慢性腦低灌注致腦損傷的研究進展①

駱珺婕，孫立元

(桂林醫(yī)學院，廣西 桂林 541199)

慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusin，CCH)，又稱慢性腦缺血(chronic cerebral ischemia)，是指全腦組織的灌注量長期低于生理閾值的一種病理生理狀態(tài)。正常生理狀態(tài)下，成年人每100 g腦組織的血流量約為50 ml/min，當腦血流量降低至25～45 ml/min時，即處于低灌注狀態(tài)[1]。已有多項研究證明慢性腦低灌注會使全腦組織長時間處于缺血缺氧狀態(tài)，導致漸進性、持久性的神經(jīng)功能和認知功能障礙是引起血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的重要危險因素之一[2]。目前，血管性認知功能障礙列于全球認知障礙類疾病的第二位，具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，嚴重危害人類的生存與生活質(zhì)量[3]。

1 慢性腦低灌注的現(xiàn)狀

慢性腦低灌注人群多為老年人，常見的癥狀有頭暈、頭痛、注意力不集中、記憶力及認知力下降等，表現(xiàn)為行動障礙，信息處理遲緩，額葉執(zhí)行能力下降等，最終導致認知功能障礙，甚至繼發(fā)精神異常，情緒波動異常等。該疾病的早期，臨床癥狀不典型，體格檢查以及影像學檢查中也沒有表現(xiàn)出明顯異常，在一定程度上增加了診斷與治療的難度[4]。

許多臨床研究表明，大血管狹窄是導致慢性腦低灌注的最常見病因之一，大血管狹窄可導致認知功能損害。研究表明，頸動脈疾病引起的血流量下降會導致認知能力下降，不論癥狀性和非癥狀性的頸動脈閉塞患者，均表現(xiàn)出認知功能損害[1]。對無血管狹窄的人群、單側頸動脈狹窄人群、雙側頸動脈狹窄人群分別進行認知障礙評估，發(fā)現(xiàn)認知障礙的發(fā)生率依次增高，且與血管狹窄程度呈正比[5]。與正常人群相比，長期頸內(nèi)動脈狹窄的患者在記憶力、執(zhí)行力、運動力等各方面均有明顯損害，且雙側頸內(nèi)動脈狹窄的患者更加嚴重[6]。針對上述臨床研究結果，認為若能對頸動脈狹窄患者進行早期評估與治療，將利于阻止認知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

2 慢性腦低灌注的腦損傷機制

大腦深層結構的血液供應有限，隨著腦血流量的長期減少，側支循環(huán)的代償不能起到有效的補償作用。人類和嚙齒類動物大腦中的白質(zhì)區(qū)血供多呈動脈分水嶺區(qū)域供應模式，幾乎沒有吻合的末端動脈，最容易受低灌注的影響[7-8]?；A研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注狀態(tài)可以引起血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞，誘導氧化應激與神經(jīng)炎性反應，影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，使腦組織處于能量代謝障礙的狀態(tài)，引起少突膠質(zhì)細胞凋亡、髓鞘軸突損傷、白質(zhì)損害，突觸破壞、神經(jīng)元結構破壞等，進而導致永久性的神經(jīng)損傷和認知功能障礙[9-10]。

目前，已建立多種慢性腦低灌注動物模型，例如小鼠雙側頸總動脈狹窄模型(bilateral common carotid artery stenosis，BCAS)，大鼠雙側頸總動脈閉塞模型(bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO)等均被廣泛應用于相關機制研究。

2.1 血腦屏障損傷

血腦屏障(BBB)的通透性隨年齡增長而增加，BBB的結構和功能受損在腦損傷時尤為明顯，BBB功能障礙可能是腦損傷的重要機制之一[1]。研究顯示，BCAS小鼠術后2 h BBB即出現(xiàn)緊密連接開放、血管內(nèi)皮改變等[11]。BCCAO大鼠術后3 d可以檢測到基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達，BBB出現(xiàn)損害[12]。BCAS小鼠術后6個月檢測到緊密連接蛋白claudin-5的含量顯著降低，BBB受到明顯破壞[13]。

MMP-2在慢性腦低灌注狀態(tài)的炎癥啟動中起關鍵作用，損傷基膜和緊密連接蛋白而觸發(fā)慢性腦低灌注白質(zhì)病變，致使BBB損傷，出現(xiàn)血管源性水腫以及血清蛋白外滲[14]。研究證明，抑制MMP-2可緩解BBB損傷、降低膠質(zhì)細胞的活化和腦白質(zhì)損傷；敲除MMP-2基因，BCAS小鼠白質(zhì)損傷程度降低，激活的膠質(zhì)細胞數(shù)量減少[15]。

2.2 神經(jīng)炎性反應

炎性反應也是慢性低灌注致腦損傷的重要病理機制之一。小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞等是腦白質(zhì)神經(jīng)細胞的重要組成部分，通過釋放炎癥介質(zhì)以維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定，這些炎癥介質(zhì)也是導致腦白質(zhì)損傷的重要因素之一[16]。

慢性腦低灌注致小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激活，白質(zhì)各區(qū)域的小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞數(shù)從7 d、14 d起明顯增加，且膠質(zhì)細胞活性較強的區(qū)域與白質(zhì)髓鞘丟失較多的區(qū)域相對應[17]。與此同時，炎性介質(zhì)表達增加，例如白細胞介素1β。白細胞介素1β是一個典型的多效性炎性細胞因子，可作用于特殊神經(jīng)元，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導致認知功能損害。神經(jīng)炎癥會產(chǎn)生級聯(lián)反應，導致缺血性損傷并參與后續(xù)氧化損傷。慢性低灌注引起的膠質(zhì)細胞活化、炎性反應與認知功能障礙密切相關[16]，其中小膠質(zhì)細胞的炎性反應占據(jù)重要作用，其數(shù)量的持續(xù)增加是慢性腦低灌注模型的一個重要特征，激活會導致活性氧、促炎細胞因子等過度產(chǎn)生，從而導致神經(jīng)毒性和神經(jīng)元損傷，進而導致認知障礙。并且隨著低灌注時間的延長，腦白質(zhì)中的小膠質(zhì)細胞數(shù)量增多與髓鞘軸突的損傷加重有關[18]。

2.3 腦白質(zhì)損傷

除了小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞也是腦白質(zhì)神經(jīng)細胞的重要組成部分之一。BCAS小鼠術后3 d，神經(jīng)膠質(zhì)細胞完整性受損，少突膠質(zhì)細胞前體和成熟的少突膠質(zhì)細胞數(shù)量減少[18]。BCCAO大鼠術后14 d，胼胝體內(nèi)的少突膠質(zhì)細胞數(shù)量明顯減少、髓鞘消散[19]。BCAS小鼠術后14 d起觀察到腦白質(zhì)損傷，30 d后出現(xiàn)嚴重的白質(zhì)疏松[17]，白質(zhì)區(qū)的軸突和髓鞘呈現(xiàn)彌散性損傷，還可見于內(nèi)囊、視束等部位[3]。

慢性腦低灌注激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，隨著血腦屏障通透性的增加，炎性細胞等神經(jīng)毒性物質(zhì)進入腦實質(zhì)，引起免疫炎癥反應。隨著神經(jīng)炎癥反應的加重，少突膠質(zhì)細胞前體細胞受損以及少突膠質(zhì)細胞萎縮死亡，阻礙髓鞘形成，髓鞘密度降低及消散，導致脫髓鞘，髓鞘包繞的軸突也隨之出現(xiàn)嚴重的功能障礙，引起腦白質(zhì)損傷。脫髓鞘損害神經(jīng)元信號傳遞，引起皮層和皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，進而導致神經(jīng)認知功能的改變和喪失[3， 20]。

2.4 突觸、神經(jīng)元丟失與腦萎縮

研究表明腦血管疾病能導致認知功能下降[2]。BCAS小鼠在1個月后沒有觀察到參考記憶損害，但空間工作記憶有所下降[21-22]，5～6個月時觀察到參考記憶和空間工作記憶均受損，8個月可觀察到海馬萎縮[23]，工作記憶或參考記憶的缺陷與白質(zhì)或海馬的組織學損傷相一致。而記憶功能的形態(tài)學基礎是突觸，突觸作為神經(jīng)細胞間傳遞信息的基本功能單位，其可塑性及完整性是維持認知功能正常的前提，突觸的可塑性在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟以及記憶和損傷修復等方面起重要作用[24-25]。慢性腦低灌注使突觸結構完整性及其可塑性受到損害。

BCCAO大鼠術后5周，發(fā)現(xiàn)突觸素(synaptophysin，SYN)和突觸后密度蛋白95(PSD95)水平降低，特別是在海馬的軸突終末。電鏡觀察顯示BCCAO大鼠海馬CA1區(qū)的突觸超微結構發(fā)生改變[26]，海馬CA1區(qū)與學習力、記憶力高度相關，極易遭受缺血的影響。BCCAO大鼠術后第1、2、4周，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷及死亡的數(shù)量不斷增加，缺血后的海馬細胞凋亡是神經(jīng)元丟失的主要表現(xiàn)形式，是血管性認知功能障礙的重要致病原因[27]。

BCAS模型可觀察到海馬神經(jīng)元丟失，與血管性認知功能障礙的晚期特點相似。BCAS小鼠術后8個月還可以觀察到海馬萎縮，并伴有細胞固縮和凋亡[28]。腦萎縮發(fā)生在腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)元丟失之后，處于低灌流的較晚階段[29]。腦白質(zhì)受損可產(chǎn)生間接影響導致緊密相連的海馬組織萎縮。

3 慢性腦低灌注的干預及治療

目前，臨床上缺乏治療慢性腦低灌注的特效藥物，雖然常規(guī)藥物如抗血小板聚集藥物阿司匹林，鈣離子拮抗劑尼莫地平，長春西汀等能一定程度地改善腦血流量，達到減輕癥狀與延緩病情的作用。除了內(nèi)科藥物治療，目前，還有外科手術治療，經(jīng)顱磁刺激療法(transcranial magnetic stimulation，TMS)、小腦頂核電刺激療法(fastigial nucleus stimulation，F(xiàn)NS)等，但手術治療也僅僅起到調(diào)節(jié)腦血流量的作用，且術中、術后并發(fā)癥多。

研究表明，Ⅲ型磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑能阻止內(nèi)皮細胞激活，抑制小膠質(zhì)細胞增生，改善BCAS小鼠的認知功能障礙[30]；抗生素米諾環(huán)素能緩解氧化應激損傷，抑制免疫炎癥反應，改善BCCAO大鼠的腦白質(zhì)功能以及認知功能障礙[31]；腎上腺髓質(zhì)素可促進動脈和血管再生、抑制氧化應激、促進少突膠質(zhì)細胞再生以減輕腦白質(zhì)損傷等[32]。慢性腦缺血與急性腦缺血相比較，可進行干預的治療時間窗更長，因此，初期治療對血管性認知功能障礙的防治具備十分重要的臨床意義。

雖然，慢性腦低灌注造成腦損傷和認知功能障礙的防治已取得了一些進步，但慢性腦低灌注的腦組織形態(tài)學、腦脊液的生物分子化學及影像學等還需深入研究。目前，慢性腦低灌注的治療還只能達到緩解癥狀與延緩病情發(fā)展的水平，更有效的防治方法還需要繼續(xù)探索。