徐靈均 陳天兵 陳劍 劉洪

[摘要] 報告臨床上較為罕見的1例以布加綜合征（BCS）為初始表現(xiàn)的兒童急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者?；純海?歲3個月，以嘔吐、頭痛及腹痛起病，其后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。完善腹部大血管的彩超提示下腔靜脈肝后段、肝右靜脈及肝左靜脈稍強回聲團(tuán)，考慮血栓，其中肝右靜脈閉塞可能，門靜脈壁不光整。腹部計算機(jī)斷層掃描（CT）提示肝臟外周密度稍偏低密度欠均勻，肝段下腔靜脈及肝靜脈顯示欠佳。根據(jù)骨髓穿刺報告結(jié)果，患兒最總確診為急性早幼粒細(xì)胞白血病。本研究對布加綜合征為初始表現(xiàn)的兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床特點、診斷及治療等進(jìn)行分析，以提高兒科臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，及時作出診斷和合理的干預(yù)，以提高治療的成功率。

[關(guān)鍵詞] 布加綜合征;兒童;急性早幼粒細(xì)胞白血病;介入治療

[中圖分類號] R733.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0177-04

Study on a case of childhood acute promyelocytic leukemia with Budd-Chiari syndrome as the initial manifestation and literature review

XU Lingjun1? ?CHEN Tianbing2? ?CHEN Jian3? ?LIU Hong1

1.Department of Emergency， Jiangxi Provincial Children′s Hospital， Nanchang? ?330006， China; 2.Department of Functional Section， Jiangxi Provincial Children′s Hospital， Nanchang? ?330006， China; 3.Department of Blood Specialty，Jiangxi Provincial Children′s Hospital， Nanchang? ?330006， China

[Abstract] This paper is intended to report a rare clinical case of childhood acute promyelocytic leukemia （APL） with Budd-Chiari syndrome （BCS） as the initial manifestation. The child， a female who aged 6 years and 3 months， initially manifested by vomiting， headache and abdominal pain， followed by pancytopenia. Color Doppler ultrasound of the large abdominal vessels suggested a slightly strong echogenic mass in the posterior segment of the inferior vena cava， the right hepatic vein and the left hepatic vein， which was considered thrombosis with possible occlusion of the right hepatic vein， and it was found that the portal vein wall was not smooth. Computerized tomographic scanning （CT） of the abdomen suggested that the peripheral density of the liver was slightly lower with uneven distribution， and that the inferior vena cava and hepatic vein of the hepatic segment were poorly displayed. According to the results of the bone marrow aspiration report sheet， the child was finally diagnosed with APL. This study analyzes the clinical characteristics， diagnosis and treatment of childhood APL with BCS as the initial manifestation， so as to improve the understanding of the pediatric clinicians about this disease and make timely diagnosis and reasonable interventions for higher success rate of treatment.

[Key words] Budd-Chiari syndrome; Child; Acute promyelocytic leukemia; Interventional treatment

急性早幼粒細(xì)胞白血病為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的一種特殊類型，它具有獨特的生物學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)及臨床特征，主要臨床表現(xiàn)為出血及血細(xì)胞減少，在急性髓系白血病中占13.6%[1]。兒童的APL發(fā)病率較低，多見于7～15歲，僅占總量的6%～13%，目前治療方法與成人類似，白細(xì)胞高的患兒比例較成人高[2]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，從以往起病兇險、死亡率高和預(yù)后差等情況，到目前大多數(shù)APL可治愈并長期生存，而治療方案的優(yōu)化及并發(fā)癥的減少是當(dāng)今關(guān)注的焦點[3]。本研究報道1例以布加綜合征（budd-chiari syndrome，BCS）為初始表現(xiàn)的兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，6歲3個月，以嘔吐、頭痛及腹痛1周，發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少1 d，于2020年6月18日入院，入院前1周無明顯誘因出現(xiàn)嘔吐胃內(nèi)物，3～4次/d，無黃綠色及咖啡色液體，非噴狀，伴有頭痛及腹痛，呈陣發(fā)性發(fā)作，疼痛的具體位置及性質(zhì)患兒描述不清。初在當(dāng)?shù)卦\所就診，考慮急性胃腸炎，予以美洛西林靜脈注射、醒脾養(yǎng)兒顆粒口服等治療癥狀稍有緩解。入院當(dāng)日上午頭痛及腹痛加重，嘔吐胃內(nèi)容物4次，含有黃綠色液體，至當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院就診，完善頭顱CT示左側(cè)外側(cè)裂區(qū)片狀低密度影，腹部彩超檢查提示大量腹水，腹部CT檢查提示肝臟外周密度稍偏低密度欠均勻、肝段下腔靜脈及肝靜脈顯示欠佳、建議進(jìn)一步檢查排外肝竇阻塞/布加綜合征、腹腔及盆腔大量積液，血常規(guī)：白細(xì)胞2.8×109/L、血紅蛋白92 g/L、血小板23×109/L，考慮病情危重，2020年6月18日由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院120轉(zhuǎn)來我院進(jìn)一步診治。起病以來，患兒精神差、食欲減退，睡眠欠佳，大小便無異常。入院查體：體溫37.3℃，呼吸30次/min，血壓105/79 mmHg，經(jīng)皮血氧飽和度（transcutaneous oxygen saturation，SPO2）95%，神志清楚，精神差，呼吸稍促，雙側(cè)瞳孔等大等圓，均約4 mm，對光反射靈敏，咽部有充血，扁桃體無腫大，雙肺呼聽診吸音粗，未聞及明顯啰音，心率97次/min，心律齊，心音有力，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹部外形隆起，觸診腹壁緊張，未觸及包塊，全腹部有輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹水征陽性，神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯異常。在我院急診科就診，完善腹部B超檢查提示腹腔大量積液。請普外科、神經(jīng)內(nèi)科及血液科醫(yī)師等臨床?？茣\后，考慮血液系統(tǒng)疾病可能性大，予以收入血液科住院。入院初步診斷：全血細(xì)胞減少待查，腹腔積液，盆腔積液，嘔吐;入院后完善相關(guān)檢查，予以低流量給氧、穿刺放腹水、止血、抑酸、補液及營養(yǎng)支持等治療，外周血可見幼稚細(xì)胞，完善腹部大血管的彩超檢查提示下腔靜脈肝后段、肝右靜脈及肝左靜脈稍強回聲團(tuán)，考慮血栓，其中肝右靜脈閉塞可能，門靜脈壁不光整。見圖1～2。

頭顱CT檢查提示左側(cè)額葉低密度影，肺部CT檢查提示兩肺炎癥、雙側(cè)胸腔積液伴兩肺膨脹不全。因在低流量給氧下呼吸急促，SPO2波動在90%～95%之間，于2020年6月19日由血液科轉(zhuǎn)入小兒重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)入后繼續(xù)予以低流量給氧，多次輸紅細(xì)胞懸液、血漿、纖維蛋白原、冷沉淀、血小板等血制品，并予以補充維生素K1，氨基己酸止血等治療。請外院血管外科主任醫(yī)師會診，考慮肝靜脈血栓形成，下腔靜脈血栓形成可能，按照會診意見予以低分子肝素鈣1700 IU皮下注射，bid。2020年6月20日骨髓穿刺報告提示M3（APL），請血液科醫(yī)師會診后建議完善免疫分析、融合基因及染色體等檢查，同時予以口服維甲酸誘導(dǎo)化療。2020年6月21日患兒腹脹較前加重（腹圍增加），復(fù)查腹部彩超提示大量腹腔積液，予以行腹腔穿刺置管持續(xù)引流腹水。2020年6月23日低流量血氧不能維持，呼吸急促，改用持續(xù)氣道正壓給氧（continuous positive airway pressure，CPAP）。2020年6月24日患兒在CPAP下，SPO2波動在74%左右，伴有呻吟，呼吸急促較前加重，予以氣管插管連接呼吸機(jī)輔助通氣。2020年6月25日患兒在極高的呼吸機(jī)參數(shù)下血氧飽和度仍不能維持正常，SPO2波動在40%～52%左右，17：30心率下降至40次/min，經(jīng)持續(xù)胸外心臟按壓、腎上腺素注射、碳酸氫鈉糾正酸中毒等處理，患兒自主心率不能恢復(fù)，逐漸降為0次/min，于18：00宣布死亡。

2 討論

APL多發(fā)生于中青年人群，臨床表現(xiàn)較為兇險，其發(fā)病和治療的過程中容易發(fā)生出血及栓塞而引起患者的死亡，隨著亞砷酸、全反式維甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）等的臨床規(guī)范化應(yīng)用，APL成為預(yù)后最好的AML亞型。有研究報道，兒童APL的治愈率總體較高，然而高危組的病死率和復(fù)發(fā)率仍高，早期干預(yù)出凝血障礙和彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated inravascular coagulation，DIC），采用合理的治療方案是減少病死率及復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵[4]。本例患者的原發(fā)病為APL，在起病過程中合并了肝靜脈及下腔靜脈的血栓，以BCS為首發(fā)癥狀前來醫(yī)院就診，該種情況較為罕見，目前國內(nèi)無類似報道。在國外以BCS為首發(fā)癥狀的APL也較為罕見，Sanjay等[5]曾在2010年報道過1例14歲男孩以腹痛、腹脹等BCS表現(xiàn)為主要癥狀的急性早幼粒白血病。

APL是AML的M3亞型，重度凝血功能的異常為其主要臨床表現(xiàn)之一，大多數(shù)病患可出現(xiàn)DIC，由此所導(dǎo)致的重要器官出血為APL患者早期死亡的重要因素之一[6]。有兩種腫瘤相關(guān)的促凝物質(zhì)在APL細(xì)胞中表達(dá)：腫瘤促凝素（cancer procoagulant，CP）及組織因子（tissue factor，TF）。其中，CP是一種半胱氨酸蛋白酶，它能在沒有凝血因子Ⅶ協(xié)助的情況下直接對凝血因子X進(jìn)行激活，從而啟動凝血系統(tǒng)，且可同時促進(jìn)血小板及其他凝血因子的活化，并釋放出蛋白水解因子或纖溶因子，使炎癥細(xì)胞因子激活和內(nèi)皮損傷等，上述情況均可引起血液的高凝，促進(jìn)血栓的形成，而TF則是外源性凝血途徑的啟動因子。田夢瑤等[7]研究指出，原發(fā)性纖溶亢進(jìn)、促凝因子過度釋放、血小板異常、分化綜合征及感染誘發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血等是APL出凝血異常的主要機(jī)制。有文獻(xiàn)報道[8]，在接受ATRA治療后患者栓塞的發(fā)生率增加。本例患者接受ATRA治療后病情急劇惡化，極高的呼吸機(jī)參數(shù)血氧飽和度仍不能維持，考慮可能合并肺栓塞可能。

BCS是肝靜脈和（或）其開口之上的下腔靜脈阻塞引起的門靜脈和（或）下腔靜脈壓力增高所導(dǎo)致的臨床癥候群，為肝后型的門脈高壓癥，與傳統(tǒng)的肝硬化門脈高壓征不同。布加綜合征的病因在西方國家大都明確，主要為肝靜脈的病變引起，亞洲及南非地區(qū)則以下腔靜脈膜性病變多見。有報道指出，小兒BCS患者在下腔靜脈的隔膜形成時間明顯短于成人[9]，可能是原因之一。本例患者系下腔靜脈及肝靜脈的血栓形成而出現(xiàn)的一系列BCS的表現(xiàn)。

由于BCS的臨床表現(xiàn)和發(fā)病形式的多樣性，腹痛、腹水及肝腫大被認(rèn)為是BCS的典型三聯(lián)征，但是缺乏診斷的特異性，既往的誤診率較高。隨著影像學(xué)的發(fā)展，對BCS的診斷不再困難，但是，由于兒童和青少年BCS的發(fā)病率極低，某些患兒病程進(jìn)展緩慢，癥狀較為隱匿，僅依靠臨床表現(xiàn)容易導(dǎo)致誤診。超聲對于布加綜合征的診斷敏感性較高，特別是在顯示布加綜合征肝靜脈的病變位置上特異度高，具有低價格、無創(chuàng)傷及無造影劑等可能引起腎損傷的優(yōu)點。有研究表明，布加綜合征在成人較為常見，兒童患者不多，大多數(shù)兒童布加綜合征表現(xiàn)為腹水，但目前能診斷出病因的只有50%，彩色多普勒超聲檢查是臨床診斷的主要方式，超聲成像還能指導(dǎo)病變的定位、分流手術(shù)后的評估、血管內(nèi)介入治療和隨訪[10]。數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）由于其對高度的血管選擇性，依然是布加綜合征的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行造影的同時可完成介入手術(shù)，然而對造影劑過敏和出凝血功能障礙的患者是其禁忌證，也由于其具有繼發(fā)血栓的危險、有創(chuàng)及價格昂貴等特點，在臨床上的應(yīng)用受到了一定的限制。CT血管造影對肝靜脈、下腔靜脈及門靜脈系統(tǒng)可同時顯影，具有圖像直觀、清晰、全面等的優(yōu)點，為部分下腔靜脈阻塞的BCS患者提供了較高的診斷準(zhǔn)確性和敏感性。有研究報道[11]，CT診斷結(jié)果的正確率高達(dá)93.33%，該研究證實CT為診斷布加綜合征的有效方法之一，具有較高的臨床運用價值。研究指出，寬體能譜的CT掃描聯(lián)合高濃度的碘對比劑對肝臟靜脈系統(tǒng)血管成像能對布加綜合征患者呈現(xiàn)高質(zhì)量的圖像，以滿足臨床診斷需求，因而具有較高的應(yīng)用價值[12]。祁冬等[13]研究證實，CT血管造影在診斷布加綜合征的圖像質(zhì)量和效能上均明顯優(yōu)于超聲成像，可為臨床上診斷布加綜合征首選的影像學(xué)檢查手段。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）不但可應(yīng)用于布加綜合征的診斷，其主要用于對累及血管的部位、形態(tài)、程度及范圍的評估，可指導(dǎo)布加綜合征的病程分期和病變類型的判斷。在臨床工作中，各種影像學(xué)的檢查方法都有其優(yōu)點及不足之處，需要根據(jù)患者的具體情況對檢查手段進(jìn)行選擇。本例患者出現(xiàn)癥狀后在我院完善腹部大血管的彩超及腹部增強CT等檢查，及時得到BCS的確診。因此，當(dāng)患兒出現(xiàn)不明原因的腹脹、腹痛、腹水、反復(fù)消化道出血或下肢靜脈曲張等均應(yīng)該完善彩超、CT或造影檢查以明確是否存在和肝靜脈和（或）下腔靜脈的阻塞。

布加綜合征治療重點在于清除血管壓迫或栓塞的因素，解除門脈高壓的癥狀或讓其不繼續(xù)發(fā)展，內(nèi)科只能進(jìn)行對癥治療，卻不能清除病因。然而，隨著血管腔內(nèi)介入術(shù)的快速發(fā)展，由于其微創(chuàng)、安全等優(yōu)點，成為治療布加綜合征的首選方法[14]。國外有研究表明，球囊靜脈成形術(shù)可作為兒童布加綜合征的主要治療方法，早期積極使用該種方法可幫助兒童實現(xiàn)血管的再通[15]。本例患兒一方面因凝血功能差反復(fù)輸注血液制品以改善凝血功能，另一方面患兒因存在血栓需要使用抗凝劑，該例患兒同時存在抗凝與促凝功能異常，預(yù)后不良，病情逐漸加重，最后搶救無效死亡。針對凝血與抗凝的矛盾，血栓彈力圖可較為全面地反映急性白血病患者存在的凝血紊亂狀況，且具有檢測快速、簡便及可床邊實施等優(yōu)勢，有助于為臨床病情的評估且為治療的方案選擇提供一定的依據(jù)[16-17]，但目前檢測的各種出凝血閾值參數(shù)仍不明確，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，以BCS為初始表現(xiàn)的APL，在臨床中屬于罕見情況，目前國內(nèi)外尚無針對該種情況治療的指南，患兒突然病情急劇惡化，極高的呼吸機(jī)參數(shù)下血氧飽和度仍不能維持，可能與肺栓塞的出現(xiàn)有關(guān)，早期在有效凝血功能的檢測下進(jìn)行血管腔內(nèi)介入治療可能有助于改善病情。

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（收稿日期：2021-04-21）