彭 佳，陳志宏，劉麗華，李 昕#

(1.長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙 410015； 2.長(zhǎng)沙市市場(chǎng)監(jiān)督管理局藥品使用和不良反應(yīng)監(jiān)督管理處，湖南 長(zhǎng)沙 410000)

左氧氟沙星屬于第3代氟喹諾酮類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶而阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制，從而發(fā)揮滅菌效果，在臨床上可用于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型致病菌、厭氧菌及分枝桿菌等敏感菌所致感染[1]。左氧氟沙星由于具有抗菌譜廣、組織濃度較高、半衰期較長(zhǎng)和無需皮試等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染等的治療。但其在臨床廣泛使用的同時(shí)，也相應(yīng)出現(xiàn)了諸多藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、生活質(zhì)量降低。為探討左氧氟沙星臨床使用過程中所致ADR的特點(diǎn)及規(guī)律，本研究收集了長(zhǎng)沙市上報(bào)的疑似為左氧氟沙星所致ADR報(bào)告，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2015—2020年國家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)接收到的長(zhǎng)沙市上報(bào)的疑為左氧氟沙星致ADR報(bào)告2 478例。統(tǒng)計(jì)ADR報(bào)告中患者一般情況、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸等內(nèi)容，并參考藥品說明書、相關(guān)指南和共識(shí)分析臨床用藥合理性。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2 478例左氧氟沙星致ADR報(bào)告中，男性患者1 075例(占43.38%)，女性患者1 403例(占56.62%)；患者年齡為11～100歲，平均年齡為(51.09±19.03)歲，見表1；漢族患者2 440例，少數(shù)民族患者13例，患者民族不詳25例。

表1 左氧氟沙星致ADR報(bào)告中患者的年齡分布

2.2 ADR報(bào)告類型與評(píng)價(jià)

2 478例左氧氟沙星致ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR共126例，新的ADR共147例，見表2。根據(jù)ADR監(jiān)測(cè)中心報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，“肯定相關(guān)”718例，“很可能相關(guān)”1 166例，“可能相關(guān)”529例，相關(guān)合計(jì)2 413例(占97.38%)；其余包括“可能無關(guān)”14例，“未進(jìn)行評(píng)價(jià)”29例，“無法評(píng)價(jià)”22例。

表2 2015—2020年左氧氟沙星致ADR報(bào)告類型分布(例)

2.3 用藥情況

2 478例ADR中，左氧氟沙星的劑型主要為注射劑型(2 313例)，還有片劑(76例)、膠囊(64例)、眼用凝膠(12例)、滴眼劑(9例)和滴耳劑(4例)；用藥劑量基本符合藥品說明書推薦劑量，1例ADR報(bào)告左氧氟沙星注射液使用日劑量為1 200 mg，超過推薦的最大日劑量；原患疾病或用藥原因以呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染及消化系統(tǒng)感染為主，有26例為腹痛、腫瘤、痛風(fēng)、腎結(jié)石和糖尿病等非感染性疾病，有343例未注明用藥原因或具體感染部位，見表3。

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

2 478例左氧氟沙星致ADR主要累及的器官和(或)系統(tǒng)為皮膚及其附件、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)及用藥部位，其臨床表現(xiàn)以皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙、失眠、頭暈和注射部位反應(yīng)等多見，見表4。嚴(yán)重的ADR有126例，其主要臨床表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸困難等，給藥途徑以靜脈注射為主，見表5。2 478例發(fā)生ADR的患者中，17例(占0.69%)轉(zhuǎn)歸情況不詳，2 447例(占98.75%)好轉(zhuǎn)或治愈，1例(占0.04%)死亡(呼吸心跳驟停)，12例(占0.48%)未好轉(zhuǎn)，1例(占0.04%)留下后遺癥(胃部不適)。

表4 左氧氟沙星致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

表5 左氧氟沙星致嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)(n=126)

3 討論

3.1 左氧氟沙星致ADR分析

2 478例左氧氟沙星致ADR報(bào)告中，女性患者所占比例(56.62%)高于男性患者(43.38%)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符，有學(xué)者認(rèn)為左氧氟沙星致ADR的發(fā)生率與女性患者機(jī)體免疫較低、腎清除率低及對(duì)藥物敏感性相關(guān)[2-5]。左氧氟沙星致ADR以皮膚及其附件損害、胃腸道損害、用藥部位反應(yīng)和神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害為主。126例嚴(yán)重的ADR以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害和心血管系統(tǒng)損害為主，臨床可表現(xiàn)為過敏性休克、斑丘疹、呼吸困難、高熱和心電圖QT間期延長(zhǎng)等，給藥途徑以靜脈給藥為主，同樣是女性患者所占比例較高。發(fā)生ADR的患者中，>60歲患者所占比例較高，可能與老年人肝腎及生理功能減退有關(guān)。左氧氟沙星主要以原型藥由尿液中排出，老年人藥物代謝與排泄功能減退，易造成藥物蓄積，從而更易發(fā)生ADR[6-7]。老年患者使用左氧氟沙星時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其腎功能變化，根據(jù)腎功能及時(shí)調(diào)整用藥劑量，減少ADR發(fā)生。

ADR中，過敏性休克是藥源性過敏反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種反應(yīng)，主要發(fā)生在機(jī)體接觸過敏物質(zhì)后，循環(huán)系統(tǒng)中的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞迅速釋放出組胺、緩激肽和血小板活化因子等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致全身毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，有效循環(huán)血量減少，可累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，甚至危及生命[8]。有學(xué)者認(rèn)為，左氧氟沙星致過敏性休克與患者遺傳因素、免疫球蛋白E合成水平及特征有關(guān)，通常有家族表現(xiàn)傾向[9]。過敏性休克一般發(fā)生在用藥后15～30 min內(nèi)。本研究中，14例嚴(yán)重的過敏性休克大多發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)，但也有1例發(fā)生在靜脈滴注1 h后，最終轉(zhuǎn)歸為5例患者病情延長(zhǎng)，1例患者死亡。臨床使用左氧氟沙星過程中或使用后都應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否有過敏情況，備好搶救藥物，避免嚴(yán)重后果發(fā)生。

皮膚及其附件是過敏反應(yīng)的高發(fā)組織，本研究中，皮膚及其附件損害例次數(shù)最多(1 265例次)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和水皰等癥狀。左氧氟沙星在紫外線作用下氧化成活性氧，激發(fā)蛋白激酶等合成類環(huán)氧合酶產(chǎn)物，導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)紅腫等癥狀[10]。本研究中，18例嚴(yán)重的皮膚及其附件損害經(jīng)停藥或治療后癥狀均緩解。左氧氟沙星致心血管系統(tǒng)損害多表現(xiàn)為胸悶、心悸，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心電圖QT間期延長(zhǎng)。有研究提出，氟喹諾酮類抗菌藥物引起心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)取決于對(duì)快速激活延遲整流鉀通道(IKr)的抑制程度，左氧氟沙星對(duì)人類ether-à-go-go相關(guān)基因(human ether-à-go-go related gene，hERG)鉀通道的抑制相對(duì)較小，其致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究仍存在爭(zhēng)議[11-12]。有學(xué)者對(duì)大量臨床數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，左氧氟沙星與心電圖QT間期延長(zhǎng)之間雖沒有明確的因果關(guān)系或相互作用，但年齡、性別、體溫、吸煙、低鉀血癥和低鎂血癥等均可成為心電圖QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素[13-14]。因此，臨床使用左氧氟沙星治療時(shí)，應(yīng)了解潛在風(fēng)險(xiǎn)，仔細(xì)評(píng)估患者既往合并癥、心電圖QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素及聯(lián)合用藥情況等，并在左氧氟沙星使用期間對(duì)存在危險(xiǎn)因素的患者定期監(jiān)測(cè)心電圖。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是氟喹諾酮類抗菌藥物的ADR之一，由于左氧氟沙星親脂性強(qiáng)，易透過血-腦脊液屏障，抑制γ-氨基丁酸與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)興奮，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可表現(xiàn)為興奮、躁動(dòng)和失眠等。本研究中，有13例嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中>60歲患者占46.15%(6例)，9例發(fā)生于用藥后1 h內(nèi)，2例發(fā)生于用藥3 h后，2例發(fā)生于用藥12 h后。左氧氟沙星屬于濃度依賴性抗菌藥物，具有較長(zhǎng)的后效應(yīng)，血藥濃度低于最小抑菌濃度時(shí)仍可發(fā)揮作用，需警惕遲發(fā)型ADR發(fā)生[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，大部分精神癥狀譫妄的發(fā)生時(shí)間在用藥后1～5 d，多次用藥后出現(xiàn)的遲發(fā)型ADR的發(fā)生率可高達(dá)60.98%，提示老年患者使用左氧氟沙星時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并需延長(zhǎng)用藥監(jiān)護(hù)時(shí)間，及時(shí)預(yù)防并發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生[16-17]。

3.2 不合理用藥分析

本研究中，有22例發(fā)生ADR患者的年齡<18歲，由于左氧氟沙星對(duì)骨骼發(fā)育的影響，目前我國的藥品說明書中表明<18歲患者禁用，上述22例屬于違反藥品說明書禁忌證用藥。如必須使用，也應(yīng)當(dāng)遵循“無替代、有證據(jù)、獲批準(zhǔn)、有知情”等原則[18]。22例<18歲患者的ADR以出現(xiàn)皮疹為主，停藥后均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重的ADR。

本研究中，左氧氟沙星的適應(yīng)證以呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染為主，但存在26例非感染性疾病使用左氧氟沙星，如腹痛、慢性胃炎、痛風(fēng)和膽結(jié)石等，均屬于無抗菌藥物使用指征，違反了抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則，不但可能增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加耐藥菌產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，有23例使用左氧氟沙星作為Ⅰ、Ⅱ類切口手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防用藥，患者既往均無抗菌藥物過敏史。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[19]中指出，不應(yīng)選用廣譜抗菌藥物作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥，由于國內(nèi)大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率高，須嚴(yán)格控制將氟喹諾酮類抗菌藥物作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥；對(duì)于Ⅰ、Ⅱ類切口手術(shù)，圍手術(shù)期用藥推薦第1、2代頭孢菌素，如有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的頭孢唑林、頭孢呋辛等。在給藥劑量方面，大部分左氧氟沙星注射劑型的藥品說明書中推薦，最大日劑量為0.6 g，也有個(gè)別藥品說明書推薦1日0.75 g。但本研究中，1例82歲老年患者因肺炎使用左氧氟沙星的用法與用量為0.6 g，1日2次，超過藥品說明書推薦的最大日劑量1倍。老年患者肝腎功能減退，更易發(fā)生ADR，有研究結(jié)果表明，根據(jù)老年患者肌酐清除率對(duì)左氧氟沙星劑量進(jìn)行干預(yù)調(diào)整，不僅可降低ADR發(fā)生率，還可降低醫(yī)療費(fèi)用[20]。

總之，左氧氟沙星作為廣譜抗菌藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，其ADR上報(bào)數(shù)量逐漸增多，嚴(yán)重的ADR可導(dǎo)致病情延長(zhǎng)，甚至威脅患者生命，臨床應(yīng)予以重視。左氧氟沙星致嚴(yán)重的ADR發(fā)生除與藥品自身特性相關(guān)外，還與患者個(gè)體差異、藥物使用不合理和輸注速度等多種因素相關(guān)。因此，臨床應(yīng)按照藥品說明書規(guī)范使用左氧氟沙星，嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，注意特殊人群，如有癲癇病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，對(duì)于老年患者需根據(jù)肝腎功能變化適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，女性和老年患者用藥時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)用藥監(jiān)護(hù)時(shí)間，仔細(xì)觀察用藥反應(yīng)及體征變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常立即停藥，并積極對(duì)癥治療，避免嚴(yán)重的ADR發(fā)生。