5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合低劑量異維A酸治療重度痤瘡療效及安全性分析

王薇　范秀紅

[摘要]目的：觀察5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合低劑量異維A酸膠囊治療重度痤瘡的安全性及療效。方法：將入選的90例患者按就診順序分為異維A酸組、光動力組及聯(lián)合組，每組30例。異維A酸組予異維A酸膠囊0.25mg/kg·d，療程12周;光動力組予5-氨基酮戊酸光動力治療，每周1次，共4次;聯(lián)合組予異維A酸膠囊0.25mg/kg·d，療程12周，聯(lián)合光動力4次治療。比較三組治療后4周、12周的有效率及不良反應情況，評判臨床療效及安全性。結果：治療4周后，光動力組與聯(lián)合組有效率均高于異維A酸組（均P<0.05）;治療12周后，聯(lián)合組有效率高于光動力組及異維A酸組（均P<0.05）。治療過程中，紅斑、疼痛在光動力組及聯(lián)合組中發(fā)生率高于異維A酸組（均P<0.05），唇炎在異維A酸組及聯(lián)合組發(fā)生率高于光動力組（均P<0.05），干燥脫屑、血液學、濕疹及色素沉著的發(fā)生率三組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結論：5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合低劑量異維A酸遞減療法治療重度痤瘡療效確切，起效快、遠期療效佳，且不良反應輕，值得臨床應用推廣。

[關鍵詞] 5-氨基酮戊酸;異維A酸膠囊;重度;尋常痤瘡;安全性

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）10-0097-04

Effectiveness and Safety Analysis of 5-Aminoketovaleric Acid Combined with Isotretinoin in the Treatment of Severe Acne

WANG Wei，F(xiàn)AN Xiu-hong

（Department of Dermatology， Affiliated Haikou Hospital of Xiangya Medical College， Central South University， Haikou 570208， Hainan，China）

Abstract： Objective? To observe the safety and effectiveness of 5-aminolevulinic acid photodynamic combined with low-dose isotretinoin capsules in the treatment of severe acne. Methods The selected 90 patients were divided into isotretinoin group， photodynamic group and combination group according to the order of treatment， with 30 cases in each group. The isotretinoin group was given isotretinoin capsules 0.25 mg/kg·d for 12 weeks. The photodynamic group was treated with 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy once a week for a total of 4 times. The combined group was given Isotretinoin capsules 0.25 mg/kg·d for 12 weeks combined with photodynamic therapy 4 times. The effective rates and adverse reactions of the 3 groups after 4 weeks and 12 weeks of treatment were compared to evaluate the clinical efficacy and safety. Results? After 4 weeks of treatment， the photodynamic group and the combination group had higher effective rates than the isotretinoin group （all? P<0.05）. After 12 weeks of treatment， the effective rate of the combined group was higher than that of the photodynamic group and the isotretinoin group （all P<0.05）. During of treatment， the incidence of erythema and pain in the photodynamic and combination groups was higher than that in the isotretinoin group （all P<0.05）. The incidence of cheilitis in the isotretinoin group and the combination group was higher than that in the photodynamic group （all P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence of dry desquamation， hematology， eczema and pigmentation among the three groups （all P>0.05）. Conclusion 5-Aminolevulinic acid photodynamic combined with low-dose isotretinoin diminishing therapy is effective in the treatment of severe acne， with quick onset， good long-term effect and mild adverse reactions， and it is worthy of clinical application and promotion.

Key words： 5-aminoketovaleric acid; isotretinoin capsule; severe; acne vulgaris; safety

尋常痤瘡是一種好發(fā)于青春期的毛囊皮脂腺炎癥性疾病。以青春期發(fā)病率最高，在11～30歲中的發(fā)病率達34%～90%。部分中重度痤瘡愈后甚至遺留瘢痕，對患者造成嚴重的心理影響。某些重度痤瘡患者，藥物治療見效較慢，甚至對藥物治療反應不佳，故聯(lián)合物理療法往往可取得較好效果。重度痤瘡是5-氨基酮戊酸光動力療法（5-Aminolevulinic acid-photodynamic therapy， ALA-PDT）的絕對適應證。筆者采用艾拉光動力聯(lián)合口服低劑量異維A酸治療重度痤瘡，取得了滿意療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：共入選90例重度痤瘡，按就診順序將入選患者隨機分為三組，異維A酸組30例，其中男16例，女14例，年齡16～35歲，平均（25.67±4.10）歲，病程1個月～4.5年，平均病程（1.74±1.04）年;光動力組30例，其中男18例，女12例，年齡18～32歲，平均（26.27±4.33）歲，病程1個月～4.2年，平均病程（1.59±0.98）年;聯(lián)合組30例，男15例，女15例，年齡18～34歲，平均（26.64±4.03）歲，病程2個月～4年，平均病程（1.62±1.21）年。三組資料患者年齡、性別及病程比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 納入和排除標準：納入標準：①診斷為重度痤瘡的患者[1];②依從性好，能配合完成療程者;③近1個月未系統(tǒng)性用藥者，近1周內未局部外用藥物及物理治療者。排除標準：①合并心、肝、腎功能不全、代謝性疾病及自身免疫疾病等;②妊娠、準備妊娠及哺乳期婦女;③對5-ALA、630～635nm波長范圍光、異維A酸過敏者;④有光敏性疾病者。

1.3 治療方法：異維A酸組予異維A酸軟膠囊（商品名：泰爾絲，上海信誼延安藥業(yè)有限公司），0.25mg/kg·d，療程12周;光動力組予ALA光動力治療（ALA，商品名：艾拉，上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司），皮損處均勻涂擦事先配制好的5%ALA乳膏，封包1h，洗凈殘留藥物，使用LED光動力治療儀進行皮損處紅光照射，輸出波長633nm，功率40～100mW/cm2，起始功率使用60mW/cm2，5min后根據(jù)患者的感受再行具體調整。每次治療20min，治療后冰袋敷臉30min，每周1次，4次為1個療程;聯(lián)合組予異維A酸軟膠囊0.25mg/kg·d，口服12周，聯(lián)合光動力治療4次。三組均4周、12周觀察療效。囑所有患者治療期間盡量避光。

1.4 觀察指標和療效判定標準：①采用GAGS量表對治療4周后及12周皮損數(shù)量進行評分[2]，將面部分為6個分區(qū)：其中前額2分、右頰部2分、左頰部2分、鼻部1分、下頦區(qū)1分、胸及背部3分。每個區(qū)域皮損分值：無皮損記0分;≥1個粉刺記1分;≥1個丘疹記2分;≥1個膿皰記3分;≥1個結節(jié)或囊腫記4分。各分區(qū)積分為該區(qū)皮損分值與區(qū)域分值相乘，各部位積分之和為該患者綜合分值;②療效指數(shù)評估：療效指數(shù)=（治療前GAGS綜合-治療后GAGS綜合）分值/治療前GAGS綜合分值×100%。痊愈：療效指數(shù)≥90%;顯效：療效指數(shù) 60%～89%;好轉：療效指數(shù) 20%～59%;無效：療效指數(shù)<20%。有效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%;③不良反應評估。

1.5 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x?±s表示，組間比較方差分析;計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1 三組臨床療效比較：治療4周后，三組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=35.02，P<0.001），其中光動力組與聯(lián)合組有效率均高于異維A酸組（χ2=21.99、29.43，均P<0.001），光動力組與聯(lián)合組療效比較無統(tǒng)計學意義（χ2=0.88，P =0.35）。治療12周后，三組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.85，P=0.012），其中聯(lián)合組有效率高于光動力組及異維A酸組（χ2=4.04、9.02，均P<0.05），光動力組與異維A酸組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.36，P=0.24）。見表1。典型病例見圖1。

2.2 不良反應評估：在治療4周期間，三組患者均出現(xiàn)不同的不良反應。紅斑在光動力組及聯(lián)合組中發(fā)生率高于異維A酸組（χ2=0.433、0.473，P<0.05），光動力組與聯(lián)合組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;疼痛在光動力組及聯(lián)合組中發(fā)生率高于異維A酸組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=0.407、0.427，P<0.05），光動力組與聯(lián)合組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示光動力組治療時易出現(xiàn)紅斑疼痛的不良反應;干燥、脫屑在三組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示干燥、脫屑是三種療法均常見的不良反應，需常規(guī)做好預防及治療;唇炎在異維A酸組及聯(lián)合組發(fā)生率高于光動力組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=42.857、37.297，P<0.001），異維A酸組與聯(lián)合組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;血液學、濕疹及色素沉著的發(fā)生率較低，三組差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表2。

3? 討論

尋常痤瘡發(fā)病機制是多因素的，包括炎癥，過度的皮脂分泌，毛囊皮脂腺的堵塞及痤瘡丙酸桿菌的過度生長等。重度痤瘡往往會給患者帶來嚴重的心理負擔。目前，痤瘡的治療主要是外用維A酸類及抗菌藥膏，口服抗生素及異維A酸。這些治療需要每天使用，并且容易引起皮膚干燥及刺激，所以部分患者依從性較差。

異維A酸屬于維甲酸類藥物，對于痤瘡的各個關鍵病理生理環(huán)節(jié)均有效。中國的痤瘡指南推薦其為重度痤瘡的一線治療藥物。異維A酸雖然臨床使用比較安全，但是仍然可能出現(xiàn)血液學變化、唇炎、皮膚干燥、痤瘡爆發(fā)、光敏性及情緒低落等副作用，一般停藥后癥狀可消失，使用過程中需要密切監(jiān)測。光動力療法的出現(xiàn)，為中重度痤瘡提供了一個非常有效的物理治療方法。2000年，Hongchuaru將光動力用來治療痤瘡，取得了較好療效[6]。光動力技術近年來廣泛應用于臨床，ALA-PDT是利用光化學效應作用于靶組織達到治療的目的。ALA進入表皮轉化為具有光敏作用的原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ聚集于上皮細胞、毛囊皮脂腺單元和異常角質形成細胞，在特定波長光源的照射下，ALA轉化的原卟啉Ⅸ及痤瘡丙酸桿菌代謝過程中產生的內源性卟啉，被激活生成單態(tài)氧，破壞皮脂腺細胞，殺死痤瘡丙酸桿菌，抑制皮脂腺分泌、改善毛囊過度角化，促進皮損愈合[2]。目前，ALA-PDT廣泛應用于炎癥性痤瘡皮損，研究發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌通過激活Toll樣受體2（TLR-2）和TLR-4，進一步觸發(fā)一些炎癥因子，如：IL-1、IL-8、IL-12，從而誘導皮膚的炎癥反應[3-4]，ALA-PDT具有抗炎，降低免疫反應，甚至減少TLR-2和TLR-4的表達作用[5-6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于重度痤瘡患者，治療4周后光動力療法和聯(lián)合療法療效均優(yōu)于單用異維A酸，起效快，療效確切。但在光動力停止，異維A酸口服治療12周后，聯(lián)合組療效最佳，異維A酸組與光動力組療效無差異，提示異維A酸聯(lián)合光動力治療對于重度痤瘡，迫切需要改善面部皮損的患者是最佳選擇。雖然單用異維A酸起效較慢，但只要療程和累積劑量足夠，其療效和單用光動力治療療效無明顯差異。臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者具體情況選用不同的治療方法。

筆者通過對不良反應的觀察發(fā)現(xiàn)，異維A酸組不良反應發(fā)生率較高的為不同程度的唇炎（83.3%）、干燥脫屑（50%），外用保濕劑、口服維生素B2，嚴重者藥物減量均可得到改善。服用異維A酸的患者出現(xiàn)血液學變化較少，其中最多見的為血脂輕度升高，其次為轉氨酶輕度升高，減少藥物用量或停藥可得到改善。光動力治療不良反應發(fā)生率較高的為干燥脫屑、紅斑及疼痛。在光動力組及聯(lián)合組中紅斑、疼痛的發(fā)生率高于異維A酸組，但紅斑、疼痛一般持續(xù)3～5d，并會出現(xiàn)程度不同的脫屑，局部外用糖皮質激素乳膏治療1～2d可以減輕紅斑、灼痛、瘙癢和脫皮等。

ALA-PDT治療過程中出現(xiàn)疼痛，有學者認為是急性光毒性導致的感覺神經炎癥反應或細胞壞死所致[7]。另外，患者對疼痛的忍受閾值、光敏劑的類型和光照能量強度，敷藥的時間長短以及照射光源的不同均與疼痛相關。有研究發(fā)現(xiàn)，涂抹局麻藥或者神經阻滯可以減輕PDT治療期間的疼痛不適，冷卻空氣裝置也可用來減輕疼痛，但是有可能會降低治療效果[8]。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)PDT在亞洲人群Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型皮膚中是安全有效的，在深色皮膚類型中最常見的不良事件是色素沉著，但這也是可逆的。有學者建議可通過減少總光劑量，光敏劑的強度及敷藥時間來避免色素沉著[9]。另外，ALA-PDT比單獨口服抗生素有效，長療程的單獨使用抗生素，并沒有顯示很滿意的療效，并且有可能出現(xiàn)細菌耐藥及全身健康的影響[10]。但是PDT療效并不優(yōu)于口服異維A酸[11]，這與本研究結果相一致。同時，筆者也發(fā)現(xiàn)單獨ALA-PDT治療的患者1個療程（4次）后，有的患者痤瘡未見再次發(fā)作，但有的患者需要每年鞏固治療1～2個療程。

綜上，ALA-PDT聯(lián)合低劑量異維A酸的治療方案，可最大程度避免異維A酸引起的不良反應，對于重度痤瘡、經濟條件許可的患者可以迅速改善病情，患者耐受性好，長期維持臨床療效，遠期療效更佳。下一步還需進一步探究聯(lián)合治療法對重度痤瘡的長期療效，是否具有徹底清除病灶的作用或是否需要定期維持治療。

[參考文獻]

[1]中國痤瘡治療指南專家組.中國痤瘡治療指南（2019修訂版）[J].臨床皮膚科雜志，2019，48（9）：583-588.

[2]劉永斌，秦朋，單云輝，等.5-氨基酮戊酸光動力療法聯(lián)合脈沖染料激光治療重度痤瘡臨床觀察[J].臨床皮膚科雜志，2019，48（7）：440-443.

[3]Kim J，Ochoa MT，Krutzik SR，et al.Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses[J].J Immunol，2002，169（3）：1535-1541.

[4]Jugeau S，Tenaud I，Knol AC，et al.Induction of toll-like receptors by propionibacterium acnes[J].Br J Dermatol，2005，153（6）：1105-1113.

[5]Stott B，Korbelik M.Activation of complement C3，C5，and C9 genes in tumors treated by photodynamic therapy[J].Cancer Immunol Immunother， 2007，56（5）：649-658.

[6]Jeong E，Hong JW，Min JA，et al.Topical ALA-photodynamic therapy for acne can induce apoptosis of sebocytes and down-regulate their TLR-2 and TLR-4 expression[J].Ann Dermatol，2011，23（1）：23-32.

[7]Ozog DM，Rkein AM，F(xiàn)abi SG，et al.Photodynamic therapy： a clinical consensus guide[J].Dermatol Surg，2016，42（7）：804-827.

[8]Tyrrell J，Campbell SM，Curnow A.The effect of aircooling pain relief on protoporphyrin IX photobleaching and clinical efficacy during dermatological photodynamic therapy[J].J Photochem? Photobiol B，2011，103（1）：1-7.

[9]Tao SQ，Li F，Cao L，et al.Low-dose topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in the treatment of different severity of acne vulgaris[J].Cell Biochem Biophys，2015，73（3）：701-706.

[10]Walsh TR，Efthimiou J，Dreno B.Systematic review of antibiotic resistance in acne：an increasing topical and oral threat[J].Lancet Infect Dis， 2016，16（3）：e23-33.

[收稿日期]2020-06-18

本文引用格式：王薇，范秀紅.5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合低劑量異維A酸治療重度痤瘡療效及安全性分析[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（10）：97-100.