論“脾主四時(shí)”與腸道菌群的相關(guān)性

余麗華，李吉武

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

腸道菌群是存在于宿主腸道內(nèi)的腸道微生物群落的總稱，是機(jī)體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，參與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝、免疫調(diào)節(jié)，對(duì)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)維持具有重要意義。目前研究表明腸道菌群與肺系疾病、心系疾病、肝系疾病、腎系疾病等多種疾病存在不同程度的聯(lián)系，體現(xiàn)了腸道菌群與中醫(yī)“人”自成一體的整體觀。中醫(yī)認(rèn)為人體本身是一個(gè)有機(jī)整體，脾主居中央，順時(shí)以五臟維持陰陽平衡，與腸道微生態(tài)的生理病理具有暗合之處。

1 “脾主四時(shí)”之釋義

“脾主四時(shí)”之說首見于《管子》，成篇于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！豆茏印に臅r(shí)》曰：“中央曰土，土德實(shí)輔四時(shí)入出……中正無私，實(shí)輔四時(shí)?！碧斓厮臅r(shí)陰陽是宇宙自然存在的根本準(zhǔn)則?！洞呵锓甭丁の逍邢嗌吩唬骸疤斓刂畾?，合而為一，分為陰陽，判為四時(shí)，列為五行?！备鶕?jù)五行理論，木主生發(fā)條達(dá)，火主溫煦炎上，土主承化厚德，金主肅殺斂降，水主潤(rùn)下潛藏，周而復(fù)始，維持陰陽平衡。根據(jù)“天人相應(yīng)”理論，脾主四時(shí)配屬五臟[1]，季節(jié)變換之時(shí)，同時(shí)長(zhǎng)養(yǎng)相鄰兩季相應(yīng)之臟，承前啟后，促進(jìn)臟腑生理功能的表達(dá)[2]。

《素問·太陰陽明論》提出：“脾者，土也，治中央，常以四時(shí)長(zhǎng)四臟，各十八日寄治，不得獨(dú)主于時(shí)?！蓖岭技诜w，生化萬物，脾類土，居中央，安四臟，化血以充心脈濡養(yǎng)心神，散津以助肺通調(diào)水道，化氣以助肝暢達(dá)氣機(jī)，化精以充腎精促生長(zhǎng)發(fā)育?！陡裰掠嗾摗费裕骸捌⒕呃れo之德而有乾健之運(yùn)，故能使心肺之陽降，肝腎之陰升?！逼⑽秆胪粒瑸樯抵畼?。脾升胃降主心、肝、肺、腎四臟的氣機(jī)升降。脾為土臟，居其他四臟之中央，滋養(yǎng)肝、心、肺、腎。脾主四時(shí)，就是心肺肝腎依賴脾所化生的精微物質(zhì)發(fā)揮其正常生理機(jī)能[3]。研究表明不同季節(jié)的時(shí)間點(diǎn)上，唾液中相關(guān)免疫物質(zhì)可反映機(jī)體不同臟腑功能的變化[4]。因此“脾主四時(shí)”理論闡述了后天脾土的至關(guān)重要，反映了中央脾土承四臟的動(dòng)態(tài)平衡整體觀。

2 脾與腸道菌群

中醫(yī)脾土為坤歸屬腹[5]?！端貑枴ぬ庩柮髡摗费裕骸捌⑴c胃以膜相連?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論篇》言：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！敝嗅t(yī)理論認(rèn)為小腸主液，受盛化物，大腸主津，傳導(dǎo)糟粕，二者同司津液轉(zhuǎn)輸和物質(zhì)代謝。《靈樞·本輸》言：“大腸小腸皆屬于胃。”腸道菌群部位在腸，對(duì)脾消化吸收、防御外邪等正常生理活動(dòng)具有重要意義[6]，是中醫(yī)脾實(shí)現(xiàn)其生理功能的主要部位[7]。李盛華等[8]基于“脾為之衛(wèi)”理論探討了骨質(zhì)疏松與腸道免疫的相關(guān)性；王晶等[9]基于“脾氣散精”探討助脾散精對(duì)2型糖尿病患者腸道菌群及免疫功能的影響；邵鐵娟等[10]基于“脾主運(yùn)化”探討脾虛濕困與腸道菌群紊亂的關(guān)系。腸道菌群失調(diào)可作為脾病的內(nèi)在反映指標(biāo)，目前健脾調(diào)控腸道菌群平衡已取得一定成效?，F(xiàn)代藥理研究表明，健脾類中藥(山藥、黨參、白術(shù)、茯苓等)可促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)，抑制有害菌繁殖和炎癥因子，具有調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)、保護(hù)腸道黏膜等作用[11]。鞏彥龍等[12]發(fā)現(xiàn)固本增骨方可通過其所含健脾方藥(黃芪、山藥、黨參等)改善“脾虛”狀態(tài)，從而增加菌群的多樣性，調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防有一定作用。李吉武等[13]發(fā)現(xiàn)以健脾理中湯、四君子湯為基礎(chǔ)的溫陽益氣活血方，可以增加肥胖2型糖尿病患者體內(nèi)的雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數(shù)量，改善患者的血脂代謝情況。劉名波[14]發(fā)現(xiàn)健脾祛濕方“香砂六君子湯”，可通過改善腸道微生態(tài)，重建腸道天然生物屏障對(duì)脾虛泄瀉有積極的治療效果。故研究者將定植在人體腸道內(nèi)的、對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)成熟起重要作用的腸道菌群看作是人體的一個(gè)“器官”[15]。這些研究成果進(jìn)一步說明了脾與腸道菌群的相關(guān)性。

脾主四時(shí)，形成五臟一體，腸道菌群影響宿主物質(zhì)代謝和消化道功能與結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性代謝分子而發(fā)揮效應(yīng)，腸道菌群失調(diào)可引起包括消化道疾病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等多系統(tǒng)疾病[16]。

3 土實(shí)木旺，肝腸相通

《靈樞經(jīng)脈·第十》載：“肝足厥陰之脈……入腹，屬脾，絡(luò)胃，上膈，挾咽，連吞本，散舌下”，指出了肝與脾的經(jīng)脈絡(luò)屬關(guān)系。《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾……脾實(shí)，則肝自愈”，認(rèn)為從脾土可防治肝病?！夺t(yī)學(xué)入門》曰：“脾與小腸相通，肝與大腸相通”，指出肝與腸之間的土木相通聯(lián)系。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)肝和腸通過門靜脈系統(tǒng)緊密聯(lián)系，兩者之間存在相互聯(lián)系、相互作用的腸-肝軸，肝臟通過膽汁酸和IgA 抗體的分泌對(duì)腸道微生物群落產(chǎn)生影響，保護(hù)人體免受腸道病原體和其他穿過腸道主要屏障的微生物的破壞，而門靜脈暴露于腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物后，可激活天然免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)肝損傷[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)紊亂是慢性肝病的發(fā)病機(jī)制之一[19]，而中醫(yī)健脾類方藥不僅可以促進(jìn)腸道有益菌的恢復(fù)，還可以緩解菌群失調(diào)所導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥對(duì)肝臟細(xì)胞的損害[20]。李海燕等[21]發(fā)現(xiàn)經(jīng)四君子湯治療后的肝損傷模型小鼠體內(nèi)雙歧桿菌與乳酸桿菌的數(shù)量均明顯升高，腸桿菌與腸球菌數(shù)量顯著降低，腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性提高，內(nèi)毒素水平降低。陳斌等[22]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可恢復(fù)部分腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低內(nèi)毒素釋放，而沒有使用健脾藥物則會(huì)減弱逍遙散的護(hù)肝作用，說明恢復(fù)腸道菌群，降低內(nèi)毒素可能是“實(shí)脾治肝”的重要機(jī)制。故從“實(shí)脾”角度出發(fā)，中醫(yī)藥對(duì)慢性肝病的防治具有重要意義。因此，腸道菌群可能是從脾治肝的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。

4 心脾相生，心腸相表

《靈樞·經(jīng)脈》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡(luò)小腸……小腸手太陽之脈，起于小指之端，……入缺盆絡(luò)心”，指出了心與小腸經(jīng)脈的絡(luò)屬關(guān)系。《醫(yī)法心傳》提出：“火能生土，土亦能生火，心虛火衰，宜補(bǔ)脾以養(yǎng)心是也”，提出了心脾的火土關(guān)系，為從脾論治心病提供了理論基礎(chǔ)。腸道菌群作為脾內(nèi)運(yùn)化的介質(zhì)，將心、脾、腸道菌群三者相互關(guān)聯(lián)，因此調(diào)節(jié)腸道菌群失衡對(duì)心系疾病有一定防治作用。吳生冰等[23]發(fā)現(xiàn)電針心經(jīng)可使心肌缺血大鼠腸道內(nèi)的厚壁菌門上升，擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、放線菌門下降；厚壁菌門與擬桿菌門比例顯著上升，從而改善大鼠的心肌缺血癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，膽堿、TMAO和甜菜堿與心血管疾病的發(fā)生明顯相關(guān)，而這三種物質(zhì)代謝必須依賴腸道菌群的參與，腸道菌群可將膽堿類物質(zhì)代謝為三甲胺(TMA)，TMA在肝臟黃素單氧化酶的催化下氧化為TMAO，TMAO作為預(yù)測(cè)心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展[24]。研究表明，心衰患者血液中TMAO水平明顯高于健康對(duì)照人群，且高TMAO水平的患者預(yù)后不良[25]；而TMAO的生成量與人類腸道菌群種類有關(guān)，含有普氏菌屬多的腸道菌群要比含有擬桿菌屬的腸道菌群TMAO量高[26]。研究還發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)改變由此伴隨的能量吸收異常、腸源性內(nèi)毒素低水平升高、腸黏膜屏障損傷，還會(huì)影響高血壓的形成和發(fā)展[27]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)瑞士乳桿菌株、副干酪乳桿菌均有很好的降壓作用[28-29]。中醫(yī)藥改善脾胃功能紊亂，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及比例，對(duì)心血管疾病的防治具有較大的意義。

5 肺脾太陰，肺腸同治

脾為氣血生化之源，肺為水之上源，兩臟在水液代謝上相互為用；肺主衛(wèi)，為主氣之樞；脾主營(yíng)，為生氣之源，二者在氣的生成和運(yùn)行上協(xié)調(diào)配合。肺脾同屬“太陰”，有“同氣相求，同聲相應(yīng)”之意[30]?！鹅`樞?本輸》曰：“肺合大腸。”指出了肺與大腸之間的聯(lián)系。目前“從肺治腸”“從腸治肺 ”及“ 肺腸同治”已廣泛應(yīng)用于臨床[31]。國(guó)醫(yī)大師徐景藩教授在治療潰瘍性結(jié)腸炎伴慢性咳嗽痰喘時(shí)，提出“以肺治大腸”，在辨證治療上配合桔梗、半夏、陳皮等化痰止咳之品，能夠有效緩解大便黏液增多癥狀[32]。路迎冬等[33]從脾胃論治，通過中藥改善腸道菌群失衡，對(duì)冠狀病毒感染或肺炎患者的病情預(yù)后起到促進(jìn)作用，為新冠肺炎治療提供了新的思路和方法。付雯等[34]發(fā)現(xiàn)肺腸合治法治療腸道菌群失調(diào)合并過敏性哮喘大鼠在肺功能和腸道菌群恢復(fù)上優(yōu)于單純治腸或治肺法。研究發(fā)現(xiàn)腸道和肺部通過微生物、免疫功能可實(shí)現(xiàn)雙向影響和調(diào)節(jié)，即所謂的“腸-肺軸”[35]。一方面腸道菌群可以通過菌脂多糖、短鏈脂肪酸和免疫細(xì)胞 (例如Treg細(xì)胞) 等來調(diào)節(jié)肺部免疫反應(yīng)，從而影響肺部微生物群的定植[36]；另一方面肺部菌群也可以通過血液循環(huán)影響腸道菌群[37]。研究表明潰瘍性結(jié)腸炎患者做腸切除手術(shù)易患支氣管擴(kuò)張[38]。將COPD患者與健康人群的肺部菌群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)COPD患者腸道變形菌門和放線菌門豐度有所增加，厚壁菌門及擬桿菌門豐度和比例均有所降低[39]?！芭嗤辽稹?“健脾益肺”反映了脾肺功能相互依存及相互影響，這與臟腑整體辨證觀是一致的。基于“脾治肺”理論從腸道微生態(tài)防治肺病具有臨床理論依據(jù)，通過調(diào)節(jié)脾胃腸道功能，改善腸道菌群失調(diào)對(duì)肺部疾病預(yù)后和發(fā)展具有重要意義。

6 先后之本，調(diào)腸益腎

脾為土臟，氣血生化之源；腎為水臟，主藏精納氣?！夺t(yī)宗金鑒》載：“后天之氣得先天之氣，則生生而不息，先天之氣得后天之氣，始化化而不窮也?！逼⑼翞橄忍熘矗I水為后天之本，水土合德，揭示了先后之本的關(guān)聯(lián)。黃聰麗等[40]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用健脾補(bǔ)腎泄?jié)岱山档湍虻鞍?、改善腎功能，延緩腎衰竭進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病進(jìn)展的一個(gè)重要因素是患者腸道菌群發(fā)生紊亂，血清內(nèi)毒素水平升高[41]。因此通過健脾補(bǔ)腎泄?jié)峥梢哉{(diào)節(jié)腸道菌群，改善慢性腎衰竭患者腸道微生態(tài)[42]。2011年腸-腎軸的提出，進(jìn)一步揭示了腸道微生態(tài)改變與慢性腎衰竭的關(guān)系[43]。牟國(guó)華等[44]發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者糞便長(zhǎng)雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌濃度均明顯降低，大腸桿菌和糞腸球菌濃度均明顯升高。賀麗娟等[45]采用乳酸桿菌和雙歧桿菌喂飼腎衰竭大鼠，結(jié)果顯示雙歧桿菌和乳酸桿菌均可維持慢性腎衰竭大鼠腸黏膜正常通透性，提示乳酸菌亦能修復(fù)腎衰竭狀態(tài)下腸黏膜的損害。鄒川等[46]從慢性腎臟病的腸-腎軸角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方灌腸能夠調(diào)節(jié)慢性腎臟病5期非透析期的腸道菌群，并改善腸道屏障功能失調(diào)，降低血清內(nèi)毒素。故中醫(yī)基于“腸-腎軸”理論，將中藥應(yīng)用于慢性腎衰竭，能夠調(diào)節(jié)菌群平衡，促進(jìn)腸道黏膜屏障的修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)[47]。為補(bǔ)脾整腸，培土益腎提供了更充分的依據(jù)。

7 結(jié)語

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·本伸》言：“脾氣虛，則四肢不用，五臟不安。”脾主四時(shí)，合于五臟，五臟通和，則不病。腸道菌群參與機(jī)體的物質(zhì)吸收、能量代謝、免疫刺激等活動(dòng)?，F(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為腸道菌群可能是中醫(yī)“脾”發(fā)揮正常生理功能的生物學(xué)基礎(chǔ)之一，若脾胃功能失調(diào)，則影響腸道菌群的分布、數(shù)量、種類等，從而影響“脾主四時(shí)”支配各臟的正常生理活動(dòng)。

腸道微生態(tài)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)之一，對(duì)其研究逐漸成為熱點(diǎn)。隨著高質(zhì)量測(cè)序技術(shù)和宏基因組技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)學(xué)界越來越關(guān)注腸道菌群及其代謝產(chǎn)物等對(duì)機(jī)體的影響。脾胃學(xué)說作為中醫(yī)理論的重要組成部分，以“脾主四時(shí)”為出發(fā)點(diǎn)，加強(qiáng)中醫(yī)“脾”與腸道菌群的研究，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方法探究腸道菌群在各疾病中的發(fā)病機(jī)制，能夠?qū)膊〉陌l(fā)生和預(yù)后有更深入的認(rèn)識(shí)，實(shí)現(xiàn)“既病防變，未病先防”的臨床效果。