邸 宣，程 晟，衛(wèi)紅濤，沈 素，李新剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050)

利伐沙班為全球首個(gè)直接Ⅹa因子抑制劑，與傳統(tǒng)抗凝血藥相比，其具有口服簡(jiǎn)便、無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)、無需常規(guī)調(diào)整劑量、起效迅速和療效可預(yù)測(cè)等諸多優(yōu)勢(shì)[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在多種疾病的抗凝、抗血栓治療中都發(fā)揮著重要作用。目前，利伐沙班已被批準(zhǔn)用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成，治療深靜脈血栓形成和肺栓塞，以及非瓣膜性心房顫動(dòng)的成年患者。盡管利伐沙班已經(jīng)被證明是安全有效的，但是仍然缺乏亞洲人群的數(shù)據(jù)，尤其是不同劑量之間比較的數(shù)據(jù)很少[3]。利伐沙班的藥品說明書和臨床指南推薦的劑量，其研究數(shù)據(jù)均基于歐美人群，而我國(guó)人群利伐沙班使用劑量普遍較小，尤其是老年患者。高齡既是血栓栓塞也是出血的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，老年患者對(duì)利伐沙班的敏感性增加，可能需要較低劑量的藥物進(jìn)行抗凝治療[4]。因此，本研究旨在通過查閱國(guó)內(nèi)發(fā)表的利伐沙班相關(guān)文獻(xiàn)，整理并統(tǒng)計(jì)我國(guó)老年人群使用不同劑量利伐沙班的安全性和有效性，以期為我國(guó)老年血栓栓塞性疾病患者利伐沙班劑量的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象平均年齡≥60歲；(2)研究類型為不同劑量分組的利伐沙班有效性和安全性比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、回顧性或前瞻性隊(duì)列研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非老年患者的研究；(2)利伐沙班與其他抗凝血藥比較的臨床研究；(3)僅對(duì)用藥治療前和治療后的療效和安全性進(jìn)行比較，沒有進(jìn)行不同劑量組間比較的臨床研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“利伐沙班”“老年”“有效性”和“安全性”等檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時(shí)間為建庫至2021年3月23日。檢索完成后，刪除綜述、薈萃分析(Meta分析)、科普和報(bào)刊類研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要內(nèi)容，初步篩選出可能符合要求的研究，下載并閱讀全文，再次確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)明確納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括研究單位、發(fā)表年份、研究對(duì)象、納入病例數(shù)、用藥劑量、隨訪時(shí)間和血栓栓塞事件、出血事件發(fā)生情況等。文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究人員共同完成，如有不同意見，需要共同討論決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究納入的研究為RCT和隊(duì)列研究，根據(jù)利伐沙班劑量分組，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行Meta分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及95%置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)Cochrane手冊(cè)，若P>0.1且I2≤50%，表示不存在顯著的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，則表示存在顯著的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析均采用Stata 13.0軟件進(jìn)行。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

檢索共獲得文獻(xiàn)671篇，最終納入文獻(xiàn)16篇[5-20]，涉及2 581例血栓栓塞性疾病的老年患者；7項(xiàng)研究為RCT，3項(xiàng)研究為前瞻性隊(duì)列研究，6項(xiàng)研究為回顧性隊(duì)列研究；各項(xiàng)研究納入患者的平均年齡均>60歲，其中有6項(xiàng)研究納入人群為>80歲的高齡患者；隨訪時(shí)間為0.25～28.4個(gè)月。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1；納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析

納入的16篇文獻(xiàn)中，利伐沙班劑量范圍為2.5～30 mg/d，分組數(shù)量也不同，其中7篇文獻(xiàn)分析了利伐沙班≤5 mg/d的療效及安全性，12篇文獻(xiàn)分析了利伐沙班≥20 mg/d的療效及安全性。納入文獻(xiàn)的分組情況見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的分組情況

多項(xiàng)研究比較了不同劑量利伐沙班治療后凝血指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示，不同劑量利伐沙班組間活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時(shí)間(PT)及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。5項(xiàng)研究比較了D-二聚體水平差異，其中2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。11項(xiàng)研究對(duì)治療后血栓栓塞性事件發(fā)生情況進(jìn)行了比較，僅有1項(xiàng)研究結(jié)果證明高劑量利伐沙班(20 mg，1日1次)在有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)不增加出血事件發(fā)生的概率，其余10項(xiàng)研究結(jié)果均顯示不同劑量利伐沙班對(duì)血栓栓塞性事件發(fā)生的影響相似。16項(xiàng)研究均對(duì)出血事件進(jìn)行了比較，其中有8項(xiàng)(占50%)研究結(jié)果顯示，與高劑量利伐沙班比較，小劑量利伐沙班(≤10 mg/d)可減少出血事件的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)情況見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)情況

2.3 不同劑量利伐沙班與血栓栓塞性事件、出血事件的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

8項(xiàng)研究比較了不同劑量利伐沙班與血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.543)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班(≤10 mg/d)的血栓栓塞性事件發(fā)生率高于大劑量利伐沙班，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=0.77～2.32，P=0.305)，見圖2；9項(xiàng)研究比較了不同劑量利伐沙班與出血事件的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(I2=67.2%，P=0.002)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班(≤10 mg/d)的出血事件發(fā)生率明顯低于大劑量利伐沙班，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.48，95%CI=0.26～0.91，P=0.025)，由于可納入研究的文獻(xiàn)<10篇，故未進(jìn)行Meta回歸分析，見圖3。

圖2 小劑量利伐沙班與血栓栓塞性事件的關(guān)系

圖3 小劑量利伐沙班與出血事件的關(guān)系

2.4 發(fā)表偏倚分析

上述各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量均較少，無法使用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

3 討論

本次分析納入的16項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)為RCT，3項(xiàng)為前瞻性隊(duì)列研究，6項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究，各項(xiàng)研究質(zhì)量有一定參考價(jià)值。經(jīng)雙人篩選統(tǒng)計(jì)，本研究考察了不同劑量利伐沙班對(duì)我國(guó)老年患者血栓栓塞性事件及出血事件的影響，并對(duì)老年患者利伐沙班的劑量選擇進(jìn)行了分析。高齡是血栓栓塞和出血的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[21-22]。因此，本研究針對(duì)老年人群進(jìn)行分析。

臨床研究結(jié)果證實(shí)，利伐沙班的抗凝作用可預(yù)測(cè)性好，治療窗寬，多次給藥后無蓄積，與藥物和食物的相互作用少，因此無需進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)[23-26]。特殊情況下，如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生血栓栓塞事件或者嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差，可通過敏感性試劑測(cè)定PT或抗Ⅹa因子活性，評(píng)估利伐沙班的抗凝作用[23]。盡管利伐沙班較傳統(tǒng)抗凝血藥相對(duì)安全，但仍有出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，利伐沙班拮抗劑及服藥期間是否常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)情況仍需進(jìn)一步探索和研究。

關(guān)于利伐沙班對(duì)出血事件的影響，本次分析中，8項(xiàng)研究結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班(2.5～10 mg/d)可減少出血事件的發(fā)生，且不同劑量利伐沙班治療組間各項(xiàng)凝血指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明小劑量利伐沙班也可以達(dá)到有效的抗凝效果。高齡患者應(yīng)用不同劑量利伐沙班抗凝治療與華法林治療同樣有效，且與華法林相比，利伐沙班用藥安全性高，在治療中并不引起凝血指標(biāo)顯著變化，無需頻繁監(jiān)測(cè)[10，19]。對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，臨床中應(yīng)首選小劑量利伐沙班。

對(duì)于利伐沙班劑量的選擇，有研究結(jié)果表明，部分高齡患者抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度明顯高于國(guó)外報(bào)道，且老年人利伐沙班的半衰期(11～13 h)與年輕人(5～9 h)相比延長(zhǎng)，尤其是腎功能不全的患者，因此，建議根據(jù)抗Ⅹa因子活性測(cè)定結(jié)果和臨床不良事件發(fā)生情況調(diào)整利伐沙班的劑量[2，27-28]。針對(duì)不同適應(yīng)證，利伐沙班的藥品說明書和各種指南的推薦劑量均≥10 mg/d，該數(shù)據(jù)的研究基礎(chǔ)來源于歐美人群。但是，本次分析中納入的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，我國(guó)老年患者使用小劑量利伐沙班(2.5～10 mg/d)更加安全且有效[6，8，10-11，14，17-19]。說明在我國(guó)老年患者的血栓栓塞事件預(yù)防中，低劑量利伐沙班也可以達(dá)到與藥品說明書推薦劑量相同的臨床效果。導(dǎo)致上述現(xiàn)象的原因可能是不同人種凝血因子Ⅹ的表達(dá)水平不同。國(guó)外也有研究結(jié)果證明小劑量利伐沙班的有效性，例如，對(duì)于預(yù)防急性冠脈綜合征引起的近期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，推薦利伐沙班2.5～5 mg，口服，1日2次(超說明書用藥)[29]；對(duì)于植入冠狀動(dòng)脈支架的患者，可口服利伐沙班2.5 mg，1日2次(超說明書用藥)[30]。另外，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考量，利伐沙班具有良好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，如果采用最小劑量能達(dá)到與藥品說明書推薦劑量相同的治療效果，則可以降低患者醫(yī)療花費(fèi)，還可以進(jìn)一步取得更好的用藥依從性[31-32]。根據(jù)Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015年版)，由于潛在的不適當(dāng)用藥可能，老年患者應(yīng)慎用或禁用利伐沙班[33]。因此，對(duì)于老年患者，需要綜合評(píng)估血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，選擇適宜的利伐沙班劑量。

本研究的局限性在于納入的各項(xiàng)研究樣本量均較小，均為單中心研究，且多項(xiàng)研究的組間樣本量不均衡。因此，需要更大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討不同劑量利伐沙班的安全性和有效性，尤其需要對(duì)特殊人群的用藥劑量進(jìn)行探索，從而為臨床用藥提供依據(jù)。今后可納入大樣本量的研究進(jìn)行Meta分析，以確定不同劑量利伐沙班對(duì)我國(guó)高齡患者的安全性和有效性。