趙萍，蔣尚良，陳翔，高自順

（甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

手部肌腱粘連作為手外科常見的術(shù)后并發(fā)癥，是指肌腱外傷或手術(shù)后，肌腱因早期功能活動(dòng)的受限，常與周圍組織發(fā)生粘連，造成肌腱支配肢體的活動(dòng)障礙及疼痛。據(jù)報(bào)道，美國肌腱損傷的患者術(shù)后并發(fā)肌腱粘連比例高達(dá)40%，導(dǎo)致功能活動(dòng)受限甚至終身殘疾[1]。本文通過回顧文獻(xiàn)梳理分析，對手部肌腱粘連機(jī)制、防治策略的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肌腱粘連的機(jī)制研究

肌腱愈合的過程往往伴隨有肌腱粘連，是肌腱因物理或化學(xué)性損傷誘發(fā)體內(nèi)間質(zhì)及肥大細(xì)胞釋放出多種活性物質(zhì)，機(jī)體患處產(chǎn)生應(yīng)激無菌性炎癥反應(yīng)[2]。該反應(yīng)一方面使得毛細(xì)血管通透性增加，組織液大量滲出，促使纖維蛋白聚集，進(jìn)而導(dǎo)致纖維粘連；另一方面，炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物機(jī)化后可進(jìn)一步加重粘連[3]。

目前普遍認(rèn)為內(nèi)源性和外源性修復(fù)是肌腱愈合生物學(xué)過程的兩個(gè)方面，其中符合肌腱自身強(qiáng)度、彈性系數(shù)的修復(fù)主要依賴于內(nèi)源性愈合，而外源性修復(fù)主要形成粘連[4-5]。因此，學(xué)者們對肌腱粘連機(jī)制的研究是希望可以探索出更切實(shí)可行的方法，有效預(yù)防和減輕肌腱粘連，提升損傷肌腱的機(jī)能，以期阻斷或阻滯其外源性愈合，促進(jìn)內(nèi)源性愈合，從而使得術(shù)后并發(fā)癥和二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。

肌腱粘連發(fā)生的分子機(jī)制主要與 TGF-β1、早期生長反應(yīng)基因 1、TGF-P、TGF-2、MMP-9 等的表達(dá)調(diào)節(jié)有關(guān)。在眾多可能參與粘連形成的細(xì)胞因子中，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是公認(rèn)的與纖維粘連關(guān)系最密切的[7]。Juneja等[8]通過動(dòng)物肌腱損傷模型的肌腱愈合過程研究證實(shí)，肌腱粘連與TGF-β1的過表達(dá)有關(guān)，而肌腱粘連過程中的瘢痕重塑則與基質(zhì)金屬蛋白酶類及TGF-β3的過表達(dá)相關(guān)。Katzel等[9]學(xué)者，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究證明了基質(zhì)金屬蛋白酶在肌腱損傷處的粘連形成中發(fā)揮顯性作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Smads蛋白家族，可正、負(fù)反饋性調(diào)節(jié)TGF-β的信號傳遞，組織粘連形成與TGF-β/Smad信號通路的作用密不可分。其中Smad 3蛋白的過表達(dá)會(huì)加重肌腱粘連。Jorgensen等[10]研究證明了術(shù)后轉(zhuǎn)化生長因子-P（TGF-P）水平的調(diào)節(jié)往往與手部屈肌腱粘連存在正相關(guān)。Loiselle等[11]構(gòu)建MMP-9基因缺失的小鼠模型，通過與正常小鼠對比，得出結(jié)論即MMP-9基因源自于骨髓，在肌腱損傷后向損傷處遷移，參與機(jī)體粘連形成。Derby等[12]學(xué)者通過構(gòu)建肌腱損傷動(dòng)物模型，在兔肌腱損傷處發(fā)現(xiàn)早期生長反應(yīng)基因Ⅰ的表達(dá)增強(qiáng)，據(jù)此推測術(shù)后肌腱粘連的形成或與早期生長反應(yīng)基因Ⅰ的過表達(dá)有關(guān)。上海交通大學(xué)博士崔昊旻[13]通過藥物構(gòu)建巨噬細(xì)胞缺失小鼠，從生物力學(xué)、大體觀、組織學(xué)及蛋白表達(dá)評估方面比對實(shí)驗(yàn)組與對照組小鼠趾深屈肌腱術(shù)后的粘連程度，發(fā)現(xiàn)肌腱損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞可以將外泌體內(nèi)microRNA-21-5p轉(zhuǎn)運(yùn)到患處，從而促進(jìn)創(chuàng)傷后肌腱粘連的形成。

2 肌腱粘連的預(yù)防與治療

2.1 藥物干預(yù)

肌腱愈合過程中介導(dǎo)的應(yīng)激性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致肌腱粘連的重要原因。此外，肌腱愈合的增殖期內(nèi)成纖維細(xì)胞在促纖維因子的促使下過度激活，生成的膠原蛋白沉積包繞于肌腱周圍，也是發(fā)生肌腱粘連的重要原因[14-15]。臨床試驗(yàn)表明，很多藥物可以通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制組織纖維化的作用來發(fā)揮緩解肌腱粘連的功效。包括：⑴類固醇皮質(zhì)激素：楊志等[14]通過將康寧克藥物局部作用于肌腱以防止肌腱粘連進(jìn)行動(dòng)物研究，結(jié)果表明康寧克在一定程度上可以預(yù)防肌腱粘連；⑵非類固醇類抗炎藥：Tan等[15]研究表明實(shí)環(huán)氧化物水解酶COX-1和COX-2抑制劑布洛芬能限制肌腱修復(fù)后粘連形成；Meng等[16]將富氫水作用于大鼠肌腱部位，結(jié)果表明富氫水在術(shù)后早期可以抑制肌腱周圍組織炎性反應(yīng)，從而減輕肌腱粘連；⑶去纖維蛋白類：Basbozkurt等[17]研究表明，胰蛋白酶抑制劑（Trypsin-inhibitor）在調(diào)節(jié)體內(nèi)胰蛋白酶活性變化的同時(shí)還可以預(yù)防肌腱與周圍組織粘連，從而緩解術(shù)后功能活動(dòng)情況。Jimenez等[18]研究表明，將含有銀離子的膜性物質(zhì)作用于肌腱表面，其主要可抑制G＋和G－細(xì)菌的生長，從而達(dá)到預(yù)防肌腱粘連的效果；⑷抗腫瘤類 ：郭明珂等[19]提出：應(yīng)用具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)腫物的5-氟尿嘧啶通過抑制RNA合成的藥理作用，可以有效減輕肌腱粘連。葛廷云、李雪等[20]研究表明具有潤滑作用的幾丁糖也同樣具有預(yù)防肌腱粘連的效果。Kocaoglu等[21]發(fā)現(xiàn)，局部注射絲裂霉素C可有效緩解炎性介質(zhì)反應(yīng)，降低炎性因子，從而達(dá)到減少肌腱粘連，且還不影響肌腱愈合后肌腱的拉伸性；⑸抑制膠原合成類：Xia等[22]發(fā)現(xiàn)，6-磷酸果糖可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1和Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)，促進(jìn)肌腱愈合，減少肌腱粘連。Zheng等[23]通過將雷帕霉素用于構(gòu)建大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，可以激活大鼠體內(nèi)自噬作用，降低膠原合成，防止肌腱周圍纖維化，有效預(yù)防肌腱粘連；⑹近年來中藥對于肌腱粘連的預(yù)防也逐漸成為一個(gè)熱點(diǎn)：張有為、胡志俊[24]通過臨床對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將口服具有活血化瘀作用的藥物組方治療肌腱損傷患者作為觀察組，通過研究對比表明，術(shù)后無論在預(yù)防肌腱粘連，還是功能活動(dòng)方面，均優(yōu)于對照組。石繼祥[25]研究表明將具有活血化瘀、抗炎作用的當(dāng)歸提取物制成的當(dāng)歸注射液通過局部注射于肌腱損傷部位，不僅可以促進(jìn)損傷肌腱的修復(fù)，還可以預(yù)防肌腱粘連。具有中醫(yī)特色的中藥外敷和熏洗理療因其具有用藥方便、直達(dá)病所、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，也被廣大學(xué)者廣泛用于預(yù)防肌腱粘連，并且取得了巨大突破[26]。范全等[27]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，斷指再植術(shù)后恢復(fù)期使用中藥熏洗療法可改善患指的屈曲活動(dòng)功能，促進(jìn)手功能的恢復(fù)。而目前臨床對于肌腱損傷術(shù)后康復(fù)的首要任務(wù)是控制水腫，減輕患處滲血滲液，消炎止痛，全療程應(yīng)用控制水腫藥物降低組織水腫對肌腱滑動(dòng)的阻力性影響，減輕腱周組織滲出的同時(shí)促進(jìn)內(nèi)源性肌腱愈合，預(yù)防和減輕了局部組織粘連硬化，同時(shí)具有軟化瘢痕的作用[28]。

2.2 手術(shù)操作技術(shù)

手術(shù)是肌腱損傷患者經(jīng)常選用的治療手段，選擇合適的手術(shù)方法和縫合技術(shù)，可以幫助患者盡快進(jìn)行功能康復(fù)訓(xùn)練，減輕術(shù)后粘連。肌腱修復(fù)不是簡單的肌腱連續(xù)性的重建，而是要求術(shù)者對肌腱及腱鞘、滑車等解剖結(jié)構(gòu)相當(dāng)熟悉，需要術(shù)者在操作過程中細(xì)致、無創(chuàng)或微創(chuàng)、輕柔、準(zhǔn)確地進(jìn)行操作。肌腱的粘連本質(zhì)上來說亦是康復(fù)的一部分，我們無法完全避免，但也應(yīng)將其對患者功能活動(dòng)的影響降至最低。適宜的縫合技術(shù)應(yīng)是腱心縫合與腱周縫合相得益彰，既要縫合牢靠，避免斷端分離、斷面缺口形成，以促成肌腱如期愈合，滿足早期保護(hù)性功能活動(dòng)的需要，又要完成肌腱表面光滑度的修復(fù)，避免聯(lián)結(jié)處過于膨大及肌腱粗面外露等現(xiàn)象，盡可能地減少聯(lián)結(jié)處與腱鞘、滑車間的粘連、崁頓和在腱鞘上的“扳機(jī)”問題[29]，改善術(shù)后功能恢復(fù)及肌腱粘連的發(fā)生。Amadio等[30]通過研究表明，在術(shù)中縫合肌腱的時(shí)候，選取不同直徑的縫合線和股數(shù)，防止吻合端膨大，可以減少肌腱滑動(dòng)時(shí)的摩擦力，促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)。其中改良Kessler法因其具有生物力學(xué)好、術(shù)中操作方便、高效、對肌腱損傷小等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上被廣大醫(yī)生所使用[31]。Tang法優(yōu)點(diǎn)：操作簡單、抗拉強(qiáng)度高以及利于肌腱愈合。缺點(diǎn)是：韌度、拉伸強(qiáng)度、斷裂功耗、負(fù)荷較高，因此對于較細(xì)小、扁平型肌腱不適合使用[32]。而扁平型肌腱較適合8字縫合法修補(bǔ)[33]。對斜形損傷可選擇Cruciate法+改良Kessler法作改進(jìn)斜形縫合，以提高所修復(fù)肌腱的抗張強(qiáng)度?？偟膩碚f，這些技術(shù)用于手指都很可靠。沒有任何一種縫線或方法可以允許術(shù)后早期無限制地主動(dòng)活動(dòng)[34]。研究顯示與位于肌腱掌側(cè)半者相比，位于肌腱背側(cè)半縫線的抗拉強(qiáng)度增加了58%。大多數(shù)醫(yī)師[35]采用5/0或6/0尼龍線連續(xù)全周縫合，完成肌腱表面光滑的修復(fù)，以盡可能地減少與腱鞘間的粘連和在腱鞘上的“扳機(jī)”問題。肌腱周邊縫合可以增加肌腱修復(fù)的強(qiáng)度。采用腱心4股縫合加上周邊縫合后，可允許術(shù)后在腕關(guān)節(jié)伸展位時(shí)常規(guī)進(jìn)行輕度主動(dòng)屈曲活動(dòng)，從而減少并發(fā)癥，改善術(shù)后功能[36]。近年來的研究[37]認(rèn)為，腱周膜及腱鞘的修復(fù)同樣利于減輕損傷肌腱的粘連。湯錦波[38]臨床試驗(yàn)研究表明，用自體腱鞘轉(zhuǎn)移重建缺損的腱周組織可減少肌腱粘連。許多學(xué)者提倡術(shù)者借助顯微鏡來修復(fù)肌腱、腱鞘及腱周膜。如吳景明等[39]研究證實(shí)，術(shù)者憑借顯微技術(shù)來修復(fù)斷裂肌腱和腱周組織可以顯著減輕術(shù)后肌腱粘連的發(fā)生。王忠、薛宏斌[40]通過臨床試驗(yàn)得出結(jié)論，肌腱一期修復(fù)術(shù)中不忽視腱旁組織的修補(bǔ)，能更好地保護(hù)肌腱組織的血運(yùn)，促進(jìn)術(shù)后功能的恢復(fù)。陸君安[41]通過研究表明，急診條件下仔細(xì)清創(chuàng)并借助顯微外科技術(shù)，使用顯微縫合線縫合斷裂的肌腱顯著提升了修復(fù)優(yōu)良率，通過透明質(zhì)酸鈉、醫(yī)用生物膜、幾丁糖處理縫合端降低了肌腱粘連發(fā)生率。當(dāng)然，臨床上仍有部分病例功能恢復(fù)較差，無法滿足日常生活的需求，需要肌腱松解。通常，當(dāng)術(shù)后康復(fù)達(dá)到平臺(tái)期功能不再進(jìn)一步恢復(fù)，并且所有傷口均柔軟且具有一定的彈性，皮膚軟化、瘢痕周圍幾乎沒有硬化區(qū)時(shí)，可考慮肌腱松解術(shù)。骨折或關(guān)節(jié)損傷已愈合，沒有或僅有很少的殘余關(guān)節(jié)攣縮，被動(dòng)活動(dòng)范圍應(yīng)該接近正常，感覺恢復(fù)正常，如行指神經(jīng)修復(fù)術(shù)，術(shù)后應(yīng)觀察感覺恢復(fù)的進(jìn)展情況。這些條件通常在肌腱修復(fù)術(shù)后5～6個(gè)月才具備。屈肌腱松解是技術(shù)要求較高的手術(shù)，應(yīng)該由經(jīng)過專門訓(xùn)練并具有一定經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成[42]。

2.3 物理隔離

現(xiàn)已證實(shí)，使用物理隔離的方法把損傷肌腱與周圍組織分割開可有效地減少肌腱粘連。阻隔材料包括非生物材料、天然生物材料、復(fù)合生物材料、人工合成材料、假性鞘膜等。⑴非生物材料：雖然可以通過物理隔離防治術(shù)后肌腱粘連，但同時(shí)也阻斷了營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，增加了肌腱壞死率，且存在排異反應(yīng)大等缺點(diǎn)，現(xiàn)已被臨床淘汰[43]。自體組織移植，因會(huì)造成新的供區(qū)損傷且來源有限，臨床也不常用[44]；⑵天然生物材料：生物材料因具有來源廣泛、相容性及滲透性好、降解度高等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。目前常用的天然生物材料有：羊膜、同種異體腱鞘、心包膜、動(dòng)靜脈血管、腱周組織、羥基磷灰石、CS、膠原蛋白等[45]。其中羊膜因優(yōu)點(diǎn)眾多，光滑，富含基質(zhì)、細(xì)胞因子、酶及其他活性成分，無神經(jīng)、血管和淋巴，是應(yīng)用較廣泛的天然生物材料[46-47]。馮勇等[48]在查閱的50篇文獻(xiàn)中側(cè)重對人羊膜、藥物、生長因子三個(gè)方面進(jìn)行結(jié)果分析，得出羊膜及脫細(xì)胞羊膜在肌腱粘連預(yù)防中療效滿意；⑶復(fù)合生物材料：劉春杰等[49]應(yīng)用靜電紡絲技術(shù)對羊膜進(jìn)行處理，使得凍干羊膜的彈性模量、抗拉伸強(qiáng)度、疏水性較前明顯改善。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，能夠隔離肌腱外源性愈合組織的羊膜/PCL納米纖維復(fù)合膜有效地促進(jìn)了肌腱的內(nèi)源性愈合。Jiang等[44]以PEG電紡絲纖維膜-塞來昔布負(fù)載的聚（L-乳酸）為外層，HA凝膠為中間層，制作的多孔多層纖維膜，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這種復(fù)合纖維膜不僅可以預(yù)防和抑制粘連的形成，還可以避免內(nèi)源性愈合的損害；⑷人工合成材料：人工合成材料較天然材料具有更強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度、穩(wěn)定性和可塑性，但相容性較低，且不同合成聚合物的性能差異大，限制了其臨床應(yīng)用[50]。目前常用的合成材料有聚乳酸、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯及其衍生物等[51]。Shalumon等[47]制備靜電紡絲纖維膜，并置入透明質(zhì)酸、布洛芬等，將該防粘連膜應(yīng)用于兔肌腱損傷模型，同樣取得了較好的防粘連效果；⑸假性鞘膜：肌腱損傷往往伴隨腱鞘的損傷，且很難修復(fù)，不但會(huì)影響肌腱的愈合和功能恢復(fù)，還可能加重肌腱粘連的風(fēng)險(xiǎn)[52]。人們通過不斷的創(chuàng)新試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可以用模仿的腱鞘生物替代物來預(yù)防肌腱粘連[53]。Hunter等[54]通過實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明將與正常的腱鞘結(jié)構(gòu)相似的假性鞘膜進(jìn)行肌腱移植后，可以減輕肌腱粘連。

2.4 物理療法

近年來有很多關(guān)于物理治療對于減輕肌腱粘連有效性的研究，目前常用的物理療法有：超聲電波、激光、電療、磁療等[55]。其作用主要體現(xiàn)在：改變局部環(huán)境條件，加速患處血液循環(huán)、增強(qiáng)組織代謝，進(jìn)而減少炎性滲出，減輕肌腱粘連[56]。

2.5 生長因子

目前發(fā)現(xiàn)有許多生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板源性生長因子、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子、肝細(xì)胞生長因子、外源性堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等與肌腱的愈合及粘連形成有關(guān)，但不同的細(xì)胞因子發(fā)揮作用的靶點(diǎn)和時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同。

2.6 早期保護(hù)性功能訓(xùn)練及術(shù)后康復(fù)

肌腱斷裂術(shù)后進(jìn)行早期保護(hù)性功能訓(xùn)練能夠有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖分化及膠原蛋白的合成，促使肌腱表面保持光滑，降低粘連程度，是防止肌腱粘連的有效措施[57-58]。Amadio等[30]提出損傷肌腱的康復(fù)治療應(yīng)遵循安全的原則，即主動(dòng)或被動(dòng)施加在肌腱上力的范圍，既可以使肌腱早期安全活動(dòng)，又能避免已修復(fù)肌腱的二次損傷。在術(shù)后訓(xùn)練介入時(shí)間上目前尚無定論，但大部分學(xué)者主張術(shù)后4 d左右開始運(yùn)動(dòng)，更早的訓(xùn)練則不予建議。當(dāng)然，如果對縫合強(qiáng)度、光滑度有信心，比如臨床上我們應(yīng)用Wideawake技術(shù)，在肌腱縫合端三組不同組合Kessler加強(qiáng)縫合及連續(xù)腱周縫合，術(shù)中注意調(diào)整肌腱張力、鞘管擴(kuò)容、修補(bǔ)滑車及腱紐，術(shù)后第1天囑患者開始主動(dòng)屈伸活動(dòng)練習(xí)，同樣取得了十分滿意的功能康復(fù)效果[59]。康復(fù)醫(yī)學(xué)對肌腱損傷的術(shù)后訓(xùn)練有許多開創(chuàng)性的工作，如在支具配合下的主動(dòng)、被動(dòng)、主動(dòng)伸-被動(dòng)屈運(yùn)動(dòng)模式，同時(shí)還有學(xué)者提出，手部疾患往往對患者及其家人產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)，所以，患者的心理康復(fù)治療應(yīng)貫穿功能康復(fù)的整個(gè)過程。

2.7 基因治療

基因治療是通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)應(yīng)用物理、化學(xué)或生物學(xué)方法，使目的基因轉(zhuǎn)入受體肌腱細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)或抑制靶基因表達(dá)，達(dá)到加速肌腱愈合、減少肌腱粘連形成的目標(biāo)[60-61]。Lou[62]成功利用重組腺病毒載體在雞肌腱及腱鞘細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入β-半乳糖苷酶基因。而Molloy等[63]則通過對類胰島素生長因子、血小板源性生長因子等導(dǎo)入肌腱細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)移研究，證明了血小板源性生長因子、類胰島素生長因子等具有促進(jìn)肌腱內(nèi)源性愈合、細(xì)胞增生和基質(zhì)形成、減少肌腱粘連的作用。

3 展望

目前來看，不同亞群的肌腱內(nèi)細(xì)胞在肌腱愈合過程中發(fā)揮著不同作用。 然而，關(guān)于這些細(xì)胞的來源、關(guān)系，在肌腱內(nèi)源性愈合和粘連愈合過程中如何表達(dá)仍所知不詳[64-66]。近年來，隨著手部肌腱粘連發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，防治肌腱粘連方法層出不窮，一些動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)均為其理念提供了充分的佐證，為臨床防治肌腱粘連提供了良好的思路。但直至今日，學(xué)者仍未找到能從根本上解決肌腱術(shù)后粘連的方法。目前傳統(tǒng)治療仍是防治肌腱粘連的主要方法，配合康復(fù)手段的日趨完善、中醫(yī)藥的深入研究、早期參與，手部肌腱愈合過程中的肌腱粘連有望得到有效控制。分子生物技術(shù)、基因技術(shù)、組織工程技術(shù)等新方法缺乏臨床應(yīng)用的佐證。未來隨著多學(xué)科交叉融合性研究的深入，肌腱粘連的分子機(jī)制或被進(jìn)一步闡釋，并據(jù)此提出全新的防治思路。而促進(jìn)這些策略的臨床轉(zhuǎn)化，將是未來研究的重點(diǎn)。許多學(xué)者指出粘連并非肌腱自身修復(fù)的必然過程，單純的肌腱損傷可能并不會(huì)產(chǎn)生粘連，只有肌腱及滑行通道也就是腱鞘的聯(lián)合損傷才是粘連發(fā)生的高危因素。同時(shí)在肌腱的愈合過程中適當(dāng)、可控、科學(xué)的張力更能刺激肌腱的內(nèi)源性愈合，從而最大限度恢復(fù)肌腱的滑動(dòng)功能。