成人供者雙腎移植的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

張曼 劉斌

器官短缺是阻礙器官移植發(fā)展的長(zhǎng)期問題。2015年至2016年的數(shù)據(jù)顯示，我國接受腎移植手術(shù)的患者比例僅為實(shí)際需求的1/55～1/44[1]。隨著我國進(jìn)入公民逝世后器官捐獻(xiàn)時(shí)代，人口老齡化程度的加快使得擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者（expanded criteria donor，ECD）器官數(shù)量逐漸增加，為解決供需矛盾提供了可能。而歐洲國家這種趨勢(shì)更為明顯，如西班牙和意大利年齡＞65歲供者的比例均超過50%[2]。與此同時(shí)，獲取后棄用的ECD器官數(shù)量也在不斷增加，美國器官資源共享網(wǎng) 絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）和器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）數(shù)據(jù)顯示，已獲取的年齡＞65歲ECD供腎中約60%遭棄用[3]。在不適合單腎移植（single kidney transplantation，SKT）的情況下，最大限度并安全使用ECD供腎資源，雙腎移植（dual kidney transplantation，DKT）可能是個(gè)選擇，有助于降低邊緣供腎或ECD供腎的棄用率。本文就成人供者DKT的臨床應(yīng)用與進(jìn)展做一綜述。

1 成人供者雙腎移植的發(fā)展概況

成人供者DKT的臨床報(bào)道最早見于1996年，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Johnson等[4]將其他移植中心棄用的9對(duì)供腎移植給受者，供者納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡＞60歲，有長(zhǎng)期高血壓或糖尿病史且供腎冷缺血時(shí)間＜30 h，估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）40～80 mL/min，冰凍病理切片顯示腎小球硬化率＜40%。結(jié)果顯示DKT術(shù)后早期（6個(gè)月），受者、移植腎存活率以及移植腎功能狀況與接受年齡＜50歲供者“理想”供腎的移植受者相當(dāng)，表明DKT技術(shù)安全可行。此后各國移植中心采用不同的分配標(biāo)準(zhǔn)開展了DKT工作，一定程度上拓展了邊緣供腎的使用。2000年至2005年間，美國報(bào)道了625例ECD供腎DKT[5]。2014年，Hanf等[6]首次報(bào)道非可控型心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）供腎經(jīng)機(jī)械灌注評(píng)估后施行DKT，4例受者的移植腎1年存活率為100%，平均eGFR 44.5 mL/min，手術(shù)效果滿意。

2017年，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院彭風(fēng)華等[7]報(bào)道了2例成人腦死亡器官捐獻(xiàn)供腎DKT，術(shù)后雖出現(xiàn)移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）和急性排斥反應(yīng)，但經(jīng)治療后均得以好轉(zhuǎn)。近年來，隨著邊緣供者數(shù)量的增多，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院開展了30余例DKT手術(shù)，受者和移植腎1年存活率均＞90%，邊緣供腎棄用率下降80%。

2 成人供者雙腎移植的分配標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于邊緣供腎或ECD供腎的取舍以及如何進(jìn)行SKT或DKT的分配，盡管有些學(xué)者基于供者腎功能、合并癥和供腎組織病理學(xué)等指標(biāo)提出了一些評(píng)分方法，但是尚未形成廣泛共識(shí)。由于曾經(jīng)普遍采用的ECD供腎分配原則存在一定的局限性，近年來已逐漸被腎臟供者風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（kidney donor risk index，KDRI）和腎臟供者概況指數(shù)（kidney donor profile index，KDPI）所取代。KDRI采用10個(gè)供者指標(biāo)進(jìn)行綜合計(jì)算后用于評(píng)估尸體供腎質(zhì)量和預(yù)測(cè)移植物存活時(shí)間，KDPI則是對(duì)KDRI的衍生量化，評(píng)分范圍為0～100%。KDPI評(píng)分越高，代表術(shù)后移植物存活率越低[8]。

邊緣供腎進(jìn)行DKT或SKT分配時(shí)采用的標(biāo)準(zhǔn)包括臨床標(biāo)準(zhǔn)、組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、臨床-病理標(biāo)準(zhǔn)和KDPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)等。

2.1 臨床標(biāo)準(zhǔn)

臨床標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)主要是供者年齡和（或）eGFR，eGFR可通過Cockcroft-Gault方程計(jì)算得出，對(duì)于eGFR的分配臨界值沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各中心報(bào)道不一。如Snanoudj等[9]將供者eGFR＜60 mL/min作為分配DKT的臨界值，而Alfrey等[10]則將臨界值設(shè)定為eGFR＜90 mL/min。早期的分配標(biāo)準(zhǔn)確定的供者年齡或eGFR臨界值較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)更為保守，如果參照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，部分按既往標(biāo)準(zhǔn)分配給DKT的供腎可以用于SKT，例如供者年齡限制已從＞60歲提高至65～75歲。Lee等[11]報(bào)道，年齡＞70歲供者即使伴有血清肌酐≥265.2 μmol/L或eGFR＜30 mL/min等高危因素，其供腎分配給DKT受者的存活率與接受ECD單腎移植受者接近，且可以更快達(dá)到更低的血清肌酐水平。

2.2 組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

供腎活組織檢查（活檢）是常用的供腎質(zhì)量評(píng)估方法，也是決定邊緣供腎取舍和分配的主要依據(jù)。參考的病理評(píng)分方法有Remuzzi評(píng)分、Banff評(píng)分、Pirani評(píng)分及其派生的Karpinski評(píng)分等。其中Remuzzi評(píng)分最常用，其通過對(duì)腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎動(dòng)脈管腔狹窄4項(xiàng)指標(biāo)分別進(jìn)行評(píng)分，總分為0～12分，評(píng)分為0～3分的供腎建議進(jìn)行SKT，評(píng)分為4～6分的供腎建議行DKT，而評(píng)分≥7分的供腎則建議丟棄[12]。

Remuzzi等[13]開展的前瞻性研究中，對(duì)年齡＞60歲的供者進(jìn)行移植前供腎活檢，依據(jù)病理評(píng)分來分配DKT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKT組移植物存活率與未經(jīng)供腎活檢分配的SKT組相當(dāng)。但是單純依賴組織學(xué)活檢決策器官分配仍然有很多不確定性，由于取材方法、取材部位的局限性和病理科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)差異，組織學(xué)結(jié)果可能與供腎本身情況不相符合，還必須結(jié)合仔細(xì)的臨床評(píng)估才能得到相對(duì)準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。Casati等[14]對(duì)302例高齡供者供腎移植的研究發(fā)現(xiàn)，基于供腎活檢病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分配進(jìn)行的DKT或SKT，在受者生存率和移植腎存活率等方面并未優(yōu)于依據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)分配完成的SKT。

2.3 臨床-病理標(biāo)準(zhǔn)

以UNOS標(biāo)準(zhǔn)為代表，即具備以下2項(xiàng)及以上條件者其供腎可以分配行DKT：（1）年齡＞60歲；（2）血清肌酐＞221 μmol/L；（3）合并高血壓或糖尿病史；（4）腎小球硬化率15%～50%[15]。Gill等[5]研究比較了2000年至2005年625例DKT與7 686例SKT的手術(shù)效果，發(fā)現(xiàn)DKT組中符合UNOS分配標(biāo)準(zhǔn)的供者占3/4，DKT組供者年齡更大，肌酐清除率更低，但術(shù)后4年兩組移植物存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)該研究顯示DKT例數(shù)僅占同期年齡＞50歲供者總數(shù)的4%，提示采用UNOS分配標(biāo)準(zhǔn)來擴(kuò)大ECD器官利用率的價(jià)值有限。Tanriover等[16]分析了2002年至2012年的UNOS數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)1/3的DKT供腎不符合UNOS分配標(biāo)準(zhǔn)，而46.7%的ECD單供腎卻符合至少2個(gè)UNOS標(biāo)準(zhǔn)。因而有觀點(diǎn)認(rèn)為UNOS標(biāo)準(zhǔn)模棱兩可，需要加以改進(jìn)[17]。

2014年Rigotti等[18]提出類似的DKT分配標(biāo)準(zhǔn)，即移植前供腎活檢組織病理評(píng)分結(jié)合供者年齡＞70歲，或年齡60～69歲合并如下1種情況：肌酐清除率≤60 mL/min、高血壓、糖尿病、24 h尿蛋白＞1 g或因腦卒中死亡等。

2.4 KDPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

美國KDPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)由Tanriover等[16]于2014年提出。KDPI評(píng)分80%～90%的腎臟棄用率為36.3%，KDPI評(píng)分90%～100%的腎臟棄用率高達(dá)62.5%。Tanriover等[16]通過分析OPTN和UNOS數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，KDPI評(píng)分＞90%時(shí)接受DKT較SKT更有助于改善受者生存情況和降低移植物失功發(fā)生率，DKT組和SKT組剔除死亡受者的移植物3年存活率分別為72.9%和67.6%。而在KDPI評(píng)分80%～89%時(shí)DKT相較SKT沒有顯著優(yōu)勢(shì)，因此KDPI評(píng)分＞90%的供腎可能適合于分配進(jìn)行DKT。

2.5 本中心的分配標(biāo)準(zhǔn)

目前各個(gè)國家甚至各個(gè)移植中心執(zhí)行的成人供者DKT分配標(biāo)準(zhǔn)均有所差別。如法國的納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡＞65歲和eGFR 30～69 mL/min的供者，而意大利針對(duì)年齡＞60歲供者依據(jù)移植前供腎活檢的Remuzzi評(píng)分確定，加拿大則以供者器官獲取前血清肌酐＜150.3 μmol/L和腎小球硬化率15%～50%作為DKT的分配依據(jù)[19]。

國內(nèi)開展成人供者DKT的移植中心較少，病例數(shù)和臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院主要采用以病理學(xué)為基礎(chǔ)的供腎質(zhì)量評(píng)估策略，即供腎移植前活檢組織標(biāo)本經(jīng)快速石蠟切片后進(jìn)行Remuzzi評(píng)分，再結(jié)合供者年齡、eGFR及合并癥（高血壓或糖尿?。┑戎笜?biāo)作出DKT的決策。資料初步顯示，成人供者DKT病例的雙供腎中至少有一個(gè)供腎的Remuzzi評(píng)分≥4分，供者年齡＞60歲者占1/5，而50～59歲者占1/2，有高血壓病史者占3/5。

3 成人供者雙腎移植的受者選擇

成人供者DKT供者一般年齡較大、肌酐清除率減低且合并有高血壓等基礎(chǔ)疾病，在選擇受者時(shí)，應(yīng)考慮移植物壽命與受者預(yù)期壽命相匹配以及體質(zhì)量的匹配，因此DKT供者供腎適用于分配給預(yù)期生存時(shí)間＜20年或無法繼續(xù)透析治療的高齡受者。高齡受者一般體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）正?；蜉^低，還具有基礎(chǔ)代謝率低和免疫反應(yīng)性低的優(yōu)勢(shì)，理論上出現(xiàn)排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，而且DKT所提供的腎單位數(shù)量一般能夠滿足高齡受者的代謝需要。歐洲移植高級(jí)計(jì)劃（Eurotransplant Senior Program，ESP）就是在不考慮人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）匹配的情況下，將年齡＞65歲供者的腎臟分配給年齡＞65歲的受者，以減少冷缺血時(shí)間和等待時(shí)間[20]，即“Old-to-Old”分配原則。

有研究顯示高齡供者供腎移植給年輕受者，長(zhǎng)期存活效果較差[21]。但是受者年齡并不是唯一的參考標(biāo)準(zhǔn)，雙供腎相對(duì)增加了有效腎單位，因此也可以選擇具有相似代謝情況的供、受者進(jìn)行匹配[4,22]。

4 成人供者雙腎移植的手術(shù)方式及外科并發(fā)癥

4.1 手術(shù)方式

成人供者DKT的手術(shù)方式主要有雙側(cè)移植和單側(cè)移植。雙側(cè)移植是通過兩個(gè)單獨(dú)的Gibson切口或一個(gè)中線切口，將雙供腎分別置于腹膜外或腹腔內(nèi)[23]，等同于兩個(gè)單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)腎移植術(shù)；單側(cè)移植則是通過一個(gè)Gibson切口，將雙供腎置于同側(cè)髂窩。單側(cè)移植時(shí)涉及到兩個(gè)供腎的空間放置以及血管和輸尿管的重建方式，包括單側(cè)不共血管瓣移植和單側(cè)共血管瓣雙腎移植。單側(cè)不共血管瓣移植是最常見的DKT術(shù)式，1998年由Masson等[24]首先報(bào)道。單側(cè)共血管瓣移植則是在修整供腎時(shí)，利用供者腹主動(dòng)脈瓣或下腔靜脈段將供者雙腎血管先拼接在一個(gè)血管樹上，這樣在進(jìn)行移植手術(shù)時(shí)只需要與受者的髂外動(dòng)、靜脈分別行端側(cè)吻合[25]。關(guān)于輸尿管的重建方式，可以采用兩個(gè)供腎輸尿管與膀胱分別吻合或成形于共同開口做單一吻合，也可以將外上方供腎輸尿管與受者自體輸尿管吻合，以縮短其走行長(zhǎng)度，降低輸尿管缺血、壞死、尿漏等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

成人供者DKT的術(shù)式孰優(yōu)孰劣，觀點(diǎn)不一。Cocco等[26]薈萃分析了包含434例DKT的15項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)上述3種術(shù)式間的受者或移植腎存活率相當(dāng)，但也有研究指出單側(cè)手術(shù)更具有優(yōu)勢(shì)，不僅手術(shù)時(shí)間和冷缺血時(shí)間較雙側(cè)手術(shù)更短，并且對(duì)側(cè)髂窩能夠保留用于將來的再次移植手術(shù)[27]。具體選擇何種手術(shù)方式，還是需要術(shù)者根據(jù)受者的BMI、血管條件、供腎的具體情況（大小、解剖變異等）來決定。最近Seth等[28]報(bào)道了DKT改良術(shù)式，預(yù)先獲取供者髂動(dòng)脈段，供腎修整時(shí)將雙側(cè)腎動(dòng)脈分別與髂內(nèi)、外動(dòng)脈吻合，形成一段間置的“Y”形血管臂，供腎植入時(shí)再以髂總動(dòng)脈與受者髂動(dòng)脈端側(cè)吻合，這樣簡(jiǎn)化了移植術(shù)中血管吻合，可能有利于降低血管并發(fā)癥。

近年來微創(chuàng)機(jī)器人技術(shù)也開始用于DKT手術(shù)，具有并發(fā)癥少、康復(fù)快的潛在優(yōu)勢(shì)。2013年Frongia等[29]報(bào)道了首例機(jī)器人輔助下的DKT，1例70歲邊緣供者的雙供腎被移植給63歲的男性受者，移植前活檢顯示雙腎Karpinski評(píng)分均＞5分，手術(shù)時(shí)間400 min，術(shù)后7 d受者腎功能恢復(fù)正常出院。最近，Modi等[30]報(bào)道6例機(jī)器人輔助下的DKT，雙腎放置于同側(cè)髂窩，動(dòng)、靜脈平均吻合時(shí)間分別為17.5、16.4 min，平均手術(shù)時(shí)間359 min，均獲得成功。

4.2 外科并發(fā)癥

成人供者DKT的供、受者可能存在諸多誘發(fā)血栓形成的高危因素，如年齡較大，長(zhǎng)期合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，血管硬化，血管吻合口增多且難度加大等，這些因素都會(huì)增加術(shù)后移植物血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。Mendel等[31]研究發(fā)現(xiàn)DKT術(shù)后移植腎靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)12.8%，而邊緣供者SKT組僅為3.2%。此外，單側(cè)DKT較雙側(cè)DKT可能更易出現(xiàn)血栓并發(fā)癥[32]。

輸尿管狹窄并發(fā)癥在單側(cè)DKT時(shí)的發(fā)生率波動(dòng)于2.0%～19.2%，與雙側(cè)DKT相當(dāng)或高于后者[33-34]。此外，由于DKT手術(shù)時(shí)間約為SKT的2倍，術(shù)野暴露面擴(kuò)大，可能增加出血、切口感染、愈合不良和淋巴漏等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 成人供者雙腎移植的臨床效果

5.1 受者和移植腎存活情況

關(guān)于成人供者DKT受者和移植腎長(zhǎng)期生存效果的研究不多。De Paolis等[35]對(duì)67例接受SKT受者（腎臟Karpinski評(píng)分≤4分）和32例DKT受者（腎臟Karpinski評(píng)分≥5分）進(jìn)行8年的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)兩組移植物的存活率和受者的生存率基本相當(dāng)。Rogers等[36]對(duì)2002年至2015年接受DKT的73例受者平均隨訪觀察7.6年，結(jié)果顯示受者生存率為62%，移植腎存活率為44%。

Montero等[37]對(duì)25項(xiàng)成人供者DKT臨床研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與SKT受者比較，DKT受者早期腎功能更好、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和DGF發(fā)生率更低，術(shù)后5年受者生存率更高，而術(shù)后1年、3年生存率差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該薈萃分析資料的不足之處在于缺少隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)級(jí)別較低。

5.2 腎功能狀況

多數(shù)研究結(jié)果顯示接受ECD供腎腎移植術(shù)后DGF的發(fā)生率，DKT受者較SKT受者更低或相當(dāng)。如Gill等[5]對(duì)2000年至2005年OPTN和UNOS的ECD供腎腎移植資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DKT受者DGF發(fā)生率為29.3%，而SKT受者為33.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。英國2005年至2017年完成的年齡＞60歲供者供腎腎移植中，DKT組356例，供、受者平均年齡分別為73歲、64歲，SKT組5 032例，供、受者平均年齡分別為66歲、61歲，兩組受者和移植腎術(shù)后5年存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DKT組受者術(shù)后1年eGFR水平高于SKT組[38]。另有資料顯示，DKT受者的eGFR在術(shù)后1年波動(dòng)于48～51 mL/min[39]，術(shù)后5年則波動(dòng)于45～59 mL/min[40]，優(yōu)于ECD供腎SKT受者的腎功能狀況或與之相當(dāng)，這得益于雙供腎提供了足夠數(shù)量的腎單位。Gandolfini等[41]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于KDPI評(píng)分91%～100%的高風(fēng)險(xiǎn)供腎，選擇DKT相較SKT 能為受者提供更好的腎功能保護(hù)。

6 展 望

為了解決器官短缺問題，不同國家、不同移植中心各自制訂了相應(yīng)的政策。邊緣供者的器官質(zhì)量雖然不盡如人意，但對(duì)于特定人群（如高齡終末期腎病患者）還是可以獲益的[42-44]。實(shí)現(xiàn)既提高邊緣供者器官利用率以擴(kuò)大供者池，同時(shí)又獲得移植物長(zhǎng)期帶功存活的“雙贏”目標(biāo)，進(jìn)行成人供者DKT可能是經(jīng)過審慎評(píng)估后的選擇。

迄今有關(guān)成人供者DKT的臨床研究雖然已有數(shù)百篇報(bào)道，但是仍存在以下問題：首先是單中心回顧性研究多，且單項(xiàng)研究的病例數(shù)較少，隨訪期不長(zhǎng)，缺乏高水平的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；另外，各中心DKT分配標(biāo)準(zhǔn)不一，對(duì)照組設(shè)計(jì)差別大，因此結(jié)論有較強(qiáng)的異質(zhì)性。國內(nèi)近年來僅見單中心個(gè)案報(bào)告，缺乏技術(shù)指導(dǎo)和專業(yè)指南。

今后對(duì)成人供者DKT領(lǐng)域的關(guān)注度可能集中于以下兩個(gè)方面，其一是外科技術(shù)趨向微創(chuàng)化，機(jī)器人輔助的DKT將逐步發(fā)展成熟并成為常規(guī)術(shù)式，進(jìn)一步減少手術(shù)創(chuàng)傷與外科并發(fā)癥；其二是在DKT分配執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)上形成共識(shí)。單純依賴供者臨床指標(biāo)或者供腎活檢病理評(píng)分雖然易于操作，但是均有一定的局限性與不確定性，總體推薦將兩者結(jié)合起來，綜合決策邊緣供腎的取舍及分配，這需要獲得更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。