單純皰疹病毒性角膜炎復(fù)發(fā)機(jī)制及中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

商凱倫，張東蕾，何 偉

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧何氏醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽 110163)

單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis，HSK)是世界性致盲眼病之一，是感染單純皰疹病毒(Herpes simplex virus，HSV) 所引發(fā)的一種嚴(yán)重角膜疾病，在角膜病中，其發(fā)病率和致盲率均占首位[1]。HSV一般分為Ⅰ型和Ⅱ型。其中Ⅰ型主要感染眼部；Ⅱ型主要侵染生殖器官，偶而見于眼部[2]。人類是其唯一的自然宿主。HSV的感染有2種形式：原發(fā)性感染、復(fù)發(fā)性感染。HSV的原發(fā)性感染多發(fā)生于免疫力低下的幼兒時(shí)期，并有超過90%的人感染后病毒長期潛伏[3]，而在一些刺激下，如發(fā)熱、月經(jīng)、勞累、外傷、紫外線照射、激素以及一些免疫缺陷病[4]，易誘發(fā)復(fù)發(fā)性感染。因此臨床上所見HSK多為復(fù)發(fā)性，且多為單眼發(fā)病。在中醫(yī)學(xué)中，HSK被歸于“聚星障”范疇。HSK主要表現(xiàn)為：自覺畏光流淚、沙澀不適、疼痛、視功能損傷、角膜潰瘍。迄今為止，HSK仍然備受關(guān)注，治療手段不斷更新，對于復(fù)發(fā)機(jī)制的研究也更加深入。

1 HSK復(fù)發(fā)機(jī)制研究

HSV-1是DNA病毒的一種，對分化于外胚葉的上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞組織親和力較強(qiáng)[5]。HSV-1常在嬰兒或兒童期就完成原發(fā)感染，發(fā)病時(shí)一般伴隨上呼吸道感染，眼部發(fā)病主要為急性角膜炎、角膜知覺減退、急性濾泡性結(jié)膜炎等，在2～3周后常自愈并在宿主體內(nèi)潛伏，一般角膜不留瘢痕。

復(fù)發(fā)性感染易發(fā)于有病毒感染史、有中和抗體存在于血清中的患者。HSV從被感染的上皮組織至感覺神經(jīng)，沿神經(jīng)軸突進(jìn)入感覺神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體內(nèi)，并可以永久潛伏于交感神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion，TG)及腦干。當(dāng)人體抵抗力不足時(shí)誘導(dǎo)HSK的復(fù)發(fā)。此時(shí)HSV會(huì)將自身基因嵌合到寄主細(xì)胞的DNA上，擴(kuò)散到角膜上皮細(xì)胞層，開始自我復(fù)制，最終引起細(xì)胞溶解，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀[6]。HSK的復(fù)發(fā)危害遠(yuǎn)大于初次病毒感染的角膜炎癥本身。復(fù)發(fā)性感染可能會(huì)造成角膜新生血管生成、斑翳等不可逆的組織損傷，導(dǎo)致視功能下降甚至失明。徐欣等[7]對不同感染程度的角膜內(nèi)的HSV-1進(jìn)行了PCR檢測，發(fā)現(xiàn)不論是否被感染，病毒均可以存在于角膜中，HSV-1的激活復(fù)制是導(dǎo)致疾病的主要原因，因此提出了HSV-1也可能在人角膜中進(jìn)行潛伏與復(fù)發(fā)的結(jié)論。Keadle等[8]認(rèn)為T淋巴細(xì)胞表面抗原(CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞)對HSK復(fù)發(fā)具有非常重要的作用。HSK是一種免疫性疾病，由病毒及其抗原所引起的T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)，而在此過程中，CD4+T細(xì)胞是主要免疫介質(zhì)。聶愛芹等[9]認(rèn)為HSK的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體自身的免疫反應(yīng)與血清中產(chǎn)生的異常細(xì)胞因子對機(jī)體的影響有關(guān)系。治療HSK及抑制其復(fù)發(fā)，重點(diǎn)在于恢復(fù)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞二者之間動(dòng)態(tài)平衡。使Th2、Th1細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)逐漸恢復(fù)平衡。最終使患者逐漸恢復(fù)免疫調(diào)控能力，自身抗病毒能力得到加強(qiáng)。

2 西醫(yī)治療

2.1 抗病毒藥物治療

2.1.1 目前臨床上HSK主要藥物治療手段 以抗病毒藥物為主，其中阿昔洛韋(ACV)和更昔洛韋(GCV)為治療首選藥物。ACV是一種合成的嘌呤核苷酸類抗病毒藥物，通過抑制HSV-DNA聚合酶來阻止HSV-DNA的復(fù)制，從而阻止病毒自我復(fù)制[10-12]。ACV具有藥效強(qiáng)、毒副作用低、穿透性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，但因長期使用，易造成藥物抵抗，單獨(dú)使用效果不能令人滿意。有臨床研究表明，針對復(fù)發(fā)性HSK，在使用ACV滴眼液時(shí)加用玻璃酸鈉滴眼液，能夠有效降低ACV的毒副作用[13-15]。竇麗麗等[16]將53例HSK患者隨機(jī)分為對照組26例、觀察組27例，分別口服ACV、口服ACV+玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼治療，結(jié)果顯示：治療總有效率：對照組和觀察組分別為65.38%、 88.89%(P<0.05)；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.77%、7.41%(P<0.05)，差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GCV屬于一種核苷類抗病毒藥物，GCV與病毒DNA聚合酶的親和力更高，因此藥效更強(qiáng)且持久，角膜穿透性更強(qiáng)，耐藥性低，房水內(nèi)藥物有效濃度更高，毒性與不良反應(yīng)更小，降低復(fù)發(fā)的效果更好。李文俊等[17]將74例HSK病患隨機(jī)分為觀察組、對照組各37例，觀察組給予GCV眼用凝膠治療，對照組給予ACV滴眼液點(diǎn)眼治療，結(jié)果顯示：治療總有效率及視力恢復(fù)評分觀察組明顯較高，治療后1年復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率觀察組明顯較低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.1.2 布羅福韋酯 布羅福韋酯(Brincidofovir，CMX001)是以改善西多福韋(CDV)的口福利用度為目的而發(fā)展來的抗病毒藥物，對比CDV，CMX001具有更強(qiáng)的體內(nèi)外活性及親脂的特點(diǎn)[18-20]。研究顯示，CMX001明顯增強(qiáng)了ACV的療效，病毒體外或體內(nèi)的復(fù)制都被兩者的聯(lián)合協(xié)同抑制了。因此，在產(chǎn)生了抗ACV的HSV感染治療中，使用CMX001是可能產(chǎn)生效果的，并且對使用ACV產(chǎn)生了不良臨床反應(yīng)的患者，也可作為輔助治療藥物[21]。還有研究顯示，CMX001的耐受性較好，對腎臟的壓力顯著減輕，很好地避免了使用CDV所產(chǎn)生的腎毒性[22]。

2.1.3 Pritelivir Pritelivir又稱BAY57-1293(AIC316)，是一種解旋酶-引發(fā)酶抑制劑，具有抗病毒作用，對HSV-1、HSV-2的效果都十分顯著，耐受性高，治療時(shí)間短，且顯著降低了復(fù)發(fā)幾率和復(fù)發(fā)損傷。β-amyloid(Aβ)、異常τ(P-tau)是HSV-1感染培養(yǎng)細(xì)胞形成的原因。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，BAY57-1293與ACV相比，既對HSV-1的復(fù)制產(chǎn)生了抑制效果，還降低了Aβ和P-tau的生成。在感染過程中也更明顯地減少了所形成的細(xì)胞團(tuán)的大小[23-24]。因此，在控制HSV感染的發(fā)展方面，BAY57-1293可能比ACV更有效。

2.2 非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥

復(fù)發(fā)性HSK所引起的進(jìn)行性視力損害很大程度上是由于免疫介導(dǎo)的炎癥過程導(dǎo)致的，因此，應(yīng)用抗炎藥可以有效治療或緩解復(fù)發(fā)性HSK帶來的損傷。JIEYIN等[25]對HSK模型小鼠腹腔注射氯諾昔康(LOR)，發(fā)現(xiàn)氯諾昔康可能通過減少細(xì)胞因子的表達(dá)直接阻止復(fù)發(fā)并抑制基質(zhì)不透明性。LOR阻斷通過Nf-kB的信號傳導(dǎo)，將Nf-kB的活化作用下調(diào)，減弱對HSV-1的促炎反應(yīng)，從而減少角膜混濁。LOR不僅可以提供針對HSK復(fù)發(fā)的保護(hù)，還對小鼠模型中復(fù)發(fā)性HSK的預(yù)后產(chǎn)生了有益影響。

2.3 免疫抑制劑

干擾素(Interferon，IFN)是一種由致敏的淋巴細(xì)胞和被病毒影響的細(xì)胞生成的糖蛋白。IFN通過與宿主細(xì)胞靶細(xì)胞膜上的受體相結(jié)合，抑制病毒信使RNA信息傳遞，阻止病毒復(fù)制。IFN具有免疫調(diào)節(jié)活性、廣譜抗病毒活性以及抑制細(xì)胞分裂抗腫瘤活性[26-29]，且使用相同種IFN后不會(huì)產(chǎn)生抗體，不會(huì)產(chǎn)生耐藥性[30～32]。張衛(wèi)國[33]對復(fù)發(fā)的HSK活動(dòng)期病患17例給予左旋咪唑+抗病毒藥物治療，用藥治療3個(gè)月。在觀察期(2年)內(nèi)，88.2%無明顯復(fù)發(fā)跡象，治療后病情未出現(xiàn)反復(fù)，患者角膜混濁顯著減輕，角膜基質(zhì)改善明顯，視功能恢復(fù)到0.5～1.0。IFN在恢復(fù)角膜損傷、提高或保持視力、改善角膜病變情況等方面可以達(dá)到良好的臨床效果。

2.4 皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇能夠影響Toll受體(Tolllikereceptor，TLR)的表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而被廣泛用于角膜表面的炎癥性疾病。皮質(zhì)類固醇具有抗毒素、抗炎、抗過敏的作用，能有效減輕炎癥與水腫，緩解瘢痕形成[34]。JIN等[35]研究表明，氫化可的松能在增加TLR2、TLR4在人的角膜上皮細(xì)胞中表達(dá)的同時(shí)，使其在角膜纖維母細(xì)胞中的表達(dá)減少，因此氫化可的松在可以減輕炎癥的同時(shí)，又使感染的機(jī)會(huì)大大增加。但對角膜色素膜炎癥和角膜基質(zhì)或盤狀潰瘍，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇滴眼劑能夠在抗炎的同時(shí)降低感染的概率，防止感染，且無明顯抑制等不良作用[36]。

2.5 抗氧化劑

維生素C是一種抗氧化物質(zhì)，具有水溶性，其有抗感染、抗病毒的能力，能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，加速傷口恢復(fù)。劉宇等[37]將角膜炎角膜潰瘍患者隨機(jī)分為研究組和對照組，采用常規(guī)療法治療對照組，研究組行穹窿部球結(jié)膜下注射維生素C+常規(guī)療法，治療結(jié)果顯示，研究組總有效率、復(fù)發(fā)率、起效時(shí)間、治愈時(shí)間均有顯著優(yōu)勢，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 H2受體拮抗劑

T抑制細(xì)胞(TS)能夠負(fù)向調(diào)節(jié)人體細(xì)胞免疫和體液免疫，在受組胺刺激后，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒活性下降、抗體生成明顯減少。史宏偉等[38]給予HSK患者(38例38眼)甲氰咪胍靜滴、甲氰咪胍點(diǎn)眼+ACV眼藥水滴眼治療1周，共痊愈34例，治療總有效率為94.0%，無好轉(zhuǎn)與復(fù)發(fā)各占5.2%。甲氰咪胍作為H2受體阻斷劑，能夠在人體免疫功能低響應(yīng)狀態(tài)下，刺激免疫反應(yīng)發(fā)生作用。

2.7 疫苗

糖蛋白B基因疫苗(GlycoproteinB，pgB)能夠引起細(xì)胞免疫和體液免疫，同時(shí)產(chǎn)生較高滴度的特異性抗體。接種pgB后成功獲得免疫的小鼠模型在注射了致死量HSV-1后，存活率為80%，表現(xiàn)出了良好的免疫保護(hù)作用，因此pgB可作為抗HSV-1的疫苗使用[39]。孟祥俊等[40]對BALB/c小鼠于雙側(cè)股四頭肌多點(diǎn)注射pgB。實(shí)驗(yàn)組小鼠角膜上皮炎癥程度較輕，且6d內(nèi)全部痊愈，角膜基質(zhì)炎完全抑制，無HSV-1潛伏感染。

2.8 手術(shù)治療

李莉[41]挑選了50例上皮型HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，其中25例病患單獨(dú)應(yīng)用抗病毒藥物治療作為對照組，其余25例病患行角膜清創(chuàng)術(shù)后給予抗病毒藥物治療作為治療組，治療后發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率為96.30%，明顯優(yōu)于對照組的74.08%(P<0.05)。李爽等[42]將60例HSK病患隨機(jī)分為兩組，采用ACV、GCV、IFN等常規(guī)抗病毒藥物治療作為對照組，觀察組進(jìn)行角膜潰瘍冷凍清創(chuàng)術(shù)，并在術(shù)后配合單磷酸阿糖腺苷抗病毒治療。治療后，觀察組的治愈率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。角膜清創(chuàng)術(shù)可以清除已經(jīng)被病毒侵染的組織、細(xì)胞，能夠有效預(yù)防并控制病毒繼續(xù)向深層組織蔓延。角膜潰瘍冷凍清創(chuàng)術(shù)是通過冷凍角膜病變組織，迅速抑制病毒DNA的活性并減少三磷酸腺苷(ATP)來減弱病毒復(fù)制。因此單一應(yīng)用角膜冷凍清創(chuàng)術(shù)并無抗病毒作用，仍需要在術(shù)后結(jié)合其他抗病毒藥物進(jìn)行治療，才可以控制HSK的復(fù)發(fā)[43-44]。

3 中醫(yī)治療

3.1 辨證論治

辨證論治是中醫(yī)診斷與治療的基本原則，先辨明疾病的病因、病性、病位以及正氣與邪氣的關(guān)系，再制定相應(yīng)的診療方案[45]。胡素英[46]總結(jié)了韋企平教授對HSK的辨證經(jīng)驗(yàn)：早期疏風(fēng)清熱，勿忘養(yǎng)陰生津。韋教授認(rèn)為在疾病早期，致病因素以風(fēng)邪為首，風(fēng)邪又常合熱，故選菊花、防風(fēng)、蟬衣、桑葉、薄荷等以散風(fēng)邪，野菊花、魚腥草、板藍(lán)根、秦艽、大青葉、秦皮以清熱解毒，同時(shí)在早期即給予生地、天花粉、玄參等藥以養(yǎng)陰生津。病久扶正為本，重視調(diào)理脾胃。韋教授認(rèn)為后期正虛邪戀，脾胃虛弱，當(dāng)以四君子湯加黃芪補(bǔ)中益氣，同時(shí)配以桑葉、菊花、秦艽、秦皮、蟬衣解毒祛邪，如病久應(yīng)加雞內(nèi)金、焦三仙、陳皮等以養(yǎng)護(hù)胃氣。朱敏潔[47]將96例HSK病患(117眼)進(jìn)行隨機(jī)分組，其中48例病患共58只眼為對照組，應(yīng)用常規(guī)西醫(yī)療法治療，實(shí)驗(yàn)組除了以上療法治療之外，額外給予中醫(yī)辨證施治，將其分為4型：外感風(fēng)熱型，治則疏散風(fēng)邪散熱，選銀翹散加減(選用銀花20 g、連翹15 g、板藍(lán)根15 g、牛蒡子12 g、荊芥9 g、生甘草6 g)；濕熱犯目型，治則舒肝補(bǔ)脾祛濕，選三仁湯加減(選用生薏仁20 g，白蔻仁、厚樸分別15 g，竹葉12 g，滑石9 g，半夏、通草、杏仁各6 g，加減：患者有嚴(yán)重抱輪紅赤加用黃連清熱瀉火解毒，氣虛患者加用黃芪補(bǔ)氣，有眼紅怕光流淚者加用知母、連翹補(bǔ)陰解表清熱)；肝膽火熾型，選瀉青丸加減疏散肝膽郁火(選用當(dāng)歸10 g、柴胡9 g、羌活10 g、梔子10 g、川芎10 g、防風(fēng)10 g、生地6 g、龍膽草6 g、生甘草3 g，加減：大便干結(jié)加用生大黃)；陰虛夾風(fēng)型，治則滋養(yǎng)陰液祛風(fēng)，選地黃丸加減(選用當(dāng)歸、枳殼各12 g，生、熟地、羌活、防風(fēng)各9 g，牛膝6 g)。治療結(jié)束后，總有效率方面，額外給予中藥治療的實(shí)驗(yàn)組與對照組分別為93.22%、77.59%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。燕曉智等[48]將70例86眼HSK病患采用隨機(jī)分組，對照組(35例42眼)應(yīng)用常規(guī)西醫(yī)治療(包括給予病毒唑滴眼液、ACV滴眼液、魚腥草滴眼液、肌注聚肌胞注射液治療)，觀察組(35例44眼)除上述治療手段外，額外加以中醫(yī)辨證治療，將35例病患按照病情發(fā)展過程的前、中、后期分為：風(fēng)熱客目證患者，用藥為雙花20 g，荊芥、大青根各10 g，牛蒡12 g，生甘草5 g；肝膽火熾證患者，用藥為雙花20 g，黃芩、紅芍各15 g，蔓青子、梔子、柴胡各12 g，荊芥10 g，龍膽草5 g，黃連、防風(fēng)各6 g；正虛邪留證患者，用藥為雙花20 g，茯苓、生地、丹參、白術(shù)、山藥、枸杞、黃芪各15 g，白菊、牡丹皮各10 g，蟬蛻12 g，防風(fēng)6 g。治療后結(jié)果顯示，觀察組與對照組的臨床總有效率、顯效率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別為95.45%、76.19%，70.45%、52.38%，8.57%、28.57%，觀察組各項(xiàng)數(shù)據(jù)均顯著占優(yōu)，觀察組病患治療后視力改善情況與云翳評分明顯高于對照組，組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。陳楊磊等[49]將96例(96眼)病患采取隨機(jī)分組，對照組采用中醫(yī)眼科辨證診療(共辨證為3個(gè)證型：肝經(jīng)風(fēng)熱證患者用加味修肝散口服治療，肝經(jīng)實(shí)火證患者用龍膽瀉肝湯口服治療，肝腎陰虛火旺證患者用知柏地黃湯治療)，觀察組采用衛(wèi)氣營血辨證治療，將患者辨為衛(wèi)分證、氣分證、營分證、氣營兩燔證和血分證，上述5個(gè)證型分別給予銀翹散加減(選用雙花30 g，谷精草、蟬衣、蒺藜各10 g，桔梗、 連翹、薄荷、牛蒡子、荊芥穗、生甘草各10 g，玄參12 g)、黃連解毒湯合白虎湯加減(選用石膏30 g，生大黃、黃連、黃芩、鹽黃柏、蟬衣、知母、益母草子、淡竹葉、栝樓根各10 g)、清營湯加減(選用雙花30 g，生地23 g，蟬衣、黃連、連翹、青葙子、益母草子、麥冬、淡竹葉、丹參各10 g，玄參15 g)、玉女煎加味(選用石膏30 g，生地20 g，玄參15 g，懷牛膝、知母、麥冬各10 g，菊花、連翹、丹皮、菠菜子各10 g)和加味犀角地黃湯(白茅根、生地各30 g，槐花20 g，黃芩、青葙子、赤芍、益母草子、丹皮、決明子各10 g，水牛角1.5 g)口服。治療結(jié)果：觀察組與對照組的治療總有效率分別為93.7%、79.2%，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王小飛[50]選取43例風(fēng)寒束表證HSK患者，分為對照組與治療組，對照組給予ACV眼藥水+GCV眼用凝膠點(diǎn)眼，治療組加用口服中藥(板藍(lán)根15 g，防風(fēng)、白芷、羌活、荊芥、蔓荊子各10 g，木賊12 g，蟬衣6 g，細(xì)辛3 g，甘草3 g)辛溫解表并針刺(選太陽、足三里、風(fēng)池、三陰交、睛明、合谷、攢竹、太沖、絲竹空、列缺、百會(huì)、印堂、四白、光明)，治療后對兩組患者視力、主要癥狀與體征、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療總有效率及復(fù)發(fā)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較，得出結(jié)論：辛溫解表結(jié)合針刺對比西醫(yī)單純抗病毒治療能夠有效改善癥狀與體征，降低復(fù)發(fā)率，提高治療總有效率，數(shù)據(jù)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05) 。中醫(yī)將HSK歸為聚星障，在臨床診治中病情復(fù)雜且易反復(fù)。若診治不當(dāng)則會(huì)發(fā)生如“凝脂翳、花翳白陷”的變證，且可能導(dǎo)致黑睛瘢痕的云翳，進(jìn)一步影響視力。通過臨床研究對比不同醫(yī)者對HSK病因病機(jī)的研究及辨證施治的規(guī)律：大都以風(fēng)熱客目，侵?jǐn)_黑睛，致生斑翳；表邪入里生熱，或肝經(jīng)有火，使肝膽火熾，上侵黑睛受損；體質(zhì)本虛，正氣不足，感邪氣侵?jǐn)_，正氣不得勝，耗傷陰液、陰虛夾風(fēng)為辨證分型要點(diǎn)，治療則多以解毒明目、扶正祛邪為治療組方原則，治療效果良好。

3.2 專方治療

一些中醫(yī)專家、學(xué)者通過個(gè)人診療經(jīng)驗(yàn)來組方施藥以治療HSK，取得到了很好療效，總結(jié)出了一些不需要復(fù)雜辨證就能直接使用的方藥。趙善萍等[51]將185例HSK病患隨機(jī)分組，將93例病患共93眼分為對照組，應(yīng)用GCV眼用凝膠涂眼治療，觀察組(92例92眼)在應(yīng)用GCV眼用凝膠涂眼的基礎(chǔ)上，額外口服黃芪解毒除翳湯(黃芪25 g、太子參、蟬衣、連翹、雙花、菊花各15 g、夏枯草、決明子、赤芍、川芎各12 g、甘草10 g)。結(jié)果觀察組臨床總有效率為93.5%、治愈率為41.3%，對照組分別為80.6%、25.8%，兩組對比，觀察組療效較好；患者角膜損傷面痊愈指數(shù)觀察組較優(yōu)；治療后隨訪1年，觀察組復(fù)發(fā)率為8.7%，對照組為21.5%，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05) 。郭朝霞[52]將90例HSK病患隨機(jī)分組，其中應(yīng)用ACV滴眼液治療對照組病患(45例)，觀察組使用ACV滴眼液+口服清肝明目湯治療(生地20 g、接骨草、紅芍、夏枯草、密蒙花各15 g、白蘚皮、郁金、菊花、綿茵陳各12 g、蟬蛻、柴胡各10 g、甘草5 g)。結(jié)果治療后觀察組病患視功能改善情況較優(yōu)；觀察組臨床總有效率、治療后隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為90.74%、3.77%，而對照組分別為71.70%、17.31%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。梅玲等[53]將110例HSK病患隨機(jī)分組，其中55例患者應(yīng)用0.1%無環(huán)鳥苷治療為對照組，試驗(yàn)組55例患者給予0.1%無環(huán)鳥苷+四物湯合新制柴連湯并辨證治療(白芍、生地、荊芥、當(dāng)歸、黃芪、赤芍、蔓青子、梔子、川連、柴胡、龍膽草、防風(fēng)各10 g，川穹9 g，甘草3 g；水腫加茯苓、白術(shù)各10 g，便秘加大黃6 g)。結(jié)果顯示，臨床治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率及各項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)評分對比，試驗(yàn)組均顯著占優(yōu)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過對比一些專家學(xué)者的專方、自擬方的組方特點(diǎn)以及療效觀察，發(fā)現(xiàn)大都以扶正解毒驅(qū)邪作為組方原則，并且在臨床應(yīng)用上獲得了不錯(cuò)的療效，希望能夠?yàn)閷響?yīng)用中醫(yī)療法治療HSK提供組方用藥參考。

3.3 中成藥治療

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，將中藥材按規(guī)定的處方和制劑工藝加工制成一定劑型的中藥制品。中成藥具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效顯著、便于服用的特點(diǎn)[54-55]。黃海東等[56]挑選102例HSK病患將其進(jìn)行隨機(jī)分組，應(yīng)用GCV眼用凝膠治療對照組，實(shí)驗(yàn)組在對照組診療方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用炎琥寧注射液。經(jīng)過治療后，對比兩組淚液、血清抗氧化指標(biāo)、眼部癥狀積分、氧化指標(biāo)等評價(jià)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)組均顯著優(yōu)于對照組，各組間數(shù)據(jù)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不良反應(yīng)發(fā)生率兩組差異并不明顯(P>0.05)。劉曉霞等[57]將100例HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，其中50例病患作為對照組，采用ACV眼藥水治療，50例病患作為觀察組，除了應(yīng)用ACV眼藥水治療外再加以疏風(fēng)解毒膠囊口服治療，結(jié)果觀察組總有效率、平均治愈天數(shù)分別為96%、(8.5±2.4)d，顯著優(yōu)于對照組的84%、(11.3±2.1)d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胡靜等[58]將100例HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，將其中50例病患分為對照組給予靜滴ACV注射液治療，觀察組50例病患額外應(yīng)用熱毒寧注射液。治療后對比兩組病患的治療總有效率：觀察組96.00%，明顯高于對照組的72.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。晁小蕊等[59]選取82例HSK患者隨機(jī)分成對照組與治療組各41例，對照組給予GCV眼用凝膠點(diǎn)眼，治療組額外口服連花清瘟膠囊。治療14 d后，治療組與對照組患者的總有效率分別為95.12%和80.49%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組的干澀、畏光、充血消失時(shí)間、角膜愈合時(shí)間均短于對照組，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組淚液中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)與表皮生長因子(EGF)水平明顯升高，丙二醛(MDA)水平明顯降低(P<0.05)；治療組淚液的GSH-Px、EGF水平高于對照組，MDA水平低于對照組(P<0.05)。卻瑾[60]選取41例HSK(火毒熾盛型)患者，隨機(jī)分為對照組與研究組，對照組進(jìn)行GCV抗病毒治療，研究組進(jìn)行內(nèi)球后注射魚腥草注射液及滴眼，并口服抗毒Ⅰ號方(生石膏60 g，天花粉、知母、雙花、菊花、生地黃、蒲公英、大青葉各15 g，生大黃、赤芍、枳實(shí)、丹皮、龍膽草、黃芩各12 g，羚羊角粉0.6 g)，治療后對并發(fā)癥發(fā)生情況、復(fù)發(fā)情況、角膜熒光素染色情況、臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較，得出結(jié)論：魚腥草注射液聯(lián)用抗毒Ⅰ號方療效更加顯著，治療時(shí)間更短，可減少并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，其數(shù)據(jù)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.4 中醫(yī)外治法

針刺療法是中醫(yī)特有的治療方法，能夠調(diào)和臟腑、通經(jīng)調(diào)血、平衡臟腑陰陽，具有效果顯著、便于操作、安全經(jīng)濟(jì)、無毒副作用的特點(diǎn)，臨床治療上常將針刺與中藥共同使用，并取得了較好效果。鄧玉琴[61]挑選100例HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，其中50例病患作為對照組，應(yīng)用抗病毒療法治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加以口服中藥治療(龍膽瀉肝湯加減)及針刺治療(選太陽穴、晴明穴、四白穴，平補(bǔ)平瀉；足三里補(bǔ)法直刺；太沖穴瀉法直刺)，治療后將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，觀察組在功能改善情況、癥狀與體征評分、T淋巴細(xì)胞亞群變化情況方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中藥熏眼、中藥離子導(dǎo)入、中藥超聲霧化可以將中藥直接作用于眼部，增加局部組織藥物濃度，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、穩(wěn)定淚膜的作用，能夠有效促進(jìn)炎癥恢復(fù)，且具有治療方法簡便、有效提高患者感受的優(yōu)勢[62]。董洪震等[63]將102例HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，其中51例作為對照組，口服玉屏風(fēng)散加減，研究組額外用中藥熏眼(選藥：大青根、連翹、菊花、防風(fēng)、薄荷、雙花、大青葉、柴胡、蒲公英、荊芥、蟬衣、玄明粉、黃芩各15 g)。結(jié)果：將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，在治療效果、視功能提高情況、血清和淚液指標(biāo)方面，研究組均明顯高于對照組，組間數(shù)據(jù)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。鄭嘉琦等[64]采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討應(yīng)用明目解毒方熏蒸對HSK動(dòng)物模型及角膜CD4、CD14表達(dá)的影響，將新西蘭大耳白兔隨機(jī)分為空白組、模型組、對照組與聯(lián)合組。對照組應(yīng)用ACV滴眼液點(diǎn)眼，聯(lián)合組額外使用明目解毒方熏蒸治療，空白組、模型組不進(jìn)行操作，治療后通過評估實(shí)驗(yàn)動(dòng)物角膜上皮及基質(zhì)損害的程度、檢測角膜中HSV-1含量、應(yīng)用免疫組化SP法檢測角膜CD4、CD14、HSV-1的表達(dá)結(jié)果，得出明目解毒方熏蒸聯(lián)用ACV滴眼液能夠有效殺滅角膜中HSV-1并且提高角膜CD14的表達(dá)的結(jié)論，實(shí)驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐宇明等[65]挑選80例共97眼HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，每組40例病患，其中47眼作為對照組采用單純抗病毒療法治療，其余50眼作為實(shí)驗(yàn)組在應(yīng)用抗病毒治療的同時(shí)配合中藥離子導(dǎo)入(用藥：木賊、蟬衣、雙花、菊花、知母、連翹各20 g，蔓青子、秦皮、薄荷各15 g，柴胡10 g)。治療后：對比治療總有效率、治療后2年復(fù)發(fā)率，實(shí)驗(yàn)組為96.0%、12.5%，均顯著高于對照組的78.7%、53.8%，數(shù)據(jù)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。謝思建等[66]將80例HSK病患實(shí)行隨機(jī)分組，其中50例作為對照組給予ACV眼藥水+玻璃酸鈉眼藥水點(diǎn)眼及維生素B2片+維生素C片口服，其余50例作為治療組，在此基礎(chǔ)上給予清熱明目湯超聲霧化治療(秦皮5 g、 雙花10 g、荊芥5 g、 防風(fēng)5 g、菊花5 g，大青根10 g，虎杖10 g，紫丹5 g，薄荷5 g，蟬衣3 g)。結(jié)果：最終完成治療及接受完整觀察的病患共70例，其中兩組病患的癥狀體征評分均有下降，且治療組較對照組降幅更加明顯；對照組總顯效率為57.50%，治療組為78.95%，數(shù)據(jù)間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在治療后進(jìn)行半年隨訪，復(fù)發(fā)率無明顯差異(P>0.05)。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前中西醫(yī)結(jié)合治療HSK，在傳統(tǒng)抗病毒藥物治療的基礎(chǔ)上加以中醫(yī)辨證論治，給予方劑或其他中醫(yī)外治法，能夠有效提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率，有效緩和了大量使用抗病毒藥物所產(chǎn)生的藥物抵抗問題。侯巖[67]共挑選30例HSK病患進(jìn)行隨機(jī)分組，對照組采用局部抗病毒療法，觀察組在應(yīng)用局部抗病毒療法的同時(shí)結(jié)合銀花解毒湯治療(雙花、柴胡、赤芍、連翹、黃芩、當(dāng)歸、密蒙花、丹參、生地黃、薄荷、菊花、牡丹皮，患者有便秘加大黃，心煩不寐加梔子，陰虛去黃芩加沙參、麥冬，濕熱加木通、車前子)。治療后對比兩組治療總有效率：觀察組和對照組分別為93.33%、60.00%，兩組間數(shù)據(jù)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王夢穎等[68]將HSK患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對照組應(yīng)用GCV眼藥水或眼用凝膠點(diǎn)眼抗病毒治療，在對照組診療方案上，治療組另外給予銀翹退障方(連翹、木賊、蔓荊子、銀花、夏枯草15 g，防風(fēng)、荊芥、蟬衣、白芷、赤芍各10 g，淡竹葉6g)配合中藥熏眼(選用菊花、夏枯草、蒲公英、大青葉、薄荷、秦皮各5 g)治療，治療組的隨訪1年復(fù)發(fā)率、治療總有效率均優(yōu)于對照組(P<0.05)。孫妍等[69]選擇86例HSK病患隨機(jī)分為兩組，其中43例為對照組給予硫酸軟骨素眼藥水+GCV滴眼液治療，其余43例作為觀察組應(yīng)用硫酸軟骨素眼藥水+GCV滴眼液+清肝明目湯(麻黃5 g，銀花、菊花、紫草各30 g，陳皮20 g，玄參、防風(fēng)、草決明、石決明、木賊、荊芥、蟬衣、青葙子、赤芍各10 g)治療，結(jié)果：治療的總有效率觀察組為93.02%，對照組與之相比略低，為76.74%；視功能情況兩組均有明顯改善，且觀察組優(yōu)于對照組；血清、淚液指標(biāo)情況進(jìn)行對比，觀察組明顯高于對照組，以上各組間指標(biāo)數(shù)據(jù)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王春芳[70]將72例HSK患者隨機(jī)分為兩組，對照組給予ACV注射用無菌粉末+左氧氟沙星眼藥水與GCV眼用凝膠，研究組加用龍膽瀉肝湯(龍膽草、當(dāng)歸、車前子、生地、澤瀉、黃芩各10 g，梔子15 g，柴胡6 g，甘草5 g)4周，對照組治療總有效率為80.77%，研究組為96.15%，且治療期間無明顯不良反應(yīng)。南炳輝[71]將95例HSK患者分為兩組，對照組給予ACV片+氧氟沙星眼藥水及復(fù)合維生素B片，觀察組額外口服秦皮湯(大青葉、雙花各30 g，薄荷、柴胡、秦艽各9 g，防風(fēng)、秦皮各10 g，赤芍、玄參各12 g，甘草6 g)。治療后，觀察組治療總有效率高于對照組(95.83%>72.34%)；觀察組復(fù)發(fā)率為4.17%，低于對照組的29.79%；觀察組癥狀消失時(shí)間短于對照組，以上數(shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。吳瑕[72]將88例HSK病患分為A、B組，兩組皆應(yīng)用GCV眼用凝膠治療，B組合用疏風(fēng)清熱湯治療(選荊芥、防風(fēng)、薄荷、川芎、羌活、制大黃各6 g，柴胡、當(dāng)歸、牛蒡子、赤芍、生地各10 g，白芷、黃芩各5 g、生甘草3 g。小便赤澀者，加車前子15 g、澤瀉10 g；口干咽燥者，加石斛、麥冬各10 g；年老體弱者，可加黨參10 g、炙黃芪15 g；疾病后期，可加蟬衣5 g、木賊6 g)。治療后B組治療總有效率及視力情況均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5 結(jié)語

單純皰疹病毒性角膜炎是臨床常見的角膜感染病，發(fā)病率高且是致盲性角膜病最主要的原因，復(fù)發(fā)機(jī)制復(fù)雜模糊且極易復(fù)發(fā)。西醫(yī)主要采用抗病毒治療，及利用免疫抑制劑和手術(shù)清除感染組織為主要治療手段，有一定的效果，但存在抗病毒藥物頻繁使用產(chǎn)生藥物抵抗以及很難控制復(fù)發(fā)等問題。中醫(yī)學(xué)以辨證論治、整體觀念為綱，探查機(jī)體臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血津液，辨明陰陽氣血、表里虛實(shí)，進(jìn)行組方給藥。中醫(yī)治療HSK具有療效顯著、起效迅速、不良反應(yīng)率低、患者臨床不適癥狀體征減輕明顯、病程縮短，減輕后遺癥的優(yōu)勢，且能通過扶正祛邪、提高機(jī)體免疫力，有效降低病毒復(fù)發(fā)率，也有大量實(shí)驗(yàn)探究了中藥治療HSK的作用機(jī)制，證實(shí)了中藥治療HSK的有效性。近年來大量臨床文獻(xiàn)研究證實(shí)，采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療HSK明顯優(yōu)于單獨(dú)使用中醫(yī)或西醫(yī)治療，通過中醫(yī)辨證診療結(jié)合西藥內(nèi)服外用，能夠顯著提高有效率、縮短病程、改善臨床癥狀體征，且在降低復(fù)發(fā)率、減輕后遺癥、安全性等方面亦有優(yōu)勢。因此，深度探究HSK復(fù)發(fā)機(jī)制，更有效地結(jié)合使用中西醫(yī)治療HSK，以減輕角膜損傷、改善視力情況及患者臨床癥狀體征可能是未來研究與完善的目標(biāo)。