(zhì)量的目的。目前，對(duì)PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎療效的認(rèn)識(shí)尚不一致，但大多研究認(rèn)為，PEMF應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療是安全有效的[4,12-15]。PEMF可快速、有效地減輕早期骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能，是一種經(jīng)濟(jì)有效的骨關(guān)節(jié)炎治療手段[16-18]。與手術(shù)及藥物等治療方法相比，PEMF無不良反應(yīng)，且易被患者接受。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PEMF治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)疼痛減輕、僵硬度降低、關(guān)節(jié)功能增強(qiáng)。而Chen等[13]則認(rèn)為，PEMF療法在治療關(guān)節(jié)疼痛和僵硬方面沒有優(yōu)勢(shì)。與對(duì)乙酰氨基酚藥物治療相比，PEMF療法減輕骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛的作用更明顯；而與鹽酸曲馬多治療和關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素藥物注射治療相比，PEMF治療的西安大略與麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分無明顯差異，但PEMF治療無不良反應(yīng)發(fā)生，表明PEMF療法較藥物治療的安全性更佳[19]。

目前關(guān)于PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究較少，臨床試驗(yàn)的樣本量、實(shí)驗(yàn)方法的差異較大，且PEMF參數(shù)、治療周期及起始時(shí)間亦不同，故研究結(jié)果存在差異。向小娜等[20]認(rèn)為，PEMF的參數(shù)選擇與骨關(guān)節(jié)炎的療效有關(guān)，通過比較不同頻率(37 Hz和75 Hz)PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎有效性發(fā)現(xiàn)，75 Hz PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎的效果更好[21]。目前，有關(guān)PEMF急性不良反應(yīng)及長(zhǎng)期應(yīng)用所致不良反應(yīng)的報(bào)道較少。因此，PEMF最佳治療參數(shù)及臨床應(yīng)用安全性還需要多中心、大樣本臨床研究的深入探索。

2 PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)機(jī)制研究

2.1PEMF對(duì)細(xì)胞因子的影響

2.1.1PEMF與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) TGF-β是參與軟骨早期形成、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生及骨贅形成等過程的一種合成代謝因子[22]，在軟骨代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著積極的作用。研究表明，TGF-β缺乏與軟骨損傷的易感性顯著相關(guān)，TGF-β代謝失衡可能導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[23-24]。Ciombor等[25]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)6個(gè)月PEMF治療(每日1 h)可通過上調(diào)Hartley豚鼠TGF-β表達(dá)，形成有利于軟骨修復(fù)的內(nèi)環(huán)境，減輕軟骨損傷嚴(yán)重程度。此外，PEMF還可增加細(xì)胞TGF-β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，加速傷口修復(fù)和組織再生[26]，表明TGF-β可能是骨關(guān)節(jié)炎軟骨修復(fù)或預(yù)防軟骨進(jìn)一步退化的潛在靶因子。但TGF-β合成代謝失控則會(huì)導(dǎo)致組織纖維化、骨贅形成、軟骨下鈣化等病理改變，加速骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程。

2.1.2PEMF與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP) MMP是一組可降解細(xì)胞外基質(zhì)的分解代謝因子，在正常情況下，機(jī)體的MMP抑制劑——組織金屬蛋白酶抑制劑可有效預(yù)防細(xì)胞外基質(zhì)降解，維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)定性。但骨關(guān)節(jié)炎患者的MMP水平升高，而組織金屬蛋白酶抑制劑表達(dá)減少，使細(xì)胞外基質(zhì)Ⅱ型膠原和蛋白聚糖降解，軟骨退變加速。有研究發(fā)現(xiàn)，PEMF可通過降低MMP-3、MMP-9 和MMP-13抑制MMP過表達(dá)引起的軟骨退變，對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨發(fā)揮保護(hù)作用[27]。Zhou等[28]探討PEMF抑制MMP表達(dá)的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，PEMF可顯著降低組織內(nèi)促分裂原活化的蛋白激酶相關(guān)信號(hào)因子胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c-Jun、p38的表達(dá)，表明PEMF可能通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)MMP-13的表達(dá)，并抑制軟骨破壞。

2.1.3PEMF與白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) IL-1β和TNF-α等促炎細(xì)胞因子與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，IL-1β可通過刺激MMP基因表達(dá)和抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成發(fā)揮其活性。Zou等[6]探索不同PEMF參數(shù)刺激髓核細(xì)胞后IL-1β與TNF-α表達(dá)及分泌情況發(fā)現(xiàn)，PEMF可抑制髓核細(xì)胞IL-1β與TNF-α的分泌，PEMF刺激強(qiáng)度越大，對(duì)IL-1β與TNF-α的抑制作用越強(qiáng)。PEMF可以通過抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，減輕組織內(nèi)炎癥反應(yīng)。因此，盡早抑制炎癥細(xì)胞因子的促炎作用及分解代謝作用可減緩其對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)一步損害，減緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。

2.2PEMF對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的影響 膠原和蛋白聚糖是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分，影響軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境。細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變是誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的另一個(gè)因素，而PEMF可以促進(jìn)上述細(xì)胞外基質(zhì)成分的分泌。有學(xué)者用頻率為75 Hz的PEMF干預(yù)體外軟骨細(xì)胞3周，每日2 h，通過免疫組織化學(xué)染色分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)成分Ⅱ型膠原和黏多糖的含量均增加[29]。De Mattei等[30]發(fā)現(xiàn)，PEMF能促進(jìn)牛軟骨組織培養(yǎng)基中基質(zhì)成分的合成，形成利于軟骨細(xì)胞生存的微環(huán)境；此外，該研究還探討了不同刺激參數(shù)的PEMF對(duì)牛關(guān)節(jié)軟骨外植體蛋白聚糖合成的影響，將牛關(guān)節(jié)軟骨外植體暴露于不同頻率(2、37、75、110 Hz)、不同強(qiáng)度(0.5、1、1.5、2 mT)、不同干預(yù)時(shí)間(1、4、9、24 h)的PEMF中，發(fā)現(xiàn)雖然不同頻率對(duì)蛋白聚糖合成的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1.5 mT的PEMF促蛋白聚糖合成效果最強(qiáng)，且從干預(yù)開始4 h起，隨干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，蛋白聚糖合成逐漸增加[31]，提示干預(yù)強(qiáng)度和干預(yù)時(shí)間是影響PEMF干預(yù)軟骨蛋白聚糖合成的主要因素。以上結(jié)果體現(xiàn)了PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎的積極作用，但目前的研究尚不能確定PEMF療效最大化的參數(shù)范圍。因此，通過探索PEMF療法的最佳治療參數(shù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用是今后研究的重點(diǎn)。

2.3PEMF對(duì)滑膜的影響 近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)炎亦是一種以巨噬細(xì)胞浸潤為主的滑膜低度炎癥疾病[32]?；ぱ着c骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腫痛密切相關(guān)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥細(xì)胞因子譜改變，進(jìn)而加重軟骨損傷、軟骨丟失，并促進(jìn)骨贅形成。而巨噬細(xì)胞在滑膜炎癥中發(fā)揮重要作用，巨噬細(xì)胞活化并產(chǎn)生的介質(zhì)可誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎滑膜中的炎癥和破壞性反應(yīng)的發(fā)生[33-35]。有研究通過建立C57BL/6小鼠內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)和氣囊炎癥模型誘導(dǎo)滑膜炎，以探討PEMF對(duì)滑膜炎的抗炎作用及其機(jī)制，采用75 Hz、1.5 mT的PEMF進(jìn)行干預(yù)(每日2 h，每周5 d，共干預(yù)2周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEMF干預(yù)后機(jī)體滑膜炎評(píng)分以及IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平顯著下降，表明PEMF可能通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞胞葬作用發(fā)揮抗滑膜炎的作用，這可能與p38的磷酸化有關(guān)[9]，也為PEMF的抗滑膜炎作用潛在機(jī)制的研究提供了新的見解。此外，PEMF還可通過上調(diào)腺苷受體(A2A和A3)的表達(dá)抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[36-37]。然而，目前關(guān)于PEMF對(duì)滑膜影響的機(jī)制研究較少，靶向滑膜巨噬細(xì)胞可能成為治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在策略。

2.4PEMF對(duì)軟骨細(xì)胞的影響 關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞成分是軟骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞功能失?？纱蚱栖浌呛铣纱x和分解代謝過程之間的平衡，加速軟骨損傷和退變。軟骨細(xì)胞凋亡在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨損傷和退變的過程中起重要作用[38]，其凋亡過程受到胱天蛋白酶的調(diào)控，其中胱天蛋白酶3是關(guān)鍵的凋亡執(zhí)行分子，在凋亡信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的多種途徑中發(fā)揮重要作用。謝薇等[39]采用頻率20 Hz、強(qiáng)度8 mT的PEMF干預(yù)行前交叉韌帶切斷術(shù)的兔骨關(guān)節(jié)炎模型，研究PEMF對(duì)兔膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)控蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)PEMF可下調(diào)關(guān)節(jié)軟骨中胱天蛋白酶3表達(dá)，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞凋亡。PEMF還可改善軟骨細(xì)胞外基質(zhì)成分(蛋白聚糖、黏多糖、Ⅱ型膠原)和合成代謝因子(TGF-β1)的產(chǎn)生，并保護(hù)軟骨結(jié)構(gòu)，從而控制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[40]。在評(píng)估低頻、超低場(chǎng)強(qiáng)PEMF對(duì)體外培養(yǎng)的人軟骨細(xì)胞影響的研究中[41]，將人軟骨細(xì)胞連續(xù)3 d暴露于頻率0.1～10 Hz、場(chǎng)強(qiáng)0.65～1.95 uT、每日60 min的PEMF環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)體外接觸頻率0.1 Hz、場(chǎng)強(qiáng)1.95 uT、每天持續(xù)60 min的PEMF對(duì)軟骨細(xì)胞存活率的影響最為顯著，表明短時(shí)間接觸PEMF即可對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者產(chǎn)生有益影響。此外，Li等[42]認(rèn)為，雌激素與女性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展高度相關(guān)，通過檢測(cè)X染色體連鎖凋亡抑制蛋白和Bcl-2相關(guān)X蛋白信使RNA的表達(dá)，探討PEMF對(duì)去卵巢大鼠軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的影響發(fā)現(xiàn)，X染色體連鎖凋亡抑制蛋白信使RNA表達(dá)上調(diào)和Bcl-2相關(guān)X蛋白信使RNA表達(dá)下調(diào)可能是PEMF治療影響絕經(jīng)后骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制。PEMF為促進(jìn)軟骨修復(fù)提供了一種潛在的低成本、低風(fēng)險(xiǎn)、無創(chuàng)的治療模式，但目前缺乏更深層次的PEMF影響軟骨細(xì)胞機(jī)制的研究。

2.5PEMF對(duì)軟骨下骨的影響 關(guān)于PEMF療效的研究大部分均基于軟骨細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨，很少部分通過組織學(xué)測(cè)定或測(cè)量軟骨下骨厚度和骨小梁體積評(píng)價(jià)PEMF對(duì)軟骨下骨的影響。Yang等[11]探討PEMF療法改善膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨顯微結(jié)構(gòu)的可能機(jī)制，采用PEMF(75 Hz、1.6 mT、每日2 h)治療骨關(guān)節(jié)炎大鼠4周后發(fā)現(xiàn)，PEMF組骨小梁厚度、骨小梁數(shù)目和骨小梁分離度均增加；PEMF組脛骨軟骨下骨中Wnt3a、β聯(lián)蛋白和骨保護(hù)素基因的表達(dá)上調(diào)，但低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和核因子κB受體活化因子配體信使RNA水平并沒有變化，表明PEMF療法可能通過激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)和骨保護(hù)素/核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體活化因子信號(hào)維持膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨下骨的結(jié)構(gòu)完整性。軟骨退變與軟骨下骨微觀結(jié)構(gòu)與生物力學(xué)性能的改變密切相關(guān)[43]。Benazzo等[44]發(fā)現(xiàn)，PEMF干預(yù)1個(gè)月時(shí)，實(shí)驗(yàn)組軟骨與骨的交界處成骨活動(dòng)多于較假干預(yù)對(duì)照組(脈沖電磁場(chǎng)干預(yù)未接通電源)，而破骨活動(dòng)少于假干預(yù)對(duì)照組；干預(yù)6個(gè)月時(shí)，假干預(yù)對(duì)照組軟骨下骨組織內(nèi)出現(xiàn)較大的再吸收區(qū)域，軟骨下骨組織密度降低，而實(shí)驗(yàn)組沒有出現(xiàn)，軟骨下骨組織密度適中，表明PEMF可通過促進(jìn)軟骨下骨的重建，對(duì)軟骨組織起到機(jī)械保護(hù)作用，從而減少軟骨的損害。此外，早期使用PEMF治療對(duì)軟骨下小梁骨顯微結(jié)構(gòu)更有利[45]，治療起始時(shí)間可能是PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵。Ye等[46]比較PEMF療法與全身振動(dòng)療法對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎小鼠軟骨及軟骨下骨的影響發(fā)現(xiàn)，PEMF療法和全身振動(dòng)療法均能延緩軟骨退變，保留軟骨下骨微結(jié)構(gòu)，但PEMF對(duì)軟骨退變、軟骨下骨微結(jié)構(gòu)、關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成代謝、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)及關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)分解代謝的影響均優(yōu)于全身振動(dòng)療法?；诖耍琍EMF可能是治療骨關(guān)節(jié)炎的獨(dú)立或輔助治療方法。

3 小 結(jié)

關(guān)于PEMF對(duì)骨關(guān)節(jié)炎影響的基礎(chǔ)和臨床研究逐漸增多，大多數(shù)研究支持PEMF療法的積極作用，但因各研究設(shè)計(jì)存在較大差異，故研究結(jié)果尚不一致。目前，關(guān)于PEMF治療骨關(guān)節(jié)炎急性不良反應(yīng)的研究報(bào)道較少，且可能出現(xiàn)的長(zhǎng)期不良反應(yīng)尚未見報(bào)道。需要注意的是，PEMF療法不適用于心臟起搏器置入患者[47]，且可能增加兒童的惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)[48]。此外，PEMF療法的深層機(jī)制和最優(yōu)參數(shù)范圍尚未明確，目前尚未臨床推廣，還需要精心設(shè)計(jì)高質(zhì)量的研究，以進(jìn)一步探索并闡明PEMF療法更深層次的機(jī)制、規(guī)范治療參數(shù)、明確長(zhǎng)期使用PEMF療法的禁忌證。