邵毅 譚思文 肖昂

視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(CRAO) 是一種急性缺血性卒中的表現(xiàn)，由動脈痙攣、栓子栓塞、動脈內(nèi)膜炎或動脈粥樣硬化等引起，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失，是心腦血管疾病進(jìn)展的先兆。CRAO多發(fā)于伴有高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等全身疾病的老年人。美國心臟協(xié)會(AHA)是心臟疾病學(xué)術(shù)領(lǐng)域比較重要的學(xué)會之一，致力于心臟疾病和卒中的預(yù)防與治療，且提供相關(guān)流行病學(xué)年度報告。AHA發(fā)布的2021年“CRAO診療規(guī)范”對CRAO的定義、流行病學(xué)、危險因素、病理生理、診斷與治療等多個方面進(jìn)行了闡述，本文將就以上幾個方面對該指南進(jìn)行解讀。

1 CRAO的定義及流行病學(xué)

缺血性卒中是一種由局灶性腦梗死、脊髓梗死或視網(wǎng)膜血管阻塞引起的神經(jīng)功能障礙疾病[1]。大腦和脊髓構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而CRAO是由于血栓栓塞或血管痙攣引起的視網(wǎng)膜中央動脈血流中斷，伴有或不伴有視網(wǎng)膜出血，臨床上表現(xiàn)為無痛性急劇視力下降、相對性傳入性瞳孔障礙(+)和典型的視網(wǎng)膜灌注不足的眼底病變。CRAO的發(fā)病率存在一定的地域差異，在美國其發(fā)病率為1.9/100 000[2]，韓國為1.8/100 000[3]，而在日本達(dá)到了2.5/100 000[4]。但在80歲以上的人群中，其發(fā)病率上升至10.1/100 000，且男性發(fā)病率略高于女性[5]。

2 CRAO的危險因素

CRAO的發(fā)生發(fā)展與同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄密切相關(guān)[6]。在一項(xiàng)103例CRAO患者參與的單中心研究中，37%的患者患有嚴(yán)重的同側(cè)頸動脈疾病(如動脈狹窄程度≥70%)[7]。此外，歐洲眼部疾病消退評估小組(EAGLE)對77例CRAO患者進(jìn)行了潛在病因的全面篩查，其中31例患者(40%)頸動脈狹窄程度≥70%[8]。但是CRAO患者視網(wǎng)膜中央動脈發(fā)生阻塞的栓子可來自心臟(包括主動脈瓣和二尖瓣)、主動脈弓或大血管[9]。EAGLE研究指出，導(dǎo)致CRAO高發(fā)病率的心血管危險因素包括肥胖(82%)、高血壓(73%)、高膽固醇血癥(49%)和糖尿病(14%)等[8]?？傊?7%的患者至少存在一個心血管危險因素[10]，如20% CRAO患者伴有心律不齊，17%存在心臟瓣膜病和5%患有心力衰竭。

3 CRAO的病理生理學(xué)

CRAO的持續(xù)時間是決定視網(wǎng)膜損傷程度和最終視力的最重要因素[11]。在動脈粥樣硬化和高血壓的老年恒河猴中， CRAO發(fā)生時間<97 min時，未觀察到視神經(jīng)或視網(wǎng)膜損傷；但在阻塞發(fā)生240 min后，出現(xiàn)嚴(yán)重且不可逆的視神經(jīng)或視網(wǎng)膜損傷[12]。在沒有血管炎癥的情況下，有幾種機(jī)制可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血供的急性中斷。95% CRAO是由血栓栓塞疾病引起，最常見的是由同側(cè)頸內(nèi)動脈、主動脈弓或心臟疾病的遠(yuǎn)程栓塞導(dǎo)致視網(wǎng)膜中央動脈或分支動脈阻塞[13]。此外，5% CRAO是以動脈炎性CRAO的形式出現(xiàn)；而巨細(xì)胞動脈炎(GCA)是導(dǎo)致動脈炎性CRAO的最常見病因，它會影響到頸動脈遠(yuǎn)端分支在內(nèi)的中、大顱外動脈，導(dǎo)致閉塞性內(nèi)膜增生[14]。GCA所致CRAO患者的眼部可同時伴有前部缺血性視神經(jīng)病變和睫狀動脈血管阻塞引起的脈絡(luò)膜缺血[15]。在GCA中，睫狀后動脈炎性閉塞可能導(dǎo)致睫狀體視網(wǎng)膜動脈血流中斷，表現(xiàn)為GCA相關(guān)的睫狀體視網(wǎng)膜動脈閉塞[16]。

4 CRAO的診斷

CRAO典型的臨床表現(xiàn)是單眼突然的、無痛性急劇視敏度和周邊視力喪失，且伴有同側(cè)相對傳入性瞳孔障礙(+)。眼底檢查的典型表現(xiàn)為后極部視網(wǎng)膜灰白、水腫、黃斑相對呈紅色(即“櫻桃紅點(diǎn)”)和視網(wǎng)膜動脈中的緩慢節(jié)段性血流減少，但視盤通常正常[17]。在CRAO患者中，10%的視網(wǎng)膜動脈分支可見栓子，但因大部分病變發(fā)生在眼球后而使視網(wǎng)膜中央動脈栓子很少見。此外，廣角眼底鏡檢查或無散瞳眼底照相檢查是必須的，可用于CRAO的確診及其他可導(dǎo)致急性無痛性視力喪失疾病(如玻璃體積血和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離和急性視神經(jīng)病變)的排除。

在阻塞發(fā)生的早期，眼底可能表現(xiàn)為相對正常的灌注，但若存在突發(fā)的無痛性視力喪失、同側(cè)相對傳入性瞳孔障礙(+)、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病史，這將強(qiáng)烈預(yù)示著CRAO的發(fā)生。在臨床表現(xiàn)不典型或診斷不明確時，采用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)及熒光素眼底血管造影(FFA)等成像技術(shù)可用于輔助診斷[18]。OCTA可在緊急情況下快速檢測視網(wǎng)膜水腫；而FFA可顯示視網(wǎng)膜動脈灌注的延遲或缺失以及視網(wǎng)膜動脈分支的阻塞，但由于它耗時較長，通常在確診中不被采用[19]。

5 CRAO的治療

5.1 CRAO急性期的治療

5.1.1 CRAO患者的急診分診與快速評估CRAO的快速確診和治療體系正在研發(fā)中[20]。使用現(xiàn)有的卒中評估體系可對出血風(fēng)險因素進(jìn)行快速和反復(fù)的評估。但在CRAO中應(yīng)用時，需額外增加兩個檢查：(1)眼底鏡檢查以確診和排除其他病因，如玻璃體積血或視網(wǎng)膜出血；(2)動脈炎篩查。動脈炎性CRAO患者溶栓治療的療效尚不明確，但早期篩查和即時類固醇治療有助于保護(hù)對側(cè)眼視力[21]。CRAO有效治療的時間窗較窄，且發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的概率高。因此，CRAO患者在社區(qū)診所、眼科驗(yàn)光中心或神經(jīng)科被確診時，應(yīng)立即分診至急診科就診，而不應(yīng)轉(zhuǎn)到門診行進(jìn)一步評估或其他治療[3]。在急診科，CRAO的溶栓治療順序如下：立即進(jìn)行眼科檢查，同時進(jìn)行神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能的評估和腦部計算機(jī)斷層掃描。當(dāng)高度懷疑有凝血障礙時，應(yīng)進(jìn)行血小板計數(shù)和凝血檢查，而對于高度懷疑有GCA的患者，應(yīng)在決定使用組織型纖溶酶原激活劑 (tPA)前進(jìn)行血沉率和C反應(yīng)蛋白檢測。在進(jìn)行了以上診療過程且確診為CRAO急性期的患者，應(yīng)立即住院治療和完善進(jìn)一步檢查[22]。

5.1.2 靜脈注射tPA靜脈注射tPA是一種循證治療急性缺血性卒中的方法。對于在4.5 h內(nèi)就診且無顱內(nèi)出血或全身性出血的患者，靜脈注射tPA可以改善遠(yuǎn)期預(yù)后[23]。自20世紀(jì)60年代以來，靜脈溶栓藥物被經(jīng)驗(yàn)性地用于治療CRAO，且目前美國5.8% CRAO患者服用tPA[24]。最常用藥物為阿替普酶(0.9 mg·kg-1，前1 min給藥10%，剩余藥物緩慢靜注59 min)。此外，應(yīng)用tPA治療CRAO出現(xiàn)有癥狀的顱內(nèi)出血的風(fēng)險低。根據(jù)臨床觀察的數(shù)據(jù)，在缺乏其他有效治療手段的情況下，超過一半的神經(jīng)學(xué)專家應(yīng)用靜脈注射tPA的方法治療急性CRAO。但是，至今沒有足夠的靜脈注射tPA治療CRAO的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

5.1.3 動脈內(nèi)注射tPA通過超選擇性微導(dǎo)管置管技術(shù)將tPA直接注入眼動脈內(nèi)，進(jìn)行眼動脈內(nèi)溶栓[25]，在理論上對血栓溶栓治療具有良好效果，且能夠降低顱內(nèi)血栓發(fā)生率和全身出血的風(fēng)險[26]。因tPA進(jìn)入體循環(huán)的量很少，因此可考慮在全身性靜脈溶栓禁忌證(如近期手術(shù)、消化道出血或凝血功能障礙)的患者中使用。雖然全身并發(fā)癥的發(fā)生減少，但伴隨著動脈剝離、導(dǎo)管引起的血管痙攣和眼循環(huán)中粥樣斑塊移位的風(fēng)險增加，可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端的出血栓塞?？紤]到有關(guān)血管的管徑(眼動脈直徑為 1.3 mm，視網(wǎng)膜中央動脈末端直徑為160 μm)，現(xiàn)有技術(shù)無法達(dá)到機(jī)械取栓的目的。

超選擇性微導(dǎo)管置管技術(shù)主要是在動脈口放置一個小的微導(dǎo)管(0.6 mm)。盡管眼動脈遠(yuǎn)端微導(dǎo)管置管術(shù)是可行的，但會增加動脈夾層和血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險[27]，因此并不推薦。眼動脈近端微導(dǎo)管置管技術(shù)被廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的動脈內(nèi)化療[28]；但在大多數(shù)廣泛存在動脈粥樣硬化的非動脈炎性CRAO患者中會增加其操作難度。目前，動脈內(nèi)注射tPA仍是一種未經(jīng)證實(shí)的治療方法，因此僅在與CRAO相關(guān)的視覺損傷患者中應(yīng)用。

5.1.4 保守治療幾種常規(guī)的保守治療方法已被用于視力的恢復(fù)治療，包括前房穿刺術(shù)、眼部按摩、局部應(yīng)用降眼壓藥物、舌下含服硝酸異山梨酯、全身應(yīng)用β-阻滯劑和高壓氧治療(吸入95%O2和5%CO2的混合物)[29]。大多數(shù)保守治療旨在調(diào)節(jié)眼壓或擴(kuò)張視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的血管以清除栓塞物，并使栓子向外周遷移。但通常情況下會采用多種療法的聯(lián)合應(yīng)用，這促使難以區(qū)分各自的療效。目前大多數(shù)探討這些治療方法的研究都是小型的、回顧性的、不受控制的，并且受到選擇和報道偏倚的限制。己酮可可堿和等體積血液稀釋降低紅細(xì)胞黏度的方法，現(xiàn)有文獻(xiàn)尚缺乏有效性和危害性的證據(jù)，而不被CRAO的專業(yè)指南認(rèn)可[5]。作為一種補(bǔ)救措施，高壓氧治療是一種挽救急性CRAO患者視網(wǎng)膜組織損傷的方法，雖然不能促進(jìn)血液再灌注，但對CRAO患者的治療是有益的。

然而，目前CRAO保守治療缺乏有效的研究證據(jù)，且現(xiàn)有研究表明，眼部按摩、前房穿刺術(shù)和血液稀釋在CRAO治療中可能是有害的。

5.2 二級預(yù)防CRAO患者需進(jìn)行定期隨訪，以優(yōu)化殘存視力，進(jìn)行視力評估，監(jiān)測有無新生血管等相關(guān)并發(fā)癥[30]，并保護(hù)對側(cè)眼。高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的治療，以及戒煙、實(shí)行植物性飲食以及定期的體育鍛煉等均對CRAO后的二級預(yù)防至關(guān)重要，且應(yīng)遵循腦缺血性卒中專家指南[31]。對于那些無抗凝或手術(shù)適應(yīng)證的患者，應(yīng)進(jìn)行抗血栓治療。

同時，需進(jìn)行病原學(xué)檢查，以發(fā)現(xiàn)需要及時干預(yù)的并發(fā)癥[7,32]。通過計算機(jī)斷層掃描/核磁共振血管造影或頸動脈超聲快速確定CRAO患者是否患有同側(cè)頸動脈高度狹窄，并將其作為癥狀性頸動脈狹窄進(jìn)行治療，達(dá)到預(yù)防二次卒中的目的。治療方法包括外科血管重建或醫(yī)療管理(抗血小板治療、他汀類藥物、戒煙和其他生活方式干預(yù)措施)，但取決于患者的手術(shù)風(fēng)險因素。由于CRAO患者中結(jié)構(gòu)性心臟病的發(fā)病率較高[7]，因此可通過經(jīng)胸超聲心動圖檢查來確定是否存在心源性栓子。對于那些高度疑似的隱匿型冠心病而不伴其他基礎(chǔ)疾病的患者可行經(jīng)食管超聲心動圖檢查。伴有房顫的CRAO患者的理想篩查方案尚未確定，但對于沒有其他明確病因的CRAO患者，可進(jìn)行一段時間的動態(tài)心律監(jiān)測。當(dāng)檢測到房顫或其他心源性栓塞時，應(yīng)根據(jù)卒中二級預(yù)防指南開始進(jìn)行口服抗凝藥治療[31]。

6 總結(jié)和未來研究方向

CRAO與缺血性腦卒中的潛在發(fā)病機(jī)制和治療方法具有相同之處。現(xiàn)今，尚無被廣泛認(rèn)可的治療策略，且不同醫(yī)生對于該病的治療策略存在一定的差異。目前有關(guān)CRAO靜脈注射tPA的研究結(jié)果受多個變量的限制，如治療時間窗太長或視力恢復(fù)結(jié)果的差異性。因此，有必要進(jìn)行一項(xiàng)實(shí)用的、隨機(jī)的、安慰劑對照的雙盲臨床試驗(yàn)，比較靜脈注射tPA與安慰劑治療早期CRAO患者的療效，從而明確靜脈注射tPA是否為治療CRAO患者的一個可行方案。傳統(tǒng)治療策略(包括前房穿刺術(shù)、眼部按摩和血液稀釋)對視力預(yù)期結(jié)果可能不利。新興的治療方法(包括早期的高壓氧和動脈內(nèi)注射tPA)提供了一定的希望，但仍需進(jìn)一步的研究。與缺血性腦卒中處理方式相似，我們必須建立CRAO的緊急識別、急診分診和管理的護(hù)理系統(tǒng)。同時，需要進(jìn)一步的研究來評估CRAO患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，且需要基于人群的研究來更精確地闡明CRAO的現(xiàn)代流行病學(xué)。未來研究的方向應(yīng)該是探索能夠反映視網(wǎng)膜組織活力的新的生物標(biāo)志物，實(shí)時監(jiān)測，以補(bǔ)充現(xiàn)有基于時間的溶栓治療方法，促使一些患者在錯過最佳時間窗后仍可選擇性地應(yīng)用tPA進(jìn)行補(bǔ)救治療。但是，其他的治療策略仍需進(jìn)一步研究，包括新溶栓藥物(如替萘普酶)的評估、高壓氧療法以及新型神經(jīng)保護(hù)劑在血管再通治療中的使用等。