李粵源 王茜 王志強

1華北理工大學附屬醫(yī)院骨科 河北唐山 063000；2基礎(chǔ)醫(yī)學院

近年來，隨著外傷、骨病、腫瘤、感染等原因?qū)е碌墓侨睋p患者不斷增多，同種異體骨和自體骨移植治療骨缺損不但受到取骨量限制而且可能帶來免疫排斥和骨病傳播等風險[1-2]，基于醫(yī)用植入材料在骨科植入治療骨缺損手術(shù)中的使用頻率越來越高，尋找開發(fā)一種具有良好生物相容性及骨傳導性、骨誘導性的植入材料已經(jīng)成為骨科臨床研究熱點[3]。金屬多孔鉭具有與人骨相似的結(jié)構(gòu)和力學性能，可促進人成骨細胞增殖及成骨，具有巨大的骨科臨床應用潛力,已被證明是最適合的骨移植替代材料之一[4-5]。自20世紀70年代以來，人們開始用各種方法對金屬鉭進行表面修飾和改性以獲得更佳的生物學性能?，F(xiàn)在多孔鉭的臨床應用及其特性綜述如下。

1 鉭及多孔鉭

金屬鉭于1802年被瑞典化學家Ekeberg發(fā)現(xiàn)，并將其命名為“tantalus”[6]，中文為“鉭”。鉭是一種稀有的過渡金屬，硬度極高且具有延展性，具有極高的化學惰性和耐酸耐腐蝕性[6-8]。多孔鉭上個世紀90年代后期由美國Implex公司研發(fā)，商品名為“ Hedrocel” 。1997年美國食品與藥品管理局(FDA)正式批準多孔鉭材料應用于臨床。多孔鉭與最常用的金屬植入材料鈦合金相比，其生物相容性和成骨誘導性表現(xiàn)更好[9]，近年來逐漸獲得學者們的關(guān)注，它具有與人體正常骨相似、無細胞毒性且生物相容性良好等特性，在關(guān)節(jié)外科、脊柱外科及口腔外科等領(lǐng)域獲得較好臨床應用效果。

2 多孔鉭的優(yōu)異特性

2.1耐腐蝕性 多孔鉭具有的高強度的耐腐蝕性能來源于其表面穩(wěn)定的五氧化二鉭(Ta2O5)氧化層，該氧化層與絕大多數(shù)強酸和強堿不反應[10-11]，因此人體內(nèi)呈弱堿性的組織液不會對多孔鉭金屬起到腐蝕作用。植入人體后，其表面形成的Ta2O5氧化層具有親水性，有研究表明植入物的親水性表面更有利于細胞的粘附和增殖[12]，且該氧化層具有很強的抗菌性能[13]。所以，多孔鉭金屬在植入人體后可在體內(nèi)維持良好的生物穩(wěn)定性。有研究將Ta2O5添加到其他材料中或?qū)⑵渲苽涑杀∧硇揎棽牧弦愿纳撇牧系纳飳W性能。Mei等[14]發(fā)現(xiàn)在聚醚醚酮(PEEK)中添加Ta2O5后可改善PEEK/Ta2O5復合材料(PTC)的表面粗糙度、親水性、表面能和蛋白質(zhì)吸附，提高PTC的細胞相容性，促進骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)在PTC上的粘附、增殖和成骨分化。

2.2生物相容性 具備優(yōu)秀的生物相容性是金屬植入物植入人體后達到與組織穩(wěn)定整合的必要條件之一，多孔鉭無細胞毒性且具有極強的耐酸耐腐蝕性，植入人體后不與體液發(fā)生反應并且對機體組織無刺激作用，因此多孔鉭很適合作為金屬植入物植入人體。而且多孔鉭金屬的低彈性模量和高摩擦系數(shù)使其有效地避免了應力屏蔽效應，最大限度地減少了植入后的邊緣性骨丟失，有助于骨骼的再生，保證了多孔鉭植入體內(nèi)的初期穩(wěn)定性[15]。目前已有研究報道均表明鉭及多孔鉭對成骨細胞無細胞毒性[16-18]，因此被稱為“親生物金屬”[19]。Lu等[20]通過開展體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)體外實驗中將BMSCs在多孔鉭種植體上培養(yǎng)7d后，掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)BMSCs呈不規(guī)則形狀、長梭形地附著在鉭植入物表面，完全覆蓋鉭材料，形成連續(xù)的覆蓋層；體內(nèi)實驗中，通過制作兔腰椎前路融合模型，將多孔鉭植入兔的缺損腰椎，12個月后放射學和組織學觀察到多孔鉭與椎間隙融合良好，未觀察到種植體降解和骨溶解，并且在多孔鉭植入材料周圍及內(nèi)部沒有發(fā)現(xiàn)明顯的炎癥反應，結(jié)果表明多孔鉭植入物無細胞毒性且具有良好的生物相容性。

2.3骨傳導及骨誘導性 多孔鉭粗糙的表面可促進細胞的粘附和生長，具有廣泛的三維內(nèi)部空間和相互連通的多孔結(jié)構(gòu)，其孔徑在300～600 μm之間，孔隙率可達75%～85% ，彈性模量更接近人體自然的皮質(zhì)和松質(zhì)骨，可誘導新生骨組織向孔隙內(nèi)生長并促進骨整合，因此多孔鉭具有良好的骨傳導性[21-22]。因為高孔隙率可為細胞的遷移、血管新生以及營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的運輸提供足夠的空間，以上為新骨形成必需的。有實驗研究證明，多孔鉭金屬在體外可以顯著促進成骨細胞的附著、增殖和分化，在體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)異的成骨能力[23-24]。多孔鉭其良好的骨傳導和骨誘導性，保證了多孔鉭植入體內(nèi)的長期穩(wěn)定性，是理想的骨修復替代物。多孔鉭植入人體后，在負載磨損過程中多孔鉭表面可釋放納米鉭顆粒，Kang等[25]研究也證實了植入物釋放的納米顆?？梢酝ㄟ^自噬過程來刺激成骨細胞的增殖，進一步促進成骨過程。

3 表面改性

種植體的微觀表面狀況可影響其與骨-種植體界面的粘連質(zhì)量，因此多孔鉭也需要改變表面條件，以實現(xiàn)更快的骨內(nèi)生長和更穩(wěn)定的骨結(jié)合，從而利于種植體的早期穩(wěn)定。表面改性是一種在保持材料良好的體積特性的同時，調(diào)整金屬表面機械性能和生物性能的有效方法，可通過以下三種方法改變金屬多孔鉭的表面特性來優(yōu)化其生物學性：陽極氧化[26]、仿生磷酸鈣涂層[27]和表面功能化修飾[28]。

3.1陽極氧化 陽極氧化是一種簡單易行、經(jīng)濟實惠且用途廣泛的表面改性技術(shù)，被廣泛應用于制備金屬植入物表面氧化層納米結(jié)構(gòu)，可有效提高金屬理化性能和生物相容性。多孔鉭金屬可在酸性溶液中進行電化學處理發(fā)生電解氧化，在其表面形成具有納米孔徑的Ta2O5多孔層[29-30]。經(jīng)過陽極氧化處理后得到的具有納米孔徑的Ta2O5氧化層可顯著提高多孔鉭植入物的抗腐蝕性，增強蛋白質(zhì)的吸附以及細胞的粘附和增殖[31-32]。已有研究證實鉭涂層納米管結(jié)構(gòu)上的鉭表面可以促進人成骨細胞的粘附和增殖，增強成骨細胞的堿性磷酸酶活性，進一步有利于骨結(jié)節(jié)的形成和骨基質(zhì)的礦化[33]。

3.2仿生磷酸鈣涂層 磷酸鈣是天然骨的主要礦物成分，它以涂層的形式在植入物的表面存在可提供骨傳導性，促進成骨細胞在植入物表面的附著和增殖。在早期技術(shù)中，利用堿熱處理的方法可在鉭表面形成一層磷酸鈣涂層[34]。Barrere等[35]將帶有仿生磷酸鈣涂層的多孔鉭植入體植入羊的股骨干，術(shù)后分別在第 6、12、24 周取材檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帶有仿生磷酸鈣涂層的多孔鉭植入體與骨組織的接觸面積大于無涂層多孔鉭植入體，證明與無涂層的多孔鉭組相比，仿生磷酸鈣涂層多孔鉭組的骨生長明顯更快且速率更高, 更能有效誘導成骨。最新研究發(fā)現(xiàn)還可利用水熱處理法將鉭片進行表面改性，在鉭片表面形成有少量磷酸鈣沉淀的薄鉭氧化膜，處理后的鉭片具有良好的親水性、耐腐蝕性和體外生物活性[36]。水熱處理法具有處理溫度低、操作簡單等優(yōu)點，具有一定的推廣價值，值得深入研究。

3.3表面功能化修飾 將藥物或者生物活性因子與可降解的聚合物負載到多孔鉭金屬表面可形成生物活性膜，從而形成具有特定功能的表面，在多孔鉭植入人體后，通過穩(wěn)定地緩釋藥物或生物活性因子作用于組織細胞，增強和維持多孔鉭周圍的骨整合和軟組織整合，這一表面改性途徑可實現(xiàn)多孔鉭金屬材料的生物功能化。Guo等[37]在多孔鉭植入物表面通過靜電自組裝的方式制成由透明質(zhì)酸、甲基化膠原和三元共聚物組成的多層共聚膜并將抗癌藥物阿霉素包裹到膜內(nèi)，使多孔鉭植入物表面經(jīng)共聚膜修飾后具有緩釋藥物的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿霉素從多孔鉭植入物表面共聚膜中的緩釋時間可長達30d，緩釋藥物可抑制軟骨肉瘤細胞的增殖。Wang等[38]制備RGD多肽修飾的多孔鉭支架，建立新西蘭大白兔橈骨中段骨缺損模型，分別將RGD多肽修飾的多孔鉭支架和未經(jīng)表面改性的多孔鉭支架植入骨缺損的區(qū)域中，術(shù)后通過X線和組織學觀察評估骨修復，并進行生物力學測試和顯微計算機斷層掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)RGD多肽修飾的多孔鉭支架對兔橈骨節(jié)段性缺損有很好的修復效果，其骨整合能力和生物力學性能明顯優(yōu)于未經(jīng)表面改性的多孔鉭支架。

4 多孔鉭在骨科臨床的應用

4.1多孔鉭在關(guān)節(jié)外科的應用 多孔鉭金屬因其高摩擦系數(shù)、高孔隙率、低彈性模量及良好的生物相容性作為人工關(guān)節(jié)植入材料具有顯著的優(yōu)勢，最早應用于髖臼假體，常用于手術(shù)治療嚴重髖臼缺損的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)[39-41]。在一項前瞻性研究中，對151個髖關(guān)節(jié)在初次(THA)后進行了8～10年的臨床隨訪，放射學評估顯示髖臼植入物周圍骨密度增加，骨小梁重塑及增厚，術(shù)后8年多孔鉭髖臼假體未出現(xiàn)因無菌性松動或假體機械故障需要翻修的情況[42]。因此多孔鉭假體治療髖臼骨缺損在中短期可獲得滿意的療效。

多孔鉭棒髓芯減壓術(shù)被證實可以治療早期股骨頭壞死[43-44]，多孔鉭棒具有較好的生理應力分布，可為股骨頭壞死區(qū)域提供穩(wěn)定的機械支撐。近幾年在單純多孔鉭棒植入的基礎(chǔ)上結(jié)合了更多新技術(shù)，使多孔鉭棒在治療早期股骨頭壞死方面擁有更好的前景，Pakos等[45]采用多孔鉭棒聯(lián)合內(nèi)鏡、死骨刮除術(shù)、自體骨移植及髂骨骨髓抽吸治療49例(58髖)股骨頭壞死患者，未出現(xiàn)嚴重的術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥，多孔鉭棒植入物未發(fā)生松動或移位；隨訪5年結(jié)果發(fā)現(xiàn)以轉(zhuǎn)為THA為基礎(chǔ)的5年生存率為93.1%，以疾病進展為基礎(chǔ)的5年生存率為87.9%，改良多孔鉭棒技術(shù)治療股骨頭壞死取得了較好的臨床療效。但是多孔鉭棒能否維持良好的長期療效目前還存在較大的爭議，有研究表明若多孔鉭棒髓芯減壓無效可引起骨髓腔內(nèi)壓力劇增導致患者股骨頭病情進一步惡化，造成早期植入失敗,可能需要轉(zhuǎn)為THA治療，此時將面臨多孔鉭假體不易取出的問題，加大手術(shù)的難度[46-47]。因此多孔鉭植入物的設計與改良及其應用臨床的長期療效有待進一步研究。

多孔鉭還可應用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，許多臨床實驗結(jié)果表明，患者術(shù)后滿意度良好，多孔鉭可維持骨礦密度，避免患者進行大范圍植骨或者骨移植手術(shù)，大大改善膝關(guān)節(jié)的功能[48-50]。Ivan等[51]對33例(33膝)使用了非骨水泥多孔鉭脛骨假體進行初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后進行了10年的隨訪，放射學結(jié)果顯示假體非常穩(wěn)定，未發(fā)生過無菌性松動的現(xiàn)象，無1例需要進行翻修手術(shù)。但是有研究表明，對于體質(zhì)量較大(平均109.7kg)和身高較高(平均1.82m)的患者而言，進行多孔鉭脛骨假體全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生植入物早期失敗的風險較大，因為這類患者很容易因脛骨假體內(nèi)側(cè)部分周期性負荷過重而發(fā)生早期植入物內(nèi)側(cè)塌陷[52]。因此非常有必要針對不同手術(shù)人群和疾病發(fā)展階段對這種無骨水泥多孔鉭塊脛骨假體進行改進和優(yōu)化，術(shù)后需要對使用該植入物的患者進行更長時間、更全面的隨訪與臨床評估。

4.2多孔鉭在脊柱外科的應用 在脊柱外科方面，多孔鉭假體通常用于頸椎和腰椎體融合術(shù)，并且取得了滿意的臨床效果。King等[53]對10例接受了多孔鉭假體聯(lián)合頸椎椎體切除融合術(shù)的患者進行兩年隨訪，影像學結(jié)果顯示患者頸椎前凸穩(wěn)定，所有患者均獲得骨性融合，雖然這項研究樣本量小且隨訪時間短，但是可表明多孔鉭假體應用于頸椎椎體切除融合術(shù)具有很強的骨傳導性，與傳統(tǒng)移植入物相比具有更好的使用價值。Mariano等[54]比較了27例多孔鉭籠和30例自體植骨加鋼板在單節(jié)段頸椎間盤摘除融合術(shù)的結(jié)果，經(jīng)過11年的隨訪，發(fā)現(xiàn)接受多孔鉭籠植入術(shù)患者的臨床和放射學結(jié)果與自體植骨的結(jié)果相似，取得了令人滿意的療效，盡管有12例使用了多孔鉭假體的患者發(fā)生了2～3 mm的假體沉降，但是均未發(fā)生明顯的并發(fā)癥。Lequin等[55]對26例復發(fā)性腰椎間盤突出癥的患者進行了回顧性分析研究，這些患者接受了單獨使用多孔鉭籠行后路腰椎椎間融合術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)69%患者表示對手術(shù)滿意，85%的患者在隨訪時工作狀態(tài)較術(shù)前顯著改善，1年后X線片顯示有1例患者出現(xiàn)了多孔鉭籠不穩(wěn)定，在后期需要進行額外的后路固定手術(shù)。雖然總體來說使用多孔鉭籠的短期療效滿意，但是對于其長期療效以及相關(guān)并發(fā)癥還需要更大的樣本數(shù)量以及更長時間的隨訪，因此多孔鉭在脊柱外科的應用目前存在著樣本量少以及隨訪時間短的問題。

鉭擁有極穩(wěn)定的理化性質(zhì)和極高的生物相容性等多種特性，是最具有發(fā)展?jié)撃艿墓且浦蔡娲牧现?，目前越來越被研究者們所青睞。由于鉭相對較稀有、價格昂貴以及材料的加工難度大等原因限制了它的廣泛使用，因此如何突破加工技術(shù)的瓶頸，降低開發(fā)成本同時兼顧醫(yī)用多孔鉭植入材料優(yōu)異性能必將成為當下組織工程以及材料科學的研究熱點。鉭及多孔鉭的表面修飾和改性技術(shù)正處于快速發(fā)展的階段，隨著該技術(shù)的不斷優(yōu)化，在臨床上的應用也將越來越廣泛，目前應用于臨床的多孔鉭涂層還尚未達到理想的狀態(tài)，在制造工藝上還需要克服多重挑戰(zhàn)，其優(yōu)勢還需要進行長期大量的基礎(chǔ)實驗研究和臨床評估來驗證。