慢性乙型肝炎抗病毒新藥的臨床研究

張 洪，朱曉雪，買佳佳，陳 紅，周 景，胡 月，徐 佳，丁艷華

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，長春 130021

HBV感染為世界性的流行，不同地區(qū)感染的流行率呈現(xiàn)不同程度的差異。據(jù)WHO報(bào)道，全球約有2.57億慢性乙型肝炎(CHB)患者，占全部人口的3.5%，其中西太平洋地區(qū)和非洲的HBV感染率分別高達(dá)6.2%和6.1%，而歐美的流行率相對(duì)較低[1]。治療目標(biāo)為長期最大限度地抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥、肝纖維組織增生，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償?shù)鹊陌l(fā)生，改善CHB患者生命質(zhì)量，延長CHB患者生存時(shí)間。

在臨床上，CHB的治愈分為兩個(gè)層面，(1)臨床治愈：停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現(xiàn))、HBV DNA檢測不到、肝生化學(xué)指標(biāo)正常、肝組織病變改善。(2)完全治愈：指的是完全根除HBV，包括肝內(nèi)cccDNA和整合的HBV DNA。目前乙型肝炎的治療藥物僅局限于核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素兩大類。NAs需要長期規(guī)范治療，存在耐藥問題，HBsAg的清除率一般也小于5%，且無法根除cccDNA。干擾素常規(guī)48周治療可以抑制HBV DNA的復(fù)制，抑制cccDNA的形成，但HBsAg的陰轉(zhuǎn)率仍很低，且存在較多的不良反應(yīng)[2]。因此急需開發(fā)針對(duì)HBV不同靶點(diǎn)的治療新藥(圖1)。研發(fā)過程中的臨床研究顯得尤為關(guān)鍵，因此本文對(duì)抗HBV臨床研究關(guān)鍵點(diǎn)和代表性靶點(diǎn)的臨床研究進(jìn)行綜述。

1 抗HBV新藥臨床研究關(guān)注點(diǎn)

1.1 受試人群 Ⅰa期臨床研究對(duì)象為健康受試者，主要探索新藥的耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)特點(diǎn)。Ⅰb及Ⅱ～Ⅲ期臨床研究需要納入CHB患者。慢性HBV感染的自然史可劃分為：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動(dòng)期[3]。早期臨床研究應(yīng)集中于無肝硬化的成年患者，例如在初治活動(dòng)性疾病患者，或者NAs、干擾素停藥0.5～1年，且伴隨疾病活動(dòng)的患者，或是接受NAs治療后，達(dá)到病毒學(xué)抑制的患者。重要基線特征包括HBV DNA、HBsAg、ALT水平、HBeAg陰/陽性和曾經(jīng)抗病毒治療時(shí)間等。Ⅱ～Ⅲ期臨床研究人群應(yīng)與藥物的作用機(jī)制匹配。例如HBsAg抑制劑可集中在NAs治療后獲得病毒抑制的患者，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)抗原的抑制作用。聯(lián)合治療是HBV獲得功能性治愈的未來治療趨勢，需要分析不同靶點(diǎn)之間的相加或協(xié)同作用。選擇合適的人群進(jìn)行治療也至關(guān)重要。建議根據(jù)受試者的基線資料進(jìn)行分層，例如性別、病毒基因型和HBV傳播方式等，但需要確保每一亞組患者的數(shù)量足夠。甚至考慮肝硬化、失代償人群的治療效果和安全性[4]。

1.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Ⅰ期臨床試驗(yàn)需要在健康受試者和HBV感染者中進(jìn)行。觀察藥物的PK、耐受性、初步藥效；試驗(yàn)包括單次給藥和多次給藥研究。試驗(yàn)最好采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性，排除受試者和研究者主觀性的干擾。由于HBV需要長期治療，在耐受性試驗(yàn)中給藥的時(shí)間需要足夠長，并達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(通常連續(xù)給藥7天，除非受藥物的毒性所禁忌)。由于CHB自然病程為多階段性，Ⅱ～Ⅲ期臨床研究建議用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)來分析療效和安全性。例如，慢性抑制性治療方案和有限療程的治療方案。慢性抑制性治療方案在HBeAg陽性和陰性患者中，開展隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，使用上市的藥物作為對(duì)照，以治療48周后 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為療效指標(biāo)。有限療程的治療方案選擇HBV已被NAs抑制的人群 (NAs治療達(dá)到病毒學(xué)抑制的人群)。如果以停藥后HBV DNA保持持續(xù)抑制，且同時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰作為主要療效指標(biāo)，可以考慮用NAs作為背景治療，并與安慰劑比較，觀察新增的研究藥物是否提高藥效?；蛘叻治鐾Ｋ幒驢BV DNA是否持續(xù)抑制，以及HBsAg的下降水平。

1.3 安全、耐受性 一般而言，用于治療CHB藥物的上市申請的臨床研究應(yīng)包含1000～1500例患者。根據(jù)藥物安全性和研究期間中發(fā)現(xiàn)的問題，可能需要更多患者和更長時(shí)間治療結(jié)果的支持。臨床研究需要制訂肝炎發(fā)作或HBV再激活的具體分析、處理標(biāo)準(zhǔn)。研究方案包括出現(xiàn)重大不良事件時(shí)的處理措施，確保數(shù)據(jù)合理性。在臨床研究期間，應(yīng)對(duì)所有嚴(yán)重不良事件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，鼓勵(lì)獨(dú)立評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)安全耐受性進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)藥物適應(yīng)證人群計(jì)劃擴(kuò)大到肝硬化人群時(shí)，需要考慮研究藥物的安全性和失代償肝硬化人群的總體獲益風(fēng)險(xiǎn)[5]。抗HBV藥物主要安全性問題是ALT水平反復(fù)升高，包括3種類型：第1種是由宿主免疫應(yīng)答引起，伴HBV DNA、血清學(xué)標(biāo)志物(例如抗原)水平的下降；第2種是由病毒活性增強(qiáng)所致，可能與病毒耐藥有關(guān)；第3種是由藥物的不良反應(yīng)等引起，如藥物性肝損傷，可以伴有膽紅素升高，甚至凝血功能異常。為了區(qū)分不同類型的ALT升高，需要考慮治療時(shí)間、HBV DNA水平、堿性磷酸酶和膽紅素水平的變化，甚至進(jìn)行肝組織學(xué)檢查。

抗HBV相關(guān)的基因編輯技術(shù)目前發(fā)展非常迅速，但是隨之而來的藥物脫靶風(fēng)險(xiǎn)也可能發(fā)生。同時(shí)藥物的載體也是潛在的風(fēng)險(xiǎn)，其分為病毒類和非病毒載體。目前多數(shù)采用的是非病毒載體，例如N-乙酰半乳糖胺作為靶向肝細(xì)胞的載體。臨床方案設(shè)計(jì)時(shí)需要制訂相應(yīng)的脫靶風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

1.4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK) 早期臨床研究中，在健康志愿者和CHB患者中進(jìn)行新藥的PK研究，充分說明其PK特性及活性代謝物特征，例如性別和年齡、代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、飲食、合并用藥(藥物相互作用)、肝腎損傷等對(duì)PK影響。如果計(jì)劃用于肝病失代償人群，還應(yīng)在該部分人群進(jìn)行相關(guān)的PK研究。PK參數(shù)包括峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、半衰期、從給藥開始外推到至無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、穩(wěn)態(tài)特點(diǎn)、藥物經(jīng)過尿糞排泄率、清除、蓄積等參數(shù)。在藥物的早期臨床開發(fā)階段，可以探索性分析暴露/效應(yīng)作用特點(diǎn)，為后續(xù)臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。Ⅱb～Ⅲ期大樣本量的臨床研究中，通過稀疏采樣的PK研究，同時(shí)納入藥效終點(diǎn)(PD)指標(biāo)進(jìn)行群體PK研究。尤其是為特殊人群制訂相應(yīng)的給藥方案。例如估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥15 ml/min且不合并HIV感染的CHB患者中，富馬酸丙酚替諾福韋無需調(diào)整劑量，而其他NAs確需在eGFR<50 ml/min時(shí)調(diào)整用藥劑量。

1.5 藥效終點(diǎn)(PD) HBV功能性治愈的替代終點(diǎn)包括生化學(xué)、病毒學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)，其中HBsAg陰轉(zhuǎn)伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換較難達(dá)到且對(duì)治療結(jié)局影響重大，因此HBsAg陰轉(zhuǎn)通常被當(dāng)做替代終點(diǎn)。

在藥物的臨床研發(fā)初期，通常用HBV DNA水平的變化當(dāng)做藥效指標(biāo)，免疫相關(guān)的抗病毒治療可以納入免疫應(yīng)答相關(guān)的指標(biāo)，進(jìn)行短療程、小規(guī)模的探索，并進(jìn)行PK/PD分析，為后續(xù)研究提供指導(dǎo)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)通常為收集短期抗HBV藥效和初步安全性觀察，為Ⅲ期臨床研究的設(shè)計(jì)提供依據(jù)，例如給藥方案、試驗(yàn)對(duì)象?？梢赃x擇HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化或病毒學(xué)應(yīng)答作為主要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)時(shí)間通常為3～6個(gè)月。甚至采用HBsAg水平作為終點(diǎn)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)時(shí)間通常為6個(gè)月。對(duì)于免疫相關(guān)的抗病毒治療，需要注意免疫風(fēng)暴的監(jiān)測和處理[6-7]。

那女人向上高高地舉著一雙手，就像一株會(huì)游走的枯樹枝兒那樣弱不禁風(fēng)。她回頭看了我一眼，完畢哭喪著臉，聲音卻像一頭怒吼的母獅。她說，不許你胡說，大老李他不會(huì)的，他洪福齊天，他不會(huì)出事的，即使你們這些窯黑子都死了，我們家大老李他也會(huì)活著見我的！

Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)的設(shè)定取決于新藥的治療目標(biāo)。目前已經(jīng)有大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持HBV DNA定量與肝組織學(xué)改善的關(guān)系，即研究藥物抑制HBV DNA定量后，就可以改善肝組織學(xué)。因此，在Ⅲ期臨床確證性臨床試驗(yàn)中，可以選擇病毒學(xué)應(yīng)答作為主要終點(diǎn)，療程為48周或者以上，并開展持續(xù)病毒應(yīng)答的觀察。HBsAg陰轉(zhuǎn)對(duì)于臨床治療是一個(gè)非常重要的目標(biāo)，可以作為研究的主要終點(diǎn)，但需結(jié)合持續(xù)HBV DNA抑制(HBV DNA低于定量下限)考慮。同時(shí)建議進(jìn)行次要終點(diǎn)的觀察，例如組織學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)等。分析各指標(biāo)的應(yīng)答率和經(jīng)時(shí)變化，例如病毒反彈包括耐藥、病毒應(yīng)答與治療時(shí)間的關(guān)系。

早期臨床研究中可以評(píng)估探索性終點(diǎn)，促進(jìn)后期臨床研究中合適終點(diǎn)的選擇。例如：HBV RNA、HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)、HBsAg/抗-HBs免疫復(fù)合物和cccDNA定量等水平的變化。這些指標(biāo)取決于藥物的作用機(jī)制。肝活組織檢查可用于某些概念驗(yàn)證研究，作為確認(rèn)新機(jī)制或已有的抗病毒藥物研究的替代標(biāo)志物。

HBV的變異在臨床研究期間需要關(guān)注，其可能降低抗病毒藥物藥效[8]。臨床研究期間制訂HBV耐藥變異分析計(jì)劃，獲得病毒變異特點(diǎn)，例如HBV DNA較最低值升高2 log IU/ml時(shí)，排除依從性問題后，需及時(shí)采取措施，并進(jìn)行耐藥分析。

1.6 基于定量藥理學(xué)的臨床研究 臨床研究設(shè)計(jì)、運(yùn)行和結(jié)束時(shí)，引入定量藥理學(xué)研究方法，分析藥物暴露量濃度-時(shí)間AUC與不良反應(yīng)及藥效學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，為后期臨床研究打下基礎(chǔ)。具體包括：(1)建立研究藥物的PK模型、生理藥代模型表征該化合物在健康受試者或CHB患者體內(nèi)藥物代謝情況。(2)采用上述模型制訂早期患者療效試驗(yàn)的給藥方式和劑量，確保暴露量能覆蓋體外抗HBV的EC50或者EC90值的數(shù)倍，或者覆蓋動(dòng)物藥效學(xué)模型中暴露量的數(shù)倍，同時(shí)考慮血漿蛋白結(jié)合校正效應(yīng)。(3)在臨床試驗(yàn)前、方案設(shè)計(jì)時(shí)、運(yùn)行期間和結(jié)束時(shí)分析藥物PK/PD及不良反應(yīng)的關(guān)系，為后期研究打下基礎(chǔ)。分析體內(nèi)藥物AUC與動(dòng)物無明顯損害作用劑量和最大耐受劑量的藥物在動(dòng)物體內(nèi)AUC的關(guān)系；分析AUC與不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮研究藥物作用機(jī)制相關(guān)的中靶和脫靶作用，以及發(fā)生率較高的不良反應(yīng)。

1.7 藥物-藥物相互作用 CHB未來抗病毒治療將是不同HBV靶點(diǎn)新藥的聯(lián)合治療，以達(dá)到功能性治愈，因此還應(yīng)盡早開展藥物相互作用研究。早期臨床試驗(yàn)階段應(yīng)針對(duì)藥物吸收、分布、代謝環(huán)節(jié)，如代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體等，開展藥物-藥物相互作用研究，通常在健康受試者中進(jìn)行。后期臨床研究也可以開展群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，有助于描述藥物-藥物相互作用，得到不同靶點(diǎn)抗HBV藥物合理的給藥方案。

1.8 聯(lián)合治療 參考HIV和HCV多靶點(diǎn)的治療成功案例，抗HBV新藥聯(lián)合治療方案目前已經(jīng)被廣泛接受，目前正開展不同研發(fā)階段的臨床研究。通常為HBV復(fù)制抑制劑(NAs、核衣殼抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑)、降低HBV抗原相關(guān)新藥(siRNA、反義RNA、核酸聚合物等)和抑制HBV相關(guān)的免疫激動(dòng)劑(干擾素，治療性疫苗，TLR7、8激動(dòng)劑等)之間的組合。例如羅氏制藥公司開展的NA+RG-6346(siRNA)+RO7049389(核衣殼抑制劑)組合和NA+RG-6346(siRNA)+RO7020531(TLR-7)組合。總之，Ⅰ期(早期)臨床研究應(yīng)關(guān)注人群的選擇、研究設(shè)計(jì)、給藥方案、劑量組的遞增、不良事件/療效的監(jiān)測和分析。而Ⅱ～Ⅲ期臨床研究則更關(guān)注療效和不良反應(yīng)的評(píng)估。

2 抗HBV代表性靶點(diǎn)治療新藥的臨床研究

2.2 核衣殼抑制劑 核衣殼蛋白組裝抑制劑通過阻斷核衣殼裝配過程，從而影響病毒復(fù)制和cccDNA補(bǔ)充，故其可作為抗HBV藥物新靶點(diǎn)，且可以改善目前臨床上NAs存在的耐藥問題。核衣殼蛋白組裝抑制劑分為兩類，即誘導(dǎo)形成核衣殼碎片(Ⅰ類核衣殼蛋白抑制劑)或者形態(tài)完整的病毒核衣殼空殼(不含病毒基因組，Ⅱ類核衣殼蛋白抑制劑)。

莫非賽定的Ⅱ b期臨床研究結(jié)果顯示，治療24周后，在初治隊(duì)列莫非賽定聯(lián)合恩替卡韋治療組和恩替卡韋單藥組中HBsAg下降的均值分別為0.69和0.40 log10IU/ml。在經(jīng)治隊(duì)列中，聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥組的HBsAg下降均值分別為0.10和0.05 log10IU/ml。聯(lián)合治療組顯示出較好的抗病毒治療效果，且優(yōu)于恩替卡韋單藥組[12]。

AB-506是一款由 Arbutus Biopharma公司開發(fā)用Ⅱ類核心蛋白抑制劑。在AB-506首次人體臨床試驗(yàn)中，血清HBV DNA幾乎無應(yīng)答，其與預(yù)先存在的I105T位點(diǎn)變異有關(guān)。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)，T33N、T33S、I105T和T109S作為單點(diǎn)突變均可導(dǎo)致AB-506的EC50 發(fā)生2.5～356倍變化，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗。提示在后續(xù)開發(fā)新型衣殼抑制劑時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行耐藥性研究[13]。

2.3 靶向病毒mRNA的核酸干擾藥物 反義寡核苷酸和RNA干擾(RNAi)都可以靶向HBV mRNA, 從而使靶蛋白的表達(dá)降低而發(fā)揮治療作用。反義寡核苷酸主要依賴RNase H通路[14]。而RNAi是指由雙鏈小RNA，包括小干擾RNA(siRNA)和微RNA (microRNA)誘發(fā)的同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象[15]。由于siRNA沉默病毒基因的特異性、高效性以及近年來藥物投遞材料的改進(jìn)，使其成為研究的新熱點(diǎn)。例如Arrowhead和Janssen公司探索了RNAi藥物與核衣殼抑制劑的聯(lián)合，在JNJ3989 (RNAi藥物)+JNJ6379 (核衣殼抑制劑)+NAs的聯(lián)合方案[16]治療中，12例受試者達(dá)到了HBsAg降低超過1個(gè)log的目標(biāo)。核酸干擾類藥物進(jìn)入機(jī)體后可能會(huì)刺激機(jī)體引起免疫應(yīng)答、或者與內(nèi)源miRNA存在競爭關(guān)系和脫靶現(xiàn)象，后續(xù)研究需要關(guān)注[17]。

2.4 HBsAg抑制劑 HBsAg抑制劑是一類核酸聚合物，具有廣譜抗病毒活性，能抑制HBsAg的表達(dá)或者分泌[18-20]。Replicor公司開發(fā)的新藥REP 2139和REP 2165是核酸聚合物，Ⅱ期臨床結(jié)果顯示其能產(chǎn)生功能性治愈(持續(xù)的HBsAg陰轉(zhuǎn))和從血液中持續(xù)清除HDV感染。REP 2139目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。替諾福韋、聚乙二醇干擾素與REP 2139或REP 2165聯(lián)用48周后，可使90%的受試者出現(xiàn)有意義的HBsAg下降(比基線水平下降大于10倍)，停藥48周后，39%患者達(dá)到功能性治愈且伴隨HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[21]。

2.5 免疫調(diào)節(jié)劑

適應(yīng)性免疫應(yīng)答，尤其是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)于控制HBV復(fù)制與CHB的進(jìn)展至關(guān)重要。打破HBV免疫耐受，促進(jìn)患者抗HBV免疫應(yīng)答恢復(fù)成為CHB治療的新突破點(diǎn)。

2.5.1 治療性疫苗 在慢性HBV感染過程中，T淋巴細(xì)胞耗竭或者功能受到抑制導(dǎo)致病毒無法被清除[22]。治療性疫苗通過特異性主動(dòng)免疫，刺激CHB患者免疫系統(tǒng)，打破免疫耐受，清除病毒。治療性疫苗包括含有或不含有佐劑的常規(guī)HBsAg疫苗、T淋巴細(xì)胞疫苗、HBsAg免疫復(fù)合物疫苗、DNA疫苗和表達(dá)HBV蛋白的病毒載體疫苗，例如T101、GS-4774等。高病毒載量會(huì)導(dǎo)致CHB患者免疫功能抑制[23]，因此降低病毒載量或體內(nèi)抗原負(fù)荷后，接種治療性疫苗，可能有利于激活機(jī)體免疫去抗病毒。然而，在ANRS HB02研究組開展的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，采用表達(dá)HBsAg的DNA疫苗聯(lián)用NAs治療48周后(DNA疫苗在0、8、16、40 和44周給藥)，并沒有降低NAs停藥后HBV復(fù)發(fā)以及恢復(fù)抗病毒相關(guān)的免疫應(yīng)答[23]。因此，如何提高HBV特異性免疫應(yīng)答，并延長其應(yīng)答時(shí)間，是治療性疫苗研發(fā)過程需要解決的問題。

2.5.2 TLR激動(dòng)劑 正大天晴和強(qiáng)生公司的TLR7激動(dòng)劑JNJ-4964 (TQ-A3334) 正在CHB患者中開展臨床Ⅱa期研究，結(jié)果尚未公布。但在健康受試者中進(jìn)行的單劑量遞增Ⅰ期臨床研究[24]中，表現(xiàn)出了一定藥效，包括ISG(MX1、ISG15、OAS1), IFNγ和IP-10等，提示其具有抗HBV的潛能。GS-9688(Selgantolimod)是選擇性口服小分子TLR8激動(dòng)劑，目前在CHB患者中開展臨床Ⅱ期研究。在第24周，沒有患者達(dá)到HBsAg水平下降≥1 log10IU/ml的主要終點(diǎn)，藥效不明顯[25-26]。

3 總結(jié)

目前靶向HBV生命周期各個(gè)靶點(diǎn)的新型抗病毒藥物正在進(jìn)行或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括進(jìn)入抑制劑、病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑、HBsAg抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等。然而采用何種策略的藥物組合來抗HBV還需要臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。借鑒HCV DAA藥物成功的經(jīng)驗(yàn)，多途徑、多靶點(diǎn)、多藥物聯(lián)合阻斷HBV的治療方案可能成為實(shí)現(xiàn)HBV感染根治的重要途徑。研發(fā)過程中的臨床研究為研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，根據(jù)藥物作用機(jī)制選擇合適人群、合理的給藥方案、盡早發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)、探索待研究藥物較其他抗HBV藥物的優(yōu)勢，最終促進(jìn)CHB得到治愈。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張洪、丁艷華負(fù)責(zé)提出研究選題、撰寫論文和修訂論文；朱曉雪、買佳佳、陳紅、周景、胡月、徐佳負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的檢索和整理。