黃小娜 黃艷君 邵東平

SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已對全球構(gòu)成重大的公共衛(wèi)生威脅。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2020年1月30日將COVID-19疫情列為國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件(PHEIC)，并根據(jù)SARS和MERS經(jīng)驗，發(fā)布了感染預(yù)防和控制臨時指南[1]，包括建議使用護目鏡或面罩、佩戴手套、避免可能污染的手觸摸眼、口、鼻，以防止SARS-COV-2的眼部傳播。SARS-CoV-2 感染的眼部表現(xiàn)及其是否能通過眼部組織進(jìn)行傳播的問題備受關(guān)注。

1 SARS-CoV-2的病原學(xué)特點

SARS-CoV-2屬于HCoVs β屬，在電鏡下呈球形、橢圓形或多形性，直徑60～140 nm[2]。Zhou等[3]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 基因組相似度達(dá)79.6%。既往研究證實，ACE-2是SARS-CoV刺突蛋白(S蛋白)功能性受體，可以有效地結(jié)合其S1區(qū)域[4-5]進(jìn)而介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合。Markus等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2亦可通過ACE-2進(jìn)入細(xì)胞，并利用絲氨酸蛋白酶TMPRSS2引發(fā)S蛋白的活化。Lan等[7]和Shang等[8]進(jìn)一步確定了與ACE-2結(jié)合的SARS-CoV-2 S蛋白受體結(jié)合域(RBD)的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其和SARS-CoV RBD與ACE-2的結(jié)合模式幾乎相同，且前者與ACE-2的結(jié)合具有更緊密的構(gòu)象。

2 SARS-CoV-2的流行病學(xué)特征

COVID-19的主要傳染源是COVID-19有癥狀患者和無癥狀感染者，在潛伏期即有傳染性，發(fā)病后5 d內(nèi)傳染性較強[9]。SARA-CoV-2具有人群普遍易感性，經(jīng)呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是主要的傳播途徑[10]。長時間暴露于相對密閉的空間可能存在SARA-CoV-2經(jīng)氣溶膠傳播。有研究發(fā)現(xiàn)，部分COVID-19患者肛拭子SARA-CoV-2 RNA檢測陽性，糞便樣本中可分離出SARA-CoV-2，提示存在糞口傳播的可能[11]。也有研究者在患有COVID-19母親的胎兒側(cè)胎盤、羊膜及羊水中檢測到SARA-CoV-2 RNA，提示存在垂直傳播的可能性[12]。Hui等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在人眼結(jié)膜和上呼吸道中SARS-CoV-2的復(fù)制能力明顯強于SARS-CoV，眼結(jié)膜可能是人類感染SARS-CoV-2的重要途徑。

3 SARS-CoV-2的嗜眼性

3.1 解剖學(xué)基礎(chǔ)有學(xué)者認(rèn)為，鼻淚管系統(tǒng)可作為眼和呼吸道之間有效的傳播橋梁[14]。病毒顆粒接觸眼表后，大部分形成含病毒的淚液經(jīng)淚道系統(tǒng)進(jìn)入下鼻道或咽喉，一部分被結(jié)膜、鞏膜或角膜組織吸收，還有小部分可能通過淚道上皮層及鼻淚管上皮細(xì)胞內(nèi)層的微絨毛進(jìn)行再吸收[15]。Deng等[16]通過實驗發(fā)現(xiàn)恒河猴可經(jīng)眼結(jié)膜途徑有效感染SARA-COV-2，且病毒會在感染1 d后，從結(jié)膜轉(zhuǎn)移到呼吸道和其他組織。經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)，病毒廣泛分布在鼻腔系統(tǒng)、眼部、咽部、口腔、肺以及消化系統(tǒng)各個組織中，且在鼻咽系統(tǒng)中病毒載量和分布相對較高。亦有學(xué)者認(rèn)為，病毒可經(jīng)呼吸道感染人體后經(jīng)呼吸道-鼻淚管系統(tǒng)-眼之間的解剖學(xué)橋梁感染眼表組織[17]。相反，近期新加坡一項研究在COVID-19患者出現(xiàn)癥狀后的3～20 d用Schirmer試紙共采集了64份淚液樣本，提取樣本的RNA并進(jìn)行RT-PCR檢測，結(jié)果顯示，盡管所有COVID-19患者鼻咽拭子的RT-PCR檢測均為陽性，但所有淚液樣本均呈陰性。通過這項研究，該研究團隊認(rèn)為COVID-19患者的淚液沒有明顯的病毒脫落和傳染性[18]。

3.2 分子生物學(xué)基礎(chǔ)Markus等[6]研究證實，SARS-CoV-2入侵細(xì)胞依賴于SARS-CoV-2 S蛋白/ACE-2受體的相互作用，且ACE-2已被發(fā)現(xiàn)存在于許多眼部組織中，包括角膜、結(jié)膜、淚小管上皮、鼻淚管上皮、房水、睫狀體、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮層及脈絡(luò)膜[5,19-20]。Zhou 等[21]分析了尸體眼標(biāo)本、屈光手術(shù)角膜上皮標(biāo)本及常規(guī)眼科手術(shù)結(jié)膜標(biāo)本中ACE-2和TMPRSS2的表達(dá)情況，經(jīng)免疫組織化學(xué)及Western blot分析結(jié)果顯示，ACE-2和TMPRSS2在結(jié)膜、角膜緣和角膜上均有表達(dá)，且在結(jié)膜淺表上皮和角膜上皮染色尤為明顯。Yuan等[22]基于該團隊近期開發(fā)的包含73種眼科疾病的功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)儲存與分析平臺Eye diseases中的眼部組織表達(dá)譜數(shù)據(jù)，對SARS-CoV-2受體基因ACE-2在各組織的表達(dá)水平進(jìn)行組學(xué)挖掘，發(fā)現(xiàn)角膜中ACE-2表達(dá)水平顯著高于其他眼部組織以及肺部組織，ACE-2和TMPRSS2與6個COVID-19易感基因(SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6、XCR1)在角膜中的表達(dá)相關(guān)性高于視網(wǎng)膜和肺部組織。結(jié)膜和角膜中ACE-2、TMPRSS2的表達(dá)使對SARS CoV-2具有易感性，支持眼表組織作為呼吸道感染后的繼發(fā)部位，甚至可能是SARS CoV-2感染個體的初始門戶。

4 COVID-19患者的眼部表現(xiàn)

4.1 與COVID-19相關(guān)的眼前段表現(xiàn)和結(jié)膜囊病毒感染率2003年SARS暴發(fā)期間有研究發(fā)現(xiàn)，眼部的體液暴露或缺乏保護均能使醫(yī)務(wù)人員感染SARS的風(fēng)險增加[23]。Tong等[24]對新加坡8例SARS確診患者的淚液進(jìn)行PCR分析，發(fā)現(xiàn)其中3例SARS-CoV RNA陽性，3例標(biāo)本均于發(fā)熱后9 d內(nèi)采集，結(jié)果表明，SARS-CoV可能于疾病早期在淚液中分泌。而確診COVID-19的患者中也有部分合并結(jié)膜炎，甚至以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀。2020年1月22日，北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任王廣發(fā)在微博發(fā)文，首先提出SARS-CoV-2可能通過眼部組織傳播的警告，其于武漢檢查疫情期間在僅缺乏眼部防護措施的情況下感染SARS-CoV-2，并以單側(cè)結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀，2～3 h后出現(xiàn)發(fā)熱和卡他性癥狀。從結(jié)膜炎到呼吸道癥狀的幾個小時的潛伏期并不能有助于確定SARS-CoV-2的傳播途徑，但不排除病毒可能通過未經(jīng)防護的眼表組織感染人體，進(jìn)而引起結(jié)膜炎和呼吸道癥狀。

葉婭等[25]在30例COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)3例(10.0%)患者合并結(jié)膜炎，具有相似的臨床癥狀(眼紅、眼痛、異物感、分泌物增多)和體征(結(jié)膜充血、水腫、結(jié)膜囊內(nèi)水樣或黏白色分泌物)，其中1例是以雙眼結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀。Güemes-Villahoz等[26]對301例COVID-19非危重型住院患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中35例(11.6%)患者被診斷為急性結(jié)膜炎，最常見的癥狀為黏液膿性分泌物(100%；42.8%為輕度，51.4%為中度，5.7%為重度)、流淚(62.8%)、異物感(57.1%)，從COVID-19癥狀發(fā)作到結(jié)膜炎出現(xiàn)的中位時間間隔為6 d，具有一定的自限性。同樣的，Lim等[27]報道了2例COVID-19患者雙眼急性濾泡性結(jié)膜炎，眼部癥狀均在發(fā)病1周內(nèi)自行消退。而Wu等[28]對38例COVID-19患者的眼部表現(xiàn)和結(jié)膜病毒感染率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有12例(31.6%)具有與結(jié)膜炎相關(guān)的眼部表現(xiàn)(結(jié)膜充血、水腫、流淚和分泌物增多)，其中11例(91.7%)經(jīng)鼻咽拭子RT-PCR檢測SARS-CoV-2陽性，2例(16.7%)結(jié)膜和鼻咽拭子檢測均為陽性。Xia等[29]采用前瞻性研究方法，對納入研究的30例COVID-19患者共60份淚液和結(jié)膜分泌物樣本進(jìn)行RT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)1例合并結(jié)膜炎患者的2份樣本均顯示SARA-CoV-2 RNA陽性，其結(jié)膜炎表現(xiàn)(結(jié)膜充血和水樣分泌物)與病毒性結(jié)膜炎相似。Xie等[30]收集33例無眼部癥狀的COVID-19確診患者的眼表拭子進(jìn)行檢測，在2例患者的雙眼樣本中檢測到SRAS-CoV-2 RNA強陽性，提示SRAS-CoV-2可能存在于COVID-19患者的正常眼表。

另一方面，也有部分學(xué)者認(rèn)為結(jié)膜炎可能是SARS-CoV-2結(jié)膜感染的巧合事件，而非因果事件。Zhou等[31]對67例COVID-19患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)有1例患者的結(jié)膜拭子經(jīng)RT-PCR檢測SARS-CoV-2 RNA陽性，2例患者為弱陽性，但3者均無結(jié)膜炎相關(guān)體征；而另1例以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀者結(jié)膜拭子RT-PCR檢測為陰性。Liang等[32]對37例COVID-19患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中3例患者(8.11%)合并結(jié)膜炎，經(jīng)RT-PCR檢測結(jié)膜囊分泌物SARS-CoV-2 RNA呈陰性；1例未合并結(jié)膜炎的重癥患者結(jié)膜囊分泌物SARS-CoV-2呈陽性。不排除部分COVID-19眼部無癥狀感染者早期可能攜帶病毒，但在出現(xiàn)眼部癥狀后，由于淚液不斷分泌并通過淚道系統(tǒng)引流，隨著時間推移致眼表病毒載量減少，進(jìn)而導(dǎo)致陰性檢測結(jié)果。Fang等[33]檢測的32例COVID-19患者中，5例(15.63%)結(jié)膜拭子SARS-CoV-2 RNA陽性，但均無結(jié)膜炎或其他眼部表現(xiàn)。

雖然結(jié)膜的表現(xiàn)一直是COVID-19眼部疾病的主要特征，但Cheema等[34]報道了1例以角結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀的COVID-19患者，表現(xiàn)為結(jié)膜充血、水樣分泌物、角膜上皮缺損及大量點狀角膜上皮下浸潤。Yuan等[22]研究揭示了角膜可能是SRAS-CoV-2感染并進(jìn)入人體的潛在新途徑。

4.2 與COVID-19相關(guān)的眼后段表現(xiàn)ACE2受體廣泛表達(dá)于多個器官，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)延伸的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜[20]。Marinho等[35]報道了12例成人COVID-19患者在感染癥狀出現(xiàn)11～33 d后的視網(wǎng)膜和OCT改變。發(fā)現(xiàn)所有患者的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)和內(nèi)叢狀層(IPL)均可見高反射信號病變，在雙眼視盤黃斑束區(qū)域最為明顯，其中有4例出現(xiàn)細(xì)微棉毛斑(CWSs)及小出血點。Landecho 等[36]研究顯示，27例COVID-19患者中有6例(22%)視網(wǎng)膜有明顯的CWS。但ACE-2受體也參與了糖尿病和高血壓視網(wǎng)膜病變，CWS可作為血管疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志，并與急性血管事件的風(fēng)險增加相關(guān)。目前尚不清楚COVID-19的血管病理改變是由于高凝、缺血還是病毒直接誘導(dǎo)的血管炎。

4.3 COVID-19兒童患者的結(jié)膜炎研究表明，兒童COVID-19的嚴(yán)重程度及病死率與成人相比均較低[37]，但自2020年4月下旬以來，越來越多的兒童出現(xiàn)臨床特征類似川崎病的多發(fā)性炎性綜合征，目前將其稱為Multisystem Inflammatory Syndrome in Children(MIS-C)，主要表現(xiàn)為持續(xù)高燒、皮疹、腺體腫脹、呼吸困難等，常合并結(jié)膜炎[38]。Ma等[39]納入研究的216例COVID-19兒童患者中22.7%表現(xiàn)出眼部癥狀及體征，最常見的包括結(jié)膜分泌物增加(55.1%)、眼部異物感(38.8%)、結(jié)膜充血(10.2%)，其中9例以眼部疾患為首發(fā)表現(xiàn)。Cheung等[40]對17例年齡為1～16歲的MIS-C兒童進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)其中11例在病程開始即出現(xiàn)結(jié)膜炎。Godfredcato等[41]對570例年齡在2周～20歲的COVID-19相關(guān)MIS-C患者進(jìn)行大規(guī)模研究，發(fā)現(xiàn)其中276例(48.4%)合并結(jié)膜充血，其中大多數(shù)患者接受了阿司匹林、免疫球蛋白和/或類固醇的聯(lián)合治療。目前尚不清楚這類患者的結(jié)膜炎是由SARS-CoV-2本身引起的，還是多發(fā)性血管炎的一種表現(xiàn)。研究顯示，COVID-19患兒的眼部癥狀通常較輕，且具有一定的自限性，大部分兒童的眼部癥狀未經(jīng)治療自行恢復(fù)[42]。因此，我們建議對兒童COVID-19相關(guān)性的眼部表現(xiàn)進(jìn)行密切觀察，必要時用藥治療。

5 眼部表現(xiàn)可能與較差的預(yù)后相關(guān)

Wu等[28]對38例COVID-19患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中12例患者合并與結(jié)膜炎一致的眼部表現(xiàn)，通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，眼部癥狀的出現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度之間可能呈正相關(guān)，包括白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(NEUT)、降鈣素原(PCT)、 C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)升高，且眼部異常多發(fā)生在重癥肺炎患者中。一項針對1167例COVID-19患者的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，重癥患者的結(jié)膜炎發(fā)病率(3.0%)較非重癥患者結(jié)膜炎發(fā)病率(0.7%)高[43]。同樣，Abrishami等[44]在伊朗進(jìn)行的一項橫斷面研究證實了這一點，該研究納入重癥監(jiān)護室(ICU)組和非ICU 組COVID-19患者共142例，其中69例合并眼部疾患，ICU組眼部疾患的發(fā)生率明顯高于非ICU組，結(jié)膜充血是所有患者最常見的眼部表現(xiàn)，而結(jié)膜水腫是ICU患者最常見的眼部表現(xiàn)。值得注意的是，重癥患者通常會在ICU接受治療，在此環(huán)境下，眼部癥狀可能會被忽略，因此，建議常規(guī)監(jiān)測ICU中重度患者的眼部表現(xiàn)。

6 SARS-CoV-2 眼途徑傳播可能機制及眼部防護措施

目前SARS-CoV-2經(jīng)眼途徑傳播的機制尚不明確，基于 SARS-CoV-2 的傳播途徑，以及ACE-2、TMPRSS2在眼部組織中的表達(dá)，我們推測：(1)眼表組織長時間暴露于環(huán)境中，SARS-CoV-2可能通過飛沫、氣溶膠或手-眼直接接觸傳播污染角結(jié)膜組織，通過S 蛋白與ACE-2受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞引起感染而致??；(2)SARA-CoV-2接觸眼部組織后，可能通過感染的淚液將病毒通過鼻淚管系統(tǒng)傳播到呼吸系統(tǒng)；(3)由于SARS-CoV-2能夠靶向攻擊血管周細(xì)胞的ACE-2受體，病毒感染人體后可能導(dǎo)致補體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、微血管損傷，從而累及眼循環(huán)[45]。

由于全球COVID-19疫情仍在蔓延，且有可能較長時期存在，臨床醫(yī)生需對COVID-19患者的早期表現(xiàn)保持高度警惕，警惕部分患者可能會出現(xiàn)病毒性結(jié)膜炎相關(guān)癥狀，甚至以眼部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。我們建議：(1)臨床醫(yī)生在接診結(jié)膜炎患者時，常規(guī)測量體溫并詳細(xì)詢問其流行病學(xué)史；(2)根據(jù)WHO頒布的關(guān)于COVID-19預(yù)防感染的個人防護裝備的指導(dǎo)，建議門診醫(yī)生接診患者時常規(guī)佩戴醫(yī)用外科口罩、醫(yī)用手套、護目鏡或面罩，減少SARS-CoV-2的傳播率，降低醫(yī)務(wù)人員感染風(fēng)險；(3)眼科醫(yī)生行裂隙燈檢查及操作時距離患者口鼻較近，建議在檢查儀器上加裝防護擋板以減少接觸，并在檢查前、后用醫(yī)用酒精擦拭額托和下頜托以減少交叉感染；(4)李純純等[46]研究發(fā)現(xiàn)，非接觸式氣動眼壓計測量眼壓時被測者不戴口罩時產(chǎn)生的細(xì)顆粒物和氣溶膠密度較戴口罩時多，且隨噴射次數(shù)的增加呈波動上升趨勢，因此我們建議將此類眼壓計放置在相對通風(fēng)的診室以增加空氣流通，并適當(dāng)延長檢測的間隔時間，要求被測者佩戴醫(yī)用口罩、盡量縮短室內(nèi)停留時間以減少氣溶膠粒子的累積；(5)基于我國近視高發(fā)病率及角膜接觸鏡應(yīng)用的普遍性，建議屈光門診醫(yī)生關(guān)注患者的手部衛(wèi)生情況，指導(dǎo)患者在配戴及取下角膜接觸鏡時嚴(yán)格注意雙手衛(wèi)生。

7 結(jié)論

本綜述通過闡述COVID-19患者的眼部表現(xiàn)及可能存在的眼傳播途徑，旨在警示眼部表現(xiàn)作為COVID-19早期表現(xiàn)的重要性。通過文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，結(jié)膜炎是COVID-19患者最常見的眼部表現(xiàn)，且眼部癥狀的出現(xiàn)可能與疾病嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)，建議臨床醫(yī)生在接診結(jié)膜炎患者時提高警惕，在處理中、重癥COVID-19患者時注意監(jiān)測其眼部表現(xiàn)。盡管目前COVID-19患者眼表感染與COVID-19的關(guān)系以及SARS-CoV-2是否可經(jīng)眼傳播仍需要進(jìn)一步研究，但在醫(yī)院及其他公共環(huán)境中使用適當(dāng)?shù)难鄄勘Ｗo措施可以有效地減少SARS-CoV-2的傳播，早期識別與COVID-19相關(guān)的眼部表現(xiàn)亦能減少疾病傳播。