顧海迪，楊 軍

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 蘇州 215001）

卵巢上皮癌屬于常見的女性生殖道腫瘤，早期無明顯癥狀，而隨著腫瘤增大，向腹腔播散，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，病死率較高。晚期卵巢上皮癌表現(xiàn)出消瘦、食欲缺乏及胃腸功能紊亂等癥狀，伴盆腔以外種植或腹膜后淋巴結(jié)或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可采取以紫杉醇聯(lián)合卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案，但難以持續(xù)緩解病情進(jìn)展，而且卵巢癌細(xì)胞對化療藥物耐藥嚴(yán)重，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗，因此需采取其他治療方案[1]。臨床研究可知，卵巢上皮癌標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體 -2（VEGFR-2）密切相關(guān)[2]。因此需重視對標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗卵巢上皮癌患者抗VEGF的治療。甲磺酸阿帕替尼是新一代小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，具有抗VEGF作用，在胃癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌中取得顯著療效，且相對安全[3]。但甲磺酸阿帕替尼是否對標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗卵巢上皮癌有效仍需深入研究。為此，本次研究旨在探討甲磺酸阿帕替尼對標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗后卵巢上皮癌患者臨床療效和細(xì)胞免疫功能的影響，現(xiàn)詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院于2017年3月至2019年3月期間收治的標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗后卵巢上皮癌患者31例作為研究對象，開展前瞻性研究?；颊吣挲g28～70歲，平均（51.17±3.16）歲；惡性腫瘤分期[4]Ⅲ期13例，Ⅳ期18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2016 NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南（第1版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診者；既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗（鉑類耐藥復(fù)發(fā)且排除手術(shù)可能性）者；體力狀況（ECOG）[6]評分0～1分；距近期化療時(shí)間＜6個(gè)月；影像學(xué)檢查至少有1個(gè)可測量病灶者；預(yù)計(jì)生存期≥ 3個(gè)月者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腫瘤相關(guān)出血者；對本次研究所使用的藥物存在過敏現(xiàn)象者；合并血液、免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)或胃腸道等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采取紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療，化療第1天，選擇紫杉醇注射液（?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043045，規(guī)格：16.7 mL∶100 mg）150 mg/m2靜脈滴注，卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：10 mL∶100 mg）300～500 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個(gè)治療周期，若持續(xù)化療2個(gè)周期后患者病情未見好轉(zhuǎn)，再接受甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片）口服治療，初始選擇0.25 g/次，1次/d，2周后可耐受，增加劑量至0.5 g/次，1次/d，在無疾病進(jìn)展的情況下，給予至少2個(gè)周期的化療，在患者治療后達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的情況下，化療最多持續(xù)6個(gè)周期，如果出現(xiàn)病情進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)無法耐受的情況，則終止治療，更改其他方案治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①客觀緩解率。參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST1.1）[7]評估治療1個(gè)月后的近期療效，治療后每2個(gè)月復(fù)查CT或MR進(jìn)行1次療效評價(jià)，CR為病灶完全消失，PR為病灶的直徑總和低于基線≥ 30%，病情穩(wěn)定（SD）為病灶的直徑總和低于基線＜ 30%或病灶直徑和相對增加＜ 20%，PD為病灶直徑和相對增加≥ 20%，其中CR、PR至少穩(wěn)定在4周以上。客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前、治療1個(gè)月后血清腫瘤標(biāo)志物。取清晨空腹肘靜脈血3 mL離心處理，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速，離心10 min，分離血清，置入冰箱保存待測，采用免疫發(fā)光分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：DXI-800），試劑為貝克曼公司配套試劑盒，測定血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、人附睪蛋白4（HE4）水平。③治療前、治療1個(gè)月后細(xì)胞免疫功能。取清晨空腹肘靜脈2 mL，加入EDTA抗凝的試管中，采取流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④不良反應(yīng)。包含消化道反應(yīng)（嘔吐、腹瀉、食欲下降）、手足綜合征、血液毒性（白細(xì)胞減少、血小板減少）、肝功能異常、乏力、高血壓、蛋白尿等，參考美國衛(wèi)生公共服務(wù)部發(fā)布的《常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0》[8]評價(jià)，將其分為 0、 Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅳ級，0 級為未發(fā)生； Ⅰ級為癥狀輕微，臨床或診斷可見，無需治療； Ⅱ級為癥狀明顯，需行局部或非侵入性治療； Ⅲ級為癥狀嚴(yán)重但不危急生命，日?；顒?dòng)受限，需住院治療， Ⅳ級為危及生命，需緊急治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料分別以(±s)、[ 例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 經(jīng)過治療1個(gè)月后患者CR占比0.00%，PR 占比 51.60%（16/31），SD占比16.13%（5/31），PD占比32.26%（10/31），客觀緩解率為51.61%（16/31）。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 與治療前比，治療1個(gè)月后患者血清CA125、CEA、CA199、HE4水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表1。

表1 患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(?±s)

表1 患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(?±s)

注：CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原；CA199：糖類抗原199；HE4：血清人附睪蛋白4。

時(shí)間 例數(shù)CA125(U/mL)CEA(ng/mL)CA199(U/mL)HE4(pmol/L)治療前 31 148.45±32.25 18.45±3.36 25.52±2.25 112.63±10.62治療后 31 20.25±4.24 5.82±1.12 18.20±1.15 24.84±5.18 t值 21.944 19.855 16.129 41.367 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 免疫功能 與治療前比，治療1個(gè)月后患者CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），CD8+百分比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較(?±s)

表2 患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較(?±s)

時(shí)間 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 31 52.52±4.16 31.41±3.36 21.83±2.25 1.41±0.28治療后 31 57.15±6.45 35.84±4.16 21.17±2.28 1.62±0.21 t值 -3.359 -4.163 1.147 -3.341 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療1個(gè)月期間所有患者中消化道反應(yīng)Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ級占比分別為58.06%、19.35%，手足綜合征Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ級占比分別為9.68%、3.23%，血液毒性Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ級占比分別為 12.90%、6.45%，肝功能異常Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ級占比分別為 6.45%、3.23%,乏力Ⅰ ～ Ⅱ、Ⅲ ～ Ⅳ級占比分別為9.68%、3.23%，高血壓Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～Ⅳ級占比分別為6.45%、6.45%，蛋白尿Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ級占比分別為6.45%、3.23%；消化道反應(yīng)Ⅰ ～ Ⅱ級、 Ⅲ ～ Ⅳ級患者占比顯著高于手足綜合征、血液毒性、肝功能異常、乏力、高血壓、蛋白尿，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生率[ 例(%)]

3 討論

卵巢上皮癌可發(fā)生在任何年齡，病因與內(nèi)分泌、環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。卵巢上皮癌具有惡性程度高、整體預(yù)后極差特征，而且早期診斷率低，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，需采取手術(shù)或化療等綜合治療。紫杉醇為抗微管化療藥物，可抑制微管網(wǎng)的正常重組，影響腫瘤細(xì)胞的分裂?？ㄣK為第二代鉑類抗癌藥，可阻止DNA復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，紫杉醇聯(lián)合卡鉑為治療卵巢癌的常用化療方案，部分患者有效，但由于卵巢上皮癌細(xì)胞對化療藥物的獲得性耐藥因素影響療效，導(dǎo)致卵巢癌生存率難以提高[9]。因此如今臨床重視對其他治療藥物的研究。

甲磺酸阿帕替尼作為小分子抗血管生成靶向藥物，可通過與VEGFR-2的酪氨酸激酶的腺苷三磷酸結(jié)合，抑制腫瘤血管生長。由于標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗中化療多藥耐藥發(fā)生與腺苷三磷酸結(jié)合盒（ABC）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)有關(guān)，而甲磺酸阿帕替尼可抑制P- 糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)，降低卵巢腫瘤細(xì)胞的耐藥性，而且其還可針對腫瘤微環(huán)境，促使腫瘤血管正?；孓D(zhuǎn)藥物耐藥的效果[10]。腺苷三磷酸結(jié)合盒家族B成員1（ABCB1）編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其所觸發(fā)的多藥耐藥性是阻礙化療成功的主要障礙，而甲磺酸阿帕替尼可提高ABCB1底物藥物在過表達(dá)ABCB1細(xì)胞中的細(xì)胞毒作用，逆轉(zhuǎn)耐藥，提高紫杉醇的藥效。本次研究結(jié)果顯示，患者客觀緩解率為51.61%，與漆仲春[11]研究中“客觀有效率69.00%，疾病控制率77.00%，中位PFS達(dá)4.3個(gè)月”相近。證實(shí)了甲磺酸阿帕替尼治療可進(jìn)一步控制腫瘤生長，緩解病情，獲得良好近期療效。甲磺酸阿帕替尼主要不良反應(yīng)為高血壓、消化系統(tǒng)反應(yīng)等，甚至可導(dǎo)致可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征，因此需加強(qiáng)對患者的用藥監(jiān)測，尤其合并心腦血管既往史患者需注意控制血壓、血脂。本研究結(jié)果顯示，治療后患者消化道反應(yīng)Ⅰ ～ Ⅱ級、Ⅲ ～ Ⅳ級占比均顯著高于手足綜合征、血液毒性、肝功能異常、乏力、高血壓、蛋白尿占比，證實(shí)了采取甲磺酸阿帕替尼治療取得良好治療效果時(shí)，也可能增加患者消化道不良反應(yīng)的發(fā)生，需加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測并及時(shí)處理，必要時(shí)停藥。

CA125、CEA、CA199、HE4作為卵巢癌診斷中常見且重要的腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平與病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)，其中CA125在卵巢癌則能夠呈現(xiàn)高水平，正常卵巢組織無表達(dá)，屬于敏感度較高的指標(biāo)。CEA作為大分子糖蛋白，可作為多種惡性腫瘤的異性標(biāo)志物。CA199主要分布在胰腺、膽道上皮等位置，卵巢癌患者因組織惡變，導(dǎo)致CA199集中到細(xì)胞邊緣并釋放到血液中，因此多作為診斷胰腺癌、胃腸癌等疾病，對診斷卵巢癌有一定效果。HE4可在未檢出CA125卵巢癌患者中，呈現(xiàn)高表達(dá)，在健康卵巢及良性組織中低表達(dá)或不表達(dá)，可作為輔助診斷的指標(biāo)。甲磺酸阿帕替尼作為小分子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，屬于口服制劑，易于被患者接受，而且其多針對膜受體、細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的成分及參與血管生成的因子等產(chǎn)生作用，同時(shí)其可調(diào)控鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著高于治療前，血清CA125、CEA、CA199、HE4水平均顯著低于治療前，證實(shí)采取甲磺酸阿帕替尼治療可有效降低血腫腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，抑制腫瘤血管生長，改善細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

綜上，甲磺酸阿帕替尼治療標(biāo)準(zhǔn)方案失敗后卵巢上皮癌患者近期療效較好，可進(jìn)一步改善細(xì)胞免疫功能，抑制腫瘤標(biāo)志物生長，且安全性高，但由于本研究樣本量較小，因此需臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。