劉全喜 陳 亮 賈 玉 王韶華 朱 燕

(北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，北京 100039)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管、咽喉，甚至肺部引起的一系列癥狀及并發(fā)癥，屬于消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病、難治性疾病之一。其癥狀易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響日常生活。隨著社會(huì)壓力增加，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國(guó)成年人RE患病率逐年上升。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要與食管高敏感性、一過性下食管括約肌松弛、抗反流防御機(jī)制減弱、食管廓清功能障礙等因素有關(guān)。西醫(yī)治療主要以抑酸、保護(hù)胃及食管黏膜、促胃腸動(dòng)力為主，短期療效明顯，但療程較長(zhǎng)，病情易反復(fù)，患者依從性差，且長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)會(huì)增加感染(艱難梭菌)、胃黏膜萎縮及癌變風(fēng)險(xiǎn)[1]，也可誘發(fā)骨折、肺炎、急慢性腎臟疾病及癡呆[2-3]。大量研究顯示，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、阻止胃酸和膽汁反流，降低食管對(duì)酸的敏感性等方面有明顯優(yōu)勢(shì)[4-6]。RE與非糜爛性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)三者同屬胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，具有同樣的發(fā)病機(jī)制與治療方法，多被放在一起討論?！段甘彻芊戳鞑≈嗅t(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[7]將中醫(yī)證型分為6類：肝胃郁熱證、膽熱犯胃證、氣郁痰阻證、瘀血阻絡(luò)證、中虛氣逆證、脾虛濕熱證。既往臨床研究多集中在肝胃郁熱證[8-9]，而中虛氣逆證方面的臨床研究偏少。2018年1月—2019年12月，我們采用旋覆代赭湯合六君子湯聯(lián)合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療RE中虛氣逆證患者40例，并與雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療40例對(duì)照，觀察療效及對(duì)癥狀評(píng)分、鏡下食管黏膜改變、復(fù)發(fā)率的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科(50例)及北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科(30例)門診RE中虛氣逆證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男19例，女21例；年齡32～62歲，平均(47.45±10.56)歲；病程1～5年，平均(2.52±1.62)年；RE洛杉磯(LA)分級(jí)[7]：A級(jí)15例，B級(jí)19例，C級(jí)6例。對(duì)照組40例，男22例，女18例；年齡25～63歲，平均(40.12±11.60)歲；病程1～6年，平均(4.05±2.56)年；LA分級(jí)：A級(jí)13例，B級(jí)22例，C級(jí)5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[10]，具有胃灼熱、反流的典型癥狀，或有胸痛、上腹部疼痛和惡心、反胃等非典型癥狀，結(jié)合內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管下段有明顯黏膜破損或病理支持的炎癥表現(xiàn)，可明確診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[7]中虛氣逆證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①反酸或泛吐清水；②噯氣或反流。次癥：①胃脘隱痛；②胃痞脹滿；③食欲不振；④神疲乏力；⑤大便溏薄。舌脈：①舌淡，苔??；②脈細(xì)弱。具備以上主癥2項(xiàng)，加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)中虛氣逆證辨證標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡18～65歲；③簽署知情同意書；④本研究經(jīng)北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并消化性潰瘍、賁門失弛緩癥、食管裂孔疝、膽囊系統(tǒng)疾病、上消化道腫瘤以及梗阻等器質(zhì)性病變者；②繼發(fā)因素引起的食管黏膜損傷者；③合并嚴(yán)重心腦血管、腎臟、肝臟系統(tǒng)疾病者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤入組前4周內(nèi)服用過PPI藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061220)20 mg，每日1次早餐前30 min口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予旋覆代赭湯合六君子湯治療。藥物組成：旋覆花15 g，赭石15 g，黨參15 g，生姜10 g，法半夏10 g，大棗10 g，陳皮10 g，炒白術(shù)10 g，茯苓15 g，炙甘草6 g。日1劑，采用廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的顆粒劑，1劑分裝2包，每日早、晚飯后30 min各1包開水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癥狀評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]，比較2組治療前后癥狀評(píng)分。主癥：反酸或泛吐清水，噯氣或反流；次癥：胃脘隱痛，胃脹，食欲不振，乏力，便溏。按癥狀嚴(yán)重程度分為4級(jí)(無(wú)、輕、中、重)，2個(gè)主癥評(píng)分分別記0、2、4、6分，5個(gè)次癥評(píng)分分別記0、1、2、3分。

1.4.2 反流性疾病問卷(RDQ)[12]評(píng)分 2組治療前及治療4、8周采用RDQ對(duì)患者燒心、反食、非心源性胸痛、反酸癥狀每周發(fā)生頻率及發(fā)作程度進(jìn)行評(píng)分，總分最低0分，最高40分，分?jǐn)?shù)越高，提示病變嚴(yán)重程度越高。

1.4.3 鏡下食管黏膜改變 2組治療前后采用H260電子胃鏡(日本奧林巴斯公司)行胃鏡檢查，觀察食管黏膜變化，應(yīng)用內(nèi)鏡下反流性食管炎洛杉磯(LA)分級(jí)法評(píng)價(jià)[13]，將LA分級(jí)的A、B、C、D級(jí)分別記1、2、3、4分，分?jǐn)?shù)越高，提示RE嚴(yán)重程度越高。

1.4.4 復(fù)發(fā)率 治療結(jié)束后6個(gè)月對(duì)治療有效患者進(jìn)行隨訪，RDQ評(píng)分>12分者判定為RE復(fù)發(fā)，統(tǒng)計(jì)2組復(fù)發(fā)率。

1.4.5 安全性監(jiān)測(cè) 分別于治療前及治療4、8周設(shè)置觀察節(jié)點(diǎn)，監(jiān)測(cè)患者一般生命體征、血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、12導(dǎo)聯(lián)心電圖，用以安全性評(píng)估。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]評(píng)價(jià)臨床療效。痊愈：治療后主癥、次癥消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：治療后次癥改善明顯，但仍有反酸、燒心、胃脹癥狀，70%≤療效指數(shù)<95%；有效：治療后主癥、次癥緩解，30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：治療后主癥、次癥無(wú)明顯緩解，甚至加重，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

1.5.2 胃鏡療效 參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[7]，結(jié)合LA分級(jí)，評(píng)價(jià)胃鏡療效。痊愈：胃鏡下食管黏膜正常；顯效：食管黏膜表現(xiàn)改善2級(jí)；有效：食管黏膜表現(xiàn)改善1級(jí)；無(wú)效：食管黏膜表現(xiàn)未改善。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后癥狀評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后癥狀評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療后2組反酸或泛吐清水、噯氣或反流、胃脹、食欲不振、乏力、便溏癥狀評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前及治療4、8周RDQ評(píng)分比較 見表3。

表3 2組治療前及治療4、8周RDQ評(píng)分比較 分，

由表3可見，治療4、8周2組RDQ評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療8周2組均較本組治療4周降低(P<0.05)，且治療4、8周治療組均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.4 2組治療前后食管黏膜評(píng)分比較 見表4。

表4 2組治療前后食管黏膜評(píng)分比較 分，

由表4可見，治療后2組食管黏膜評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組胃鏡療效比較 見表5。

表5 2組胃鏡療效比較 例

由表5可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組胃鏡療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.6 2組隨訪復(fù)發(fā)率比較 治療組治療有效患者共37例，隨訪6個(gè)月，復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率13.51%；對(duì)照組治療有效患者共32例，隨訪6個(gè)月，復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率31.25%。治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.7 安全性比較 2組在治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。2組治療期間每4周進(jìn)行安全性檢查，其中對(duì)照組發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度增高1例，其余結(jié)果均未見明顯異常。

3 討論

RE主要有反酸、燒心、胸骨后隱痛等癥狀，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管黏膜糜爛、潰瘍，炎癥反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致食管黏膜狹窄。內(nèi)鏡診斷是RE最直觀、最可靠的診斷依據(jù)[14]，對(duì)于癥狀明顯，但內(nèi)鏡觀察食管未見明顯炎癥者，還可行食管pH監(jiān)測(cè)進(jìn)一步明確診斷。RE發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，主流觀點(diǎn)認(rèn)為與酸性或堿性內(nèi)容物反流、直接燒灼食管黏膜有關(guān)。部分學(xué)者認(rèn)為，食管黏膜在出現(xiàn)肉眼可見的損傷之前，已有炎癥存在，是由于胃內(nèi)容物反流刺激食管上皮細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，屬于炎癥介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[15]。西醫(yī)治療以PPI(如雷貝拉唑)聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥或黏膜保護(hù)劑為主，但據(jù)報(bào)道20%～30%RE患者PPI治療后癥狀得不到有效緩解，且總體復(fù)發(fā)率可高達(dá)90%[16-17]，而隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，抑酸劑的耐藥率逐漸增加[18]，難治性RE的發(fā)生率也逐漸上升，約占RE的30%～40%[19]。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的迅速發(fā)展，醫(yī)家們致力于RE的中醫(yī)證候研究及臨床治療，研究表明中醫(yī)藥在改善癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)，尤其是在抑制非酸性內(nèi)容物反流方面有較大的優(yōu)勢(shì)[20]。

RE屬中醫(yī)學(xué)“吐酸”“嘈雜”“食管癉”等范疇[21]。其基本病機(jī)為胃失和降，胃氣上逆，治當(dāng)暢達(dá)氣機(jī)[22]。中醫(yī)藥通過降氣和胃、疏利肝膽、健脾和胃來(lái)調(diào)理脾胃功能，糾正胃、食管功能紊亂，抑制胃液、膽汁反流[7]。基于以上理論，本研究在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合旋覆代赭湯合六君子湯治療RE中虛氣逆證患者。旋覆代赭湯出自張仲景《傷寒論》，原方為治療痰氣痞證所設(shè)，功善降逆化痰，益氣和胃。六君子湯最早見于《醫(yī)學(xué)正傳》，具有益氣健脾、燥濕化痰的功效。本研究旋覆代赭湯合六君子湯方中旋覆花下氣化痰，降逆止噯，專治痰濁內(nèi)阻、胃氣上逆之嘔惡噯氣、心下痞硬，赭石平肝潛陽(yáng)，重鎮(zhèn)降逆，涼血止血，二藥通過和降胃氣，以緩解反酸、噯氣等“上逆”癥狀[23]；半夏燥濕化痰，降逆止嘔；生姜降逆止嘔，并佐制赭石寒涼之性，防其克伐脾胃；根據(jù)現(xiàn)代用藥習(xí)慣，本研究將人參改為黨參，黨參、大棗、炙甘草健脾和胃以扶正祛邪；茯苓、白術(shù)健脾燥濕；陳皮行氣健脾。旋覆代赭湯與六君子湯合用標(biāo)本兼顧，既順應(yīng)脾胃氣機(jī)升降特點(diǎn)，使脾氣得升、胃氣得降，又直中RE中虛氣逆證病因病機(jī)，使中虛得補(bǔ)、痰濁得化，圓滿解決“中虛”與“氣逆”兩方面問題?，F(xiàn)代藥理研究表明，旋覆代赭湯可抑制胃酸過度分泌，改善食管組織炎癥反應(yīng)及病理形態(tài)，減輕食管黏膜損傷程度，促進(jìn)黏膜修復(fù)，可升高血液及組織中胃動(dòng)素、胃泌素水平，降低膽囊收縮素等胃腸道激素水平，促進(jìn)胃動(dòng)力，還能干預(yù)胃腸運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)食管正常舒縮功能，減少一過性食管下括約肌松弛，以降低反流發(fā)生率[24-26]；六君子湯能改善脾虛證大鼠胃腸激素異常水平,這可能是其治療脾虛證的機(jī)制之一[27]；兩方合用可上調(diào)脾胃氣虛型RE大鼠食管Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)及干細(xì)胞因子(SCF)/c-kit通道，促進(jìn)c-kit、SCF mRNA及蛋白表達(dá)，使受損的ICC恢復(fù)正常的細(xì)胞表型，從而恢復(fù)食管下括約肌功能，達(dá)到治療RE的目的[28]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組反酸或泛吐清水、噯氣或反流、胃脹、食欲不振、乏力、便溏等癥狀評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示旋覆代赭湯合六君子湯聯(lián)合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療RE中虛氣逆證療效顯著，明顯改善臨床癥狀，這可能與中藥的糾正胃、食管功能紊亂，抑制胃液、膽汁反流的作用[7]有關(guān)，其中反酸、噯氣、胃脹的好轉(zhuǎn)可能與旋覆代赭湯的降逆化痰功效有關(guān)，而食欲不振、乏力、便溏等癥狀的好轉(zhuǎn)，可能與六君子湯健脾補(bǔ)肺、燥濕化痰作用有關(guān)。

RDQ，又稱耐信量表，是目前通用的GERD診斷、評(píng)價(jià)專用量表。RDQ是以癥狀積分為主的調(diào)查表，對(duì)患者燒心、反食、非心源性胸痛、反酸4種癥狀每周發(fā)生頻率及發(fā)作程度計(jì)分，分?jǐn)?shù)越高，提示病變嚴(yán)重程度越高，以RDQ總分≥12分?jǐn)M診斷為GERD。RDQ以過去4周中的病史為測(cè)評(píng)時(shí)間范圍，而RE的治療一般以8周為1個(gè)療程，故選用治療4、8周2個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)作為觀察點(diǎn)，可以得到更全面的治療數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果顯示，治療后2組RDQ評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，提示2組治療均有效；治療4、8周治療組RDQ評(píng)分均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。提示相對(duì)于對(duì)照組，治療組可以更大限度改善RE的不適癥狀。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組食管黏膜評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組胃鏡總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。提示治療組在改善鏡下食管黏膜炎癥方面優(yōu)于對(duì)照組，這與患者癥狀及RDQ評(píng)分好轉(zhuǎn)呈一致性，再次印證聯(lián)合用藥效果更優(yōu)。治療結(jié)束后6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥組的治療獲益更持久，并且這種獲益來(lái)自聯(lián)合應(yīng)用的中藥。此外，2組未見明顯不良反應(yīng)情況，提示用藥安全性佳。

綜上所述，旋覆代赭湯合六君子湯聯(lián)合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療RE中虛氣逆證療效顯著，能改善患者臨床癥狀及食管黏膜，降低復(fù)發(fā)率，安全性良好，值得探討和推廣。因從患者依從性角度考慮，本研究?jī)H進(jìn)行了臨床療效觀察及胃鏡檢查，未對(duì)入組患者行食管pH檢測(cè)及食管測(cè)壓檢查，在今后的研究中將創(chuàng)造條件進(jìn)行食管運(yùn)動(dòng)功能及24 h pH檢測(cè)等來(lái)進(jìn)一步評(píng)估病情。治療前后還可通過病理診斷評(píng)估療效。另本研究?jī)H進(jìn)行了聯(lián)合用藥和單獨(dú)西藥用藥的探討，未能單獨(dú)列出中藥組進(jìn)行評(píng)價(jià)，在今后的研究中，將在研究設(shè)計(jì)時(shí)，設(shè)置更合理的對(duì)照組并適當(dāng)擴(kuò)大樣本量，以期得到更有信服力的數(shù)據(jù)。