黃 玉，汪斌如，梁耕田

(武漢市第三醫(yī)院、武漢大學附屬同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，武漢 430060)

隨著各種凝血因子替代治療的興起，血友病不再是外科手術(shù)的絕對禁忌證。術(shù)前充分、足量的替代治療結(jié)合圍手術(shù)期的充分準備，避免使用抗血小板聚集的藥物如阿司匹林、華法林、肝素等，極大地提高了具有手術(shù)指征的血友病患者手術(shù)治療的成功率及安全性，但替代治療的最佳方案目前尚未達到共識[1-3]。武漢市第三醫(yī)院鼻咽喉頭頸外科通過圍手術(shù)期低劑量短療程替代治療結(jié)合鼻內(nèi)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)點，于2014年10月對1例重度血友病合并鼻中隔偏曲患者成功完成了鼻中隔偏曲矯正手術(shù)，術(shù)后患者的凝血功能維持在較穩(wěn)定水平。筆者通過分享本例患者手術(shù)成功的經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，探討血友病患者圍手術(shù)期替代治療后實施手術(shù)的安全性。

1 臨床資料

患者，男，46歲，體重41 kg，半歲時確診為重型血友病A(HA)。2014年10月7日因“反復鼻塞伴流涕20余年”入院，長期使用激素類滴鼻劑治療，現(xiàn)1月來鼻塞漸加重，伴有鼻面部脹痛、張口呼吸，嚴重影響睡眠及生活質(zhì)量。

1.1 入院相關(guān)檢查

電子鼻咽鏡示：鼻中隔右偏明顯，可見嵴狀突起，后端與中鼻甲緊貼，雙側(cè)下鼻甲肥厚，右側(cè)鼻腔狹窄，影響竇口復合體引流。鼻竇CT示：鼻中隔向右明顯偏曲，前組篩竇炎。患者入院時凝血酶原時間(PT)為10.9 s、凝血酶時間(TT)為18.8 s，均為正常水平。但活化部分凝血活酶時間(APTT)延長達100.7 s，凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性為0.9%，F(xiàn)Ⅷ抑制物<0.5 BU·mL-1。

1.2 圍手術(shù)期治療

根據(jù)世界血友病聯(lián)盟(WFH)制定的血友病圍手術(shù)期替代治療指南(以下簡稱WFH指南)[4]及《血友病治療中國指南：2020版》[3]，圍手術(shù)期FⅧ替代治療用法為：需要輸注FⅧ制品劑量(U)=患者體重(kg)×[目標FⅧ：C(%)-實測FⅧ：C(%)]×0.5。HA患者替代治療中每輸注1 U·kg-1的FⅧ可提高2%的FⅧ：C，半衰期為8～12 h；血友病B(HB)患者替代治療中每輸注1 U·kg-1的凝血因子Ⅸ(FⅨ)可提高1%的FⅨ：C，半衰期為18～24 h。替代制劑具體使用情況：術(shù)前5 h輸入FⅧ(康斯平)2100 U，輸入后45 min復查FⅧ活性為67%，APTT時長35.8 s。本例患者術(shù)前1 h輸入FⅧ1200 U；術(shù)中輸入冷沉淀4 U[(30±10)mL]，冷沉淀來自武漢血液中心；術(shù)后3 d輸入FⅧ1200 U q8 h，1200 U q12 h；術(shù)后7～9 d輸入FⅧ900 U q12 h。

1.3 手術(shù)操作要點

在層流條件下行鼻內(nèi)鏡下鼻中隔黏膜下部分切除術(shù)+雙側(cè)下鼻甲等離子消融術(shù)，首先于皮膚和左側(cè)中隔交界處皮下注射適量配入腎上腺素的生理鹽水(1 mL生理鹽水配入1滴腎上腺素)，于交界處作一縱行小切口，小心分離粘軟骨膜及軟骨，切除偏曲部分的軟骨，操作過程中始終保持內(nèi)鏡下視野清晰，盡量減少對黏膜的不必要損傷，然后對合中隔黏膜進行連續(xù)貫穿縫合。最后對雙側(cè)下鼻甲進行消融，取前中后3處，每處取2個點在可視范圍內(nèi)進行等離子打孔消融，保證術(shù)中或術(shù)后出血時能在可視范圍內(nèi)止血。術(shù)畢，鼻中隔居中，鼻腔寬暢，予以膨脹海綿及凡士林紗條填塞雙側(cè)鼻腔。

1.4 治療結(jié)果

手術(shù)順利，手術(shù)時間45 min，術(shù)中出血量約50 mL。術(shù)后第1天復查APTT 37.7 s，術(shù)后第3天APTT 39 s，術(shù)后第5天APTT 43.2 s，術(shù)后第8天APTT 48 s。術(shù)后第3天開始抽鼻腔填塞物，抽取凡士林紗條約1/3時滲血明顯，故停止抽取。第4天抽取全部凡士林紗條及膨脹海綿，無明顯出血。第7天順利拆線，檢查見鼻腔通暢，局部黏膜少許白膜附著。觀察2 d，無鼻塞、流涕，無滲血，第9天出院。出院后15 d復查見鼻腔通暢、鼻腔黏膜光滑，鼻腔通氣好。

2 討論

血友病是臨床上常見的一種X染色體隱形遺傳性出血性疾病，分為HA及HB，前者血漿內(nèi)缺乏FⅧ，后者缺乏FⅨ。血友病患者中，HA占比80%～85%，HB占比15%～20%，且以男性多見[1]。依據(jù)凝血因子的活性水平可將血友病分為3種類型：活性水平在5%～40%為輕型，罕見非手術(shù)或創(chuàng)傷下自發(fā)性出血；1%～5%為中型，偶發(fā)非手術(shù)或創(chuàng)傷下自發(fā)性出血；<1%為重型，多有肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血[1-4]。本例患者為男性患者，F(xiàn)Ⅷ活性為0.9%，根據(jù)以上分型屬于重型血友病，自發(fā)性出血風險高，圍手術(shù)期易嚴重大出血而危及生命。

WFH指南[4]和《血友病治療中國指南：2020版》[3]一致認為提高并保持患者血漿FⅧ/FⅨ活性是血友病患者圍手術(shù)期治療的關(guān)鍵點，以便保證手術(shù)的順利實施及患者的術(shù)后康復。因此，常規(guī)圍手術(shù)期護理外的充分、足量的替代治療，是保證患者耐受手術(shù)和減少術(shù)后出血的著重點。

目前臨床上對于HA的治療主要是替代療法。常用的有：1)新鮮冰凍血漿，其含有所有的凝血因子，但復雜大手術(shù)中所需血漿容量太大，且有輸血感染的相關(guān)風險。2)冷沉淀，其含有5～10倍于冷凍血漿的FⅧ，應(yīng)保存于-20 ℃的環(huán)境中，常溫下1 h其凝血因子活性喪失50%，故應(yīng)在1 h內(nèi)輸注完，且易產(chǎn)生溶血等不良反應(yīng)。3)基因工程FⅧ制劑，其活性與血漿來源的FⅧ極為相似且安全性高，半衰期為8～12 h。HA的治療一般首選基因工程FⅧ制劑，其次為冷沉淀和新鮮冷凍血漿。本例患者的替代治療選用了凍干人FⅧ(康斯平)，因考慮到手術(shù)中可能有凝血因子的額外消耗，故術(shù)中使用了1次冷沉淀。

血友病患者圍手術(shù)期的替代治療中，不僅要提高凝血因子的活性并且要穩(wěn)定其活性水平，故而需每日監(jiān)測凝血因子活性水平、APTT等指標，精準把控凝血因子的補給劑量及間隔時長，確保手術(shù)的順利進行。由于目前尚無文獻報道HA患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)中、手術(shù)后需要達到的FⅧ凝血活性，故依據(jù)WFH指南[4]和《血友病治療中國指南：2020版》[3]，同時參考其他手術(shù)時FⅧ：C凝血活性水平，在本例患者的凝血功能、凝血因子的活性水平及其體重的基礎(chǔ)上，制定了上述FⅧ凝血因子輸注的低劑量短療程治療方案。本例患者圍手術(shù)期出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱會加快凝血因子的代謝，故適當增加了FⅧ的使用量。

根據(jù)上海瑞金醫(yī)院的經(jīng)驗[5]，為防止血友病患者術(shù)中及術(shù)后出血，凝血因子水平一般需維持在20%左右，大手術(shù)則需維持在50%以上。筆者制定的目標是：使患者血漿FⅧ：C術(shù)前術(shù)中達到80%以上，術(shù)后3～7 d 50%左右，之后保持30%左右；檢測患者血漿APTT和PT，評估患者的凝血功能以便及時調(diào)整替代制劑的使用，同時了解患者替代治療后的出血傾向。本例患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)時FⅧ：C維持在80%～100%，術(shù)后3 d填塞物抽取前FⅧ：C為70%，填塞物抽取后漸減至50%、30%。

大劑量多次應(yīng)用凝血因子，血友病患者術(shù)前一定要檢查凝血因子抑制物。當抑制物濃度<5 BU·mL-1時，圍手術(shù)期輸注的Ⅷ制品可以中和抑制物；當抑制物濃度>5 BU·mL-1時，F(xiàn)Ⅷ的活性會受到影響甚至消失。這時可選用豬FⅧ、凝血酶原復合物(PCC)、重組人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)等[6-7]。本例患者圍手術(shù)期FⅧ抑制物<0.5 BU·mL-1，屬正常范圍，無需作特殊處理。

大劑量凝血因子的輸注需謹防深靜脈血栓的形成，對于非血友病患者，可直接局部應(yīng)用低分子肝素進行預防，但在血友病患者的圍手術(shù)期治療中，應(yīng)當在糾正凝血因子活性后再進行局部應(yīng)用[8]。且圍手術(shù)期應(yīng)盡量避免應(yīng)用非甾體類藥物，以免干擾血小板的功能，引起彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。另外，在選用凝血因子制劑時，要盡量避免替代治療的相關(guān)并發(fā)癥，必要時可給與地塞米松、甲潑尼龍等激素及時對癥處理。本例患者因圍手術(shù)期出現(xiàn)發(fā)熱，而適當增加了凝血因子的使用量，使用過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)并發(fā)癥。

綜上所述，對行鼻內(nèi)鏡手術(shù)的血友病患者，在圍手術(shù)期進行充分、足量的凝血因子替代治療，同時給以足夠的對癥支持、抗感染治療，手術(shù)是安全可行的。本科室對本例患者在圍手術(shù)期低劑量短療程替代治療下成功實施了鼻中隔偏曲矯正手術(shù)，為臨床提供了一定的借鑒意義，但病例數(shù)較少，仍需要更多的臨床資料來驗證。此外，從患者角度及成本效益出發(fā)，仍需要進一步優(yōu)化血友病圍手術(shù)期替代治療的劑量及療程。