王兵

[摘要] 目的 探討左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)子宮腺肌病痛經(jīng)患者卵巢功能及神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1表達(dá)的影響。 方法 選取2018年1月至2020年5月大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團(tuán)）收治的90例子宮腺肌病患者分為觀察組與對(duì)照組各45例。對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。比較兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、兩組治療不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分、兩組治療前后血清CA125含量及兩組治療前后血清NGF、TGF-β1含量。 結(jié)果 兩組治療后的子宮內(nèi)膜厚度[（7.14±1.02）mm和（9.43±1.85）mm]低于治療前[（12.89±3.82）mm和（12.74±4.15）mm]（P<0.001），觀察組低于對(duì)照組[（7.14±1.02）mm vs.（9.43±1.85）mm]（P<0.05）。觀察組治療第1個(gè)月[（4.14±0.21）分vs.（6.24±0.17）分]、2個(gè)月[（3.40±0.15）分vs.（5.25±0.42）分]、3個(gè)月[（4.15±0.44）分vs.（2.87±0.27）分]的痛經(jīng)VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療后的血清CA125值[（11.84±4.89）×103U/L和（31.67±3.81）×103U/L]低于治療前[（77.42±33.87）×103U/L和（77.10±28.48）×103U/L]（P<0.001），觀察組低于對(duì)照組[（11.84±4.89）×103U/L vs. （31.67±3.81）×103U/L]（P<0.001）。兩組治療后的血清NGF、TGF-β1含量高于治療前（P<0.001），觀察組高于對(duì)照組（P<0.001）。 結(jié)論 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在子宮腺肌病患者的應(yīng)用能緩解痛經(jīng)程度，改善患者的卵巢功能，抑制NGF、TGF-β1的釋放，減少子宮內(nèi)膜厚度。

[關(guān)鍵詞] 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng);子宮腺肌病;痛經(jīng);卵巢功能;神經(jīng)生長(zhǎng)因子;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因-β1

[中圖分類號(hào)] R711.74? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）01-0077-03

Effect of levonorgestrel releasing intrauterine system on ovarian function， nerve growth factor and transforming growth factor-β1 in patients with adenomyosis and dysmenorrhea

WANG Bing

Outpatient Operating Room， Dalian Women and Children Medical Center （Group）， Dalian? ?116021， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of levonorgestrel releasing intrauterine system（LNG-IUS） on the ovarian function and expressions of nerve growth factor （NGF） and transforming growth factor （TGF）-β1 in patients with dysmenorrhea of adenomyosis. Methods A total of 90 patients with adenomyosis admitted to Dalian Women and Children Medical Center （Group） from January 2018 to May 2020 were divided into observation group and control group， with 45 cases in each group. The control group were given conventional treatment， and the observation group were given conventional treatment combined with LNG-IUS. The endometrial thicknesses before and after treatment， VAS scores at different time points of treatment， serum CA125 levels before and after treatment， and serum NGF and TGF-β1 levels before and after treatment were compared between the two groups. Results The endometrial thicknesses in the two groups after treatment [（7.14±1.02） mm and （9.43±1.85） mm] were lower than those before treatment[ （12.89±3.82） mm and （12.74±4.15） mm] （P<0.001）. The endometrial thickness in the observation group was lower than that in the control group [（7.14±1.02） mm vs. （9.43±1.85） mm] （P<0.05）. The VAS scores of dysmenorrhea in the observation group at 1， 2 and 3 months after treatment were lower than those in the control group [（4.14±0.21） points vs. （6.24±0.17） points， （3.40±0.15） points vs. （5.25±0.42） points， （4.15±0.44） points vs. （2.87±0.27） points] （P<0.05）. The serum CA125 levels in the two groups after treatment [（11.84±4.89）×103U/L and （31.67±3.81）×103U/L] were lower than those before treatment [（77.42±33.87）×103U/L and （77.10±28.48）×103U/L] （P<0.001）. The serum CA125 level in the observation group was lower than that in the control group [（11.84±4.89）×103U/L vs. （31.67±3.81）×103U/L] （P<0.001）. Serum NGF and TGF-β1 levels in the two groups after treatment were higher than those before treatment （P<0.001）. Serum NGF and TGF-β1 levels in the observation group were higher than those in the control group （P<0.001）. Conclusion LNG-IUS can relieve the degree of dysmenorrhea， improve the ovarian function， inhibit the release of NGF and TGF-β1， and reduce the endometrial thickness in patients with adenomyosis.

[Key words] Levonorgestrel releasing intrauterine system; Adenomyosis; Dysmenorrhea; Ovarian function; Nerve growth factor; Transforming growth factor-β1

子宮腺肌病作為一種常見(jiàn)的婦科良性病變，除了伴隨有嚴(yán)重痛經(jīng)外，也存在卵巢異常，主要臨床特點(diǎn)是經(jīng)期較長(zhǎng)、出血量較多且周期不規(guī)律。目前學(xué)者對(duì)子宮腺肌病的發(fā)病原因尚不明確，可能與激素、炎癥因子過(guò)量分泌或內(nèi)分泌失調(diào)等引起，少數(shù)患者會(huì)存在惡變的風(fēng)險(xiǎn)。子宮切除是子宮腺肌病患者的主要治療手段，但是對(duì)于患者的創(chuàng)傷比較大[1-2]。子宮腺肌病患者當(dāng)前在臨床上常用口服藥物治療，主要適應(yīng)于有生育要求的患者，但是目前無(wú)根治性的有效藥物[3]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS）是一種外觀呈“T”形帶有尾絲的宮內(nèi)節(jié)育器，也被稱為曼月樂(lè)，其能直接作用于子宮內(nèi)膜，間接抑制前列腺素和血栓素A2的合成，使異位內(nèi)膜萎縮、退化，從而達(dá)到臨床治療作用[4-5]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）廣泛分布于機(jī)體各組織器官，是維持機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的重要因子[6]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β1可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子表達(dá)水平，也可影響機(jī)體的內(nèi)分泌功能[7]。本研究通過(guò)探討左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)子宮腺肌病痛經(jīng)患者卵巢功能及NGF、TGF-β1的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年5月在大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團(tuán)）診治的90例子宮腺肌病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡28～50歲，處于經(jīng)期;②根據(jù)臨床表現(xiàn)及B超確診為子宮腺肌病[1];③患者或家屬知情同意本研究，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意;④患者依從性好，同意并能按要求定期隨訪;⑤大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團(tuán)）批準(zhǔn)了本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有子宮肌瘤、宮頸癌或子宮內(nèi)膜癌等者;②合并嚴(yán)重心肝腎異常者;③具有生殖道急性炎癥者;④近期進(jìn)行免疫抑制劑治療者;⑤合并子宮附件區(qū)囊腫者;⑥伴有嚴(yán)重精神疾病，患者精神狀態(tài)不佳，無(wú)法配合治療者[2]。根據(jù)隨機(jī)信封抽簽原則將患者分為觀察組與對(duì)照組各45例，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組? 給予常規(guī)治療，于經(jīng)期皮下注射醋酸亮丙瑞林微球（北京博恩特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093809，規(guī)格：3.75 mg/支），1個(gè)月注射1次，共3次。

1.2.2 觀察組? 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療，于月經(jīng)期4～5 d宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（商品名：曼月樂(lè)，拜耳制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140088）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）在治療第1、2、3個(gè)月進(jìn)行痛經(jīng)評(píng)估，按疼痛等級(jí)計(jì)為0～10分[8];②在治療前后抽取患者空腹肘靜脈血2～3 ml，室溫靜置30 min后，3000 rpm/min離心10 min，取上層血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢查卵巢癌相關(guān)抗原（ovarian cancer associated antigen，CA125）水平;③取上述血清學(xué)指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清NGF、TGF-β1含量;④在治療前后測(cè)定與記錄患者的子宮內(nèi)膜厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)行重復(fù)測(cè)量方差分析;計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

兩組治療后的子宮內(nèi)膜厚度低于治療前（P<0.001），觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分比較

觀察組治療第1、2、3個(gè)月的痛經(jīng)VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組治療前后血清CA125含量比較

兩組治療后的血清CA125低于治療前（P<0.001），觀察組低于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組治療前后血清NGF、TGF-β1含量比較

兩組治療后的血清NGF、TGF-β1含量高于治療前（P<0.001），觀察組高于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表5。

3 討論

子宮腺肌病作為一種常見(jiàn)性的良性婦科疾病，多見(jiàn)于育齡期女性，是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層形成的彌漫或局限性病變。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量明顯增多、痛經(jīng)、慢性盆腔炎、子宮增大等。該病的發(fā)生機(jī)制還不明確，在病理上可表現(xiàn)為子宮肌層內(nèi)彌漫性生長(zhǎng)，子宮肌層出現(xiàn)內(nèi)膜周期性增生，影響到子宮肌壁的收縮，使子宮壁增厚與子宮增大，從而使患者在臨床上出現(xiàn)內(nèi)膜周期性增生、出血，臨床對(duì)該病尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案，對(duì)病情輕者以各種保守治療;病情重者以子宮切除為主[8]。在藥物治療中，亮丙瑞林治療效果最好，但是不宜長(zhǎng)期使用，很多患者在停藥后容易復(fù)發(fā);同時(shí)亮丙瑞林的使用費(fèi)用也一直比較高，也影響其在臨床的應(yīng)用。本研究顯示，兩組治療后的子宮內(nèi)膜厚度低于治療前（P<0.001），觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療第1、2、3個(gè)月的痛經(jīng)VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。從機(jī)制上分析，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)環(huán)作為宮內(nèi)節(jié)育器之一，其含有左炔諾孕酮，形狀為“T”形，其表面有一層專用的控釋膜覆蓋，可以長(zhǎng)時(shí)間釋放出少量的左炔諾孕酮（20 μg/24 h，可維持5年左右），并且能夠保持平衡狀態(tài)，從而有利于緩解患者的疼痛程度，降低子宮內(nèi)膜厚度[9-10]。并且能夠直接在患者的宮腔內(nèi)進(jìn)行局部作用，增強(qiáng)子宮的血管阻力，減少子宮出血量，抑制機(jī)體釋放的前列腺素進(jìn)而促進(jìn)患者的病灶退化，使子宮平滑肌萎縮，其次通過(guò)左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)環(huán)攜帶的激素作用能抑制體內(nèi)的雌激素受體活性，起到拮抗子宮內(nèi)膜增生，促進(jìn)子宮變薄的作用。

子宮肌腺病是富血管性疾病，對(duì)缺血、缺氧比較敏感，病灶的生長(zhǎng)需要血液的供應(yīng)和血液中性激素及其他生長(zhǎng)因子的刺激。相關(guān)研究顯示，子宮腺肌癥患者的卵巢功能代謝可出現(xiàn)紊亂現(xiàn)象，使雌激素受體與孕激素受體呈現(xiàn)過(guò)高表達(dá)，會(huì)引起其雌激素與孕激素比例平衡狀態(tài)受破壞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[11]。也有研究顯示，雌激素與孕激素的異常狀態(tài)很有可能引起子宮腺肌病的出現(xiàn)，緩解二者的異常表達(dá)能改善患者的預(yù)后[12]。本研究顯示，兩組治療后的血清CA125低于治療前（P<0.001），觀察組低于對(duì)照組（P<0.001），表明左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在子宮腺肌病患者的應(yīng)用能改善患者的卵巢功能。從機(jī)制上分析，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)環(huán)可以減輕子宮內(nèi)膜雌激素、孕激素受體的免疫活性，可以利用二者水平的調(diào)節(jié)而發(fā)揮阻滯內(nèi)膜增生的作用，從而調(diào)節(jié)機(jī)體性激素分泌平衡。NGF及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有利于減輕或防止繼發(fā)性病理?yè)p害的發(fā)生[13]。TGF-β1水平可反映機(jī)體的炎癥平衡狀態(tài)，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化[14-15]。本研究顯示，兩組治療后的血清NGF、TGF-β1含量高于治療前（P<0.001），觀察組高于對(duì)照組（P<0.001），表明左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在子宮腺肌病患者中的應(yīng)用能促進(jìn)NGF、TGF-β1的釋放。不過(guò)長(zhǎng)期應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可減輕孕激素依賴性前列腺素脫氫酶活性，導(dǎo)致血管脆性提高，在臨床上也需要慎重使用。同時(shí)本研究也存在一定的不足，隨訪觀察的時(shí)間比較短，納入患者的數(shù)量比較少，將在后續(xù)研究中進(jìn)行探討。

綜上所述，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在子宮腺肌病患者的應(yīng)用能緩解痛經(jīng)程度，改善患者的卵巢功能，抑制NGF、TGF-β1的釋放，減少子宮內(nèi)膜厚度。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 杜潔賢，王康，田彩，等.不同預(yù)處理方式對(duì)曼月樂(lè)治療彌漫性大子宮腺肌病效果的影響研究[J].中國(guó)婦幼保健，2020，35（2）：199-202.

[2] 柴瑞瑞.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合曼月樂(lè)治療巨大子宮腺肌病的效果[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2020，29（9）：1654-1655.

[3] 胡倩，黃帥，呂秋波，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)治療子宮腺肌病的下移率及其相關(guān)因素的分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2020，29（3）：354-357.

[4] 楊賽花，陳瀅.曼月樂(lè)聯(lián)合GnRH-a對(duì)子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2020，35（13）：2382-2385.

[5] 賀鳳，付丹.醋酸亮丙瑞林緩釋微球?qū)ψ訉m腺肌病患者月經(jīng)量與子宮體積的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2019，48（7）：810-812.

[6] 吳曉虹，張文杰，武冬娜.子宮腺肌病患者采用曼月樂(lè)聯(lián)合小劑量米非司酮治療的效果及對(duì)血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子可溶性CD147血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平變化的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2019，25（1）：50-54.

[7] 張麗鳳，楊慧，張信美，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療子宮腺肌病患者的療效和不良反應(yīng)觀察[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，48（2）：130-135.

[8] Baboo Kalianee Devi，陳正云，張信美.子宮腺肌病患者藥物治療進(jìn)展[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，48（2）：142-147.

[9] 許艷萍，張惠文，黃水英，等.GnRH-a聯(lián)合宮腔鏡及曼月樂(lè)治療圍絕經(jīng)期子宮腺肌病的療效[J].中國(guó)婦幼保健，2019，34（3）：602-604.

[10] 孫菁，黃杰萍，葉湘萍，等.錨固定曼月樂(lè)治療大子宮腺肌病的臨床研究[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2019，25（2）：233-236.

[11] 王笑妍，韓旭.子宮腺肌病病灶切除術(shù)聯(lián)合曼月樂(lè)環(huán)及GnRH-a治療的比較研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2019，48（6）：148-151，156.

[12] 樓俊瑤，黃秀峰，張麗鳳，等.第二代子宮內(nèi)膜消融術(shù)可提高左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)對(duì)子宮腺肌病患者的療效[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，48（2）：136-141.

[13] 徐秋霞，趙相軍.曼月樂(lè)聯(lián)合散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊對(duì)子宮腺肌病患者子宮體積、痛經(jīng)及月經(jīng)的影響[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（8）：1918-1920，1924.

[14] 郗曉麗，馮敏，李萬(wàn)勝.左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)聯(lián)合桂枝茯苓丸治療子宮腺肌病的臨床評(píng)價(jià)[J].河北醫(yī)藥，2017，39（9）：1362-1364.

[15] 趙淑云，梁慧.腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合達(dá)菲林及曼月樂(lè)環(huán)治療子宮腺肌病伴不孕的療效分析[J].中國(guó)婦幼保健，2017， 32（2）：333-335.

（收稿日期：2021-02-20）