安 娜，張古英，趙宜樂，劉艷輝，梁玉麗

(1.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050031； 2.河北省兒童醫(yī)院血液科，河北 石家莊 050031)

急性白血病是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤，由造血干細(xì)胞突變引起原始細(xì)胞增殖失控、分化阻滯和凋亡障礙的惡性克隆性疾病，抑制機(jī)體正常造血功能，并可浸潤髓外臟器[1]。其具體病因尚在研究中，目前認(rèn)為與病毒感染、環(huán)境因素和遺傳因素等有關(guān)。隨著化療方案的改進(jìn)、靶向藥物的應(yīng)用及造血干細(xì)胞移植，急性白血病的治療緩解率明顯提高[2]。但化療引起的骨髓抑制，可引起貧血、重癥感染等一系列不良反應(yīng)，甚至可危及患者生命。如何盡快恢復(fù)骨髓功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能是目前研究的重點。隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，許多具有抗惡性腫瘤功效的中藥不斷被發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療不但可協(xié)同殺滅惡性腫瘤細(xì)胞，減少化療藥耐藥性，緩解不良反應(yīng)，還可促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量及整體治療效果[3]。目前關(guān)于急性白血病化療后骨髓抑制期中藥數(shù)據(jù)挖掘的報道較少，本研究擬對其進(jìn)行挖掘分析，總結(jié)用藥規(guī)律，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“急性白血病”“急性淋巴細(xì)胞白血病”“急性非淋巴細(xì)胞白血病”“急性髓系白血病”“骨髓抑制”“中醫(yī)”“中藥”和“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)”等為主題詞進(jìn)行交叉檢索，檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間為從建庫至2020年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)運用中醫(yī)藥治療急性白血病化療后骨髓抑制期的臨床研究；(2)有明顯治療效果且組方完整的口服中藥復(fù)方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、經(jīng)驗總結(jié)類文獻(xiàn)；(2)組成重復(fù)的中藥復(fù)方；(3)僅含食療的方劑；(4)單味藥作用機(jī)制研究的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》(2020版)[4]、《中藥學(xué)》[5]及《中華本草》[6]對納入方劑中的中藥名稱、作用分類和性味歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)計，統(tǒng)一具有多名稱的中藥，如“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”，“杞子”統(tǒng)一為“枸杞子”，“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2019軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，包括納入復(fù)方中的中藥名稱、四氣五味及歸經(jīng)，并進(jìn)行頻次數(shù)統(tǒng)計，頻率=頻次數(shù)/方劑總數(shù)×100%。基于Apriori算法，采用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行使用頻次數(shù)較高中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘[7]。通過反復(fù)探索調(diào)整設(shè)置支持度、置信度，提取核心中藥，其中支持度為關(guān)聯(lián)中藥出現(xiàn)頻次占所有方劑的百分比；置信度為前項中藥出現(xiàn)時，后項中藥出現(xiàn)的概率；提升度為前項與后項中藥的相關(guān)性，提升度>1表示二者具有相關(guān)性，且提升度越高，相關(guān)性越高[8]。使用SPSS Statistics 24.0軟件進(jìn)行使用頻次數(shù)較高中藥因子分析及聚類分析[9]。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥頻次數(shù)統(tǒng)計

共篩選出131首中醫(yī)藥治療急性白血病化療后骨髓抑制期的方劑，規(guī)范藥物名稱后涉及中藥239味，對所有中藥進(jìn)行頻次數(shù)統(tǒng)計并排序，使用頻次數(shù)≥17次的中藥共26味，見表1。

表1 治療急性白血病化療后骨髓抑制期方劑中使用頻次數(shù)較高的中藥(使用頻次數(shù)≥17次)

2.2 單味中藥的性味歸經(jīng)

對納入的239味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計，并以雷達(dá)圖進(jìn)行展示，結(jié)果顯示，治療急性白血病化療后骨髓抑制期的中藥藥味以苦味為主，其次為甘味、辛味；藥性以寒性為主，其次為溫性；歸經(jīng)主要歸肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、腎經(jīng)，見圖1。

A.藥性；B.藥味；C.歸經(jīng)

2.3 中藥治療急性白血病化療后骨髓抑制期的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用Clementine 18.0軟件對使用頻次數(shù)較高中藥(頻次數(shù)≥17次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，采用Apriori建模挖掘潛在藥物聯(lián)系；相關(guān)參數(shù)設(shè)置：支持度為20%，置信度為75%，提升度≥1，最大前項數(shù)為5。治療急性白血病化療后骨髓抑制期使用頻次數(shù)較高中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表2，關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

表2 治療急性白血病化療后骨髓抑制期使用頻次數(shù)較高中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

線條的粗細(xì)程度表示關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)弱

2.4 系統(tǒng)聚類分析

采用Ochiai算法，運用SPSS 24.0軟件對使用頻次數(shù)較高中藥(頻次數(shù)≥17次)進(jìn)行聚類分析，按照距離并結(jié)合相關(guān)理論知識，共得出6組核心藥物組，見圖3。C1組：仙鶴草、人工牛黃、麥冬和五味子；C2組：三七、赤芍、枸杞子、太子參和丹參；C3組：人參、補骨脂、黃精和女貞子；C4組：山茱萸、熟地黃、牡丹皮和黨參；C5組：半枝蓮、白花蛇舌草和生地黃；C6組：當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)和甘草。

圖3 治療急性白血病化療后骨髓抑制期使用頻次數(shù)較高中藥的聚類分析

2.5 使用頻次數(shù)較高中藥因子分析

通過SPSS Statistics 24.0軟件對使用頻次數(shù)較高中藥(頻次數(shù)≥17次)進(jìn)行因子分析，進(jìn)行KMO和Bartlett球形度檢驗，得出KMO值為0.687>0.5，Bartlett球形度檢驗近似卡方值為1 272.792(自由度f=325)，P<0.001，具有較好的相關(guān)性，可以進(jìn)行因子分析，通過最大方差法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，迭代次數(shù)為25，共提取8個公因子(見表3)，累積方差貢獻(xiàn)率為67.01%。

表3 治療急性白血病化療后骨髓抑制期使用頻次數(shù)較高中藥的因子分析

3 討論

3.1 中醫(yī)辨證論治

在中醫(yī)古籍中，并無“白血病”的稱謂，根據(jù)臨床表現(xiàn)，其屬于中醫(yī)的“熱勞”“急勞”“虛勞”“痰核”“瘰疬”和“血證”范疇。其病因主要有“外邪內(nèi)薀”“正氣不足”“瘀血結(jié)聚”和“痰濕凝結(jié)”，病機(jī)可歸納為“因虛致病”“因病致虛”和“虛實夾雜”[10]。 正氣虛弱，溫邪入侵，犯營入血，內(nèi)陷骨髓，內(nèi)外因素相互作用進(jìn)而引起一系列病理變化。中醫(yī)非常重視“正氣”，“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，因此，扶持正氣、固本培元是根本[11]。扶持正氣不是單純使用補益強(qiáng)壯之方劑，而應(yīng)從調(diào)節(jié)人體陰陽平衡和氣血、臟腑功能穩(wěn)定入手，增強(qiáng)機(jī)體抗惡性腫瘤的能力，總原則為“形不足者，溫之以氣，精不足者，補之以味”[12]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》云“有毒無毒，所治為主”，化療期間，峻藥功伐，耗氣傷陰，余毒留伏，黃禮明認(rèn)為正氣虛弱是急性白血病骨髓抑制期的基本特征，主張益氣養(yǎng)陰、調(diào)和陰陽為主，佐以清熱解毒[13]；王茂生等[14]認(rèn)為白血病多藥耐藥與正氣虛弱、毒蘊血瘀有關(guān)，應(yīng)以扶正透毒、益氣養(yǎng)血為基本原則；韓立杰等[15]提出化療后骨髓損傷、臟腑失調(diào)、免疫功能降低，應(yīng)補肝腎益精血，調(diào)和氣血陰陽。疾病的預(yù)后取決于正邪消長，臨床治療上多以此理論辨證論治，扶正兼以祛邪，祛邪不忘扶正。扶正以益氣養(yǎng)血、滋補肝腎為主；祛邪則按衛(wèi)氣營血辨證，邪熱熾盛則以瀉火解毒為主，熱入營血則以清營涼血為要。

3.2 中藥用藥規(guī)律

3.2.1 用藥頻次數(shù)：頻次數(shù)分析結(jié)果顯示，使用頻次數(shù)較高的中藥中，頻次數(shù)排序居前10位的藥物為黃芪、當(dāng)歸、甘草、茯苓、生地黃、白術(shù)、白花蛇舌草、白芍、麥冬和山茱萸。以補虛藥為主，可見中醫(yī)治療急性白血病化療后骨髓抑制期中扶正固本的重要性，其中黃芪、甘草和白術(shù)為甘溫之品，重在補氣；當(dāng)歸、白芍為質(zhì)潤之品，養(yǎng)血和營；茯苓經(jīng)常與補虛藥配伍使用，可防止因氣虛不能化水而致的水濕內(nèi)停，既可扶正又能祛邪，利水而不傷正氣。其次為清熱藥，其中白花蛇舌草清熱解毒，生地黃清熱涼血。急性白血病緩解期余毒未清，炎癥和感染往往是促進(jìn)腫瘤發(fā)展和病情惡化的因素之一，輔以清熱解毒藥能控制和消除腫瘤周圍的炎癥和感染，減輕癥狀?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，白花蛇舌草可增強(qiáng)非特異性免疫，具有明顯的抗腫瘤活性[16]；其應(yīng)用時應(yīng)辨證施治，常與其他藥物配伍使用，熱邪熾盛、耗損津液時，清熱解毒藥與養(yǎng)陰生津藥或滋陰涼血藥合并使用；如熱盛迫血妄行時，應(yīng)與涼血、止血藥一同使用。麥冬養(yǎng)陰潤肺，山茱萸補益肝腎，收澀固脫，既能益精，又可助陽，二者對機(jī)體免疫功能均有增強(qiáng)作用。同樣，藥物性味可歸納為苦寒和甘溫，苦寒藥泄火熱邪毒，甘溫藥生血補氣。歸經(jīng)主要歸肝經(jīng)，與《血證論》中“一切血證總不外理肝”相符合[17]。

3.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則：根據(jù)Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，核心藥物組合有當(dāng)歸-白芍-茯苓、茯苓-當(dāng)歸-甘草、白術(shù)-甘草-茯苓、甘草-白芍-茯苓、茯苓-白術(shù)-當(dāng)歸、甘草-白術(shù)-當(dāng)歸等，且關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，提示核心藥物為當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)和甘草。其中白術(shù)、茯苓、甘草為四君子湯主要成分，補氣健脾[18]；當(dāng)歸為血中氣藥，白芍為血中血藥，動靜結(jié)合，補血而不滯血，活血而不傷血[19]。可見，治療急性白血病化療后骨髓抑制期最基本的方法為益氣健脾、滋陰補血。中醫(yī)認(rèn)為，腎是先天的基礎(chǔ)，儲存精華，負(fù)責(zé)陰陽的生成和轉(zhuǎn)化，脾胃是人體的后天基礎(chǔ)，脾胃將攝取的食物轉(zhuǎn)化為身體的精華。先天之精與后天之精相輔相成，故補腎健脾可達(dá)到補腎的間接效果[20]。與單純補腎相比，脾腎同補的方法更為靈活。通過聚類分析法將急性白血病化療后骨髓抑制期的中藥治療分為6類，因子分析共提取8個公因子，二者結(jié)果大部分重合，證明結(jié)果可靠。聚類分析中，C1(仙鶴草、人工牛黃、麥冬和五味子)與因子分析中F1相同，功效為收斂止血、養(yǎng)陰生津、解毒涼血；C2(三七、赤芍、枸杞子、太子參和丹參)與F4相近，功效為活血祛瘀、益氣健脾。急性白血病以出血多見，可伴瘀血發(fā)生，因此，在止血藥基礎(chǔ)上加用行血化瘀之品，可暢通血脈，引血歸經(jīng)，起到增效作用。C3(人參、補骨脂、黃精和女貞子)加黃芪即為F2，可健脾益腎，填精益髓，對化療后骨髓抑制有很好的改善作用；C4(山茱萸、熟地黃、牡丹皮和黨參)為F8+牡丹皮，可補腎填精，平衡腎陰腎陽；C5(半枝蓮、白花蛇舌草和生地黃)與F3相同，可清熱解毒、清熱涼血；C6(當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)和甘草)基本為F5、F6組合，與關(guān)聯(lián)規(guī)則中的核心藥物一致，可起到健脾益氣、滋陰補血的功效。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法對治療急性白血病化療后骨髓抑制期使用頻次數(shù)較高中藥進(jìn)行分析，揭示了其組方規(guī)律，以補虛為主，佐以清熱解毒，以益氣健脾、滋陰補血為主，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，增強(qiáng)機(jī)體抗惡性腫瘤能力，可為急性白血病化療后骨髓抑制的治療提供一定的依據(jù)。