朱永紅 張延華

摘要：目的：分析某院近幾年藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的相關(guān)因素，為臨床安全用藥提供警戒。方法： 以2012-2021年上報(bào)軍隊(duì)ADR監(jiān)測中心的139例藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告為研究對(duì)象，采用回顧性分析方法，對(duì)ADR發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果：139例ADR報(bào)告中，一般ADR居多（105例，75.54%）;男性患者（83例，59.72%）略高于女性患者（56例，40.28%）;0-18歲患者ADR發(fā)生率最高（43例，30.94%）;發(fā)生ADR最多的藥品為注射劑型（127，91.36%）;靜脈滴注是發(fā)生ADR的主要給藥途徑（115例，82.73%）;藥物類別中，抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生率最高（89例，64.02%），ADR主要累及系統(tǒng)器官為皮膚及其附件（94例，59.87%）。結(jié)論： ADR的發(fā)生與多種因素相關(guān)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視ADR上報(bào)，醫(yī)院質(zhì)控人員及臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)ADR數(shù)據(jù)分析及預(yù)警，采取有效措施降低ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：藥品不良反應(yīng);相關(guān)性分析;警戒

【中圖分類號(hào)】R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）02-02

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。據(jù)相關(guān)資料[2]顯示，我國約有250萬人因藥物不良反應(yīng)住院，死亡約19萬人，ADR發(fā)生率約占住院病人的10%-30%，藥源性疾病發(fā)生率呈逐漸增高的趨勢。隨著新藥開發(fā)、藥品種類增多，ADR報(bào)告監(jiān)測分析得到臨床藥學(xué)領(lǐng)域的廣泛重視[3]。為促進(jìn)廣大醫(yī)務(wù)工作人員合理用藥，降低ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)對(duì)醫(yī)院近10年來上報(bào)軍隊(duì)ADR監(jiān)測中心的ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其發(fā)生的相關(guān)性因素，為臨床安全用藥提供警戒。

1資料與方法

1.1 一般資料 收集2012-2021年醫(yī)院上報(bào)至軍隊(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的139例ADR報(bào)告，運(yùn)用SPSS19.0軟件對(duì)患者性別、年齡、ADR分布及類型、藥物類別、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)/器官、ADR治療轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 藥品不良反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)軍隊(duì)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》，將藥品不良反應(yīng)分為一般ADR、嚴(yán)重ADR、新的ADR等。本文據(jù)此對(duì)收集到的藥品ADR進(jìn)行分類。

2.結(jié)果

2.1 患者性別和年齡分布情況 139例ADR報(bào)告中，男性83例（59.71%），女性56例（40.28%）。男性ADR發(fā)生率高于女性（男∶女=1.48：1）。0-18歲患者ADR發(fā)生率最高（30.94%），其次>60歲患者30（21.58%），見表1。

2.2ADR分布及類型 139例ADR報(bào)告中，一般ADR占比75.53%，嚴(yán)重ADR占比 6.47%，新的ADR占比18.69%，見表2。

2.3發(fā)生ADR的藥品類別及品種分布 139例ADR中生物制劑（7.19%）、中藥注射劑21例（15.11%）、抗感染藥物89例（64.02%），居于首位，結(jié)果見表3;涉及7類14種藥物，頭孢菌素類、氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類抗生素ADR發(fā)生率在前三位，結(jié)果見表4。藥品類別參考《新編藥物學(xué)》（18版）藥物分類以及藥物成份來源進(jìn)行分類。

2.4 ADR發(fā)生的給藥途徑 139例ADR報(bào)告中，主要涉及5種給藥途徑，以注射給藥為主（115例，82.73%），其中靜脈滴注最多，其他給藥方式中，口服給藥較多11例（7.91%），見表5。

2.5ADR累及系統(tǒng)/器官分布及主要臨床表現(xiàn)139份ADR報(bào)告中，因部分ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，故統(tǒng)計(jì)總例次>139例，為157例，ADR主要累及皮膚及其附件損害94例次（59.87%），其次為心血管系統(tǒng)18例次（11.46%），見表6。

2.7 轉(zhuǎn)歸情況 發(fā)生ADR后經(jīng)過關(guān)聯(lián)性分析，臨床醫(yī)師通過停用疑似藥、對(duì)癥治療等系列措施，在139例ADR中，最終痊愈119例（85.61%），好轉(zhuǎn)16例（11.51%），未好轉(zhuǎn)2例（1.43%），不詳2例（1.43%）。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生與年齡、性別的相關(guān)性

本研究樣本中，男性高于女性，考慮與醫(yī)院患者來源多為男性相關(guān)。ADR年齡分布結(jié)果顯示0-18歲患者群體ADR發(fā)生率最高為30.94%，其次>60歲患者為21.58%，分析原因?yàn)閮和捎诟髌鞴僬幱诎l(fā)育期，生理功能未完全發(fā)育成熟，易造成ADR[4];<18歲青少年可能因生活節(jié)奏快，學(xué)習(xí)壓力大，長期處于緊張狀態(tài)，缺乏鍛煉，導(dǎo)致身體亞健康，抵抗力低下有關(guān)[4]。而>60歲患者更是用藥監(jiān)測的特殊人群，該人群隨著年齡增加，機(jī)體生理功能減退，進(jìn)而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程發(fā)生變化;此外，這些患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病，聯(lián)合用藥種類多，容易發(fā)生藥物間相互作用，從而增加ADR發(fā)生概率。因此，應(yīng)特別關(guān)注這類特殊人群，根據(jù)患者年齡和體質(zhì)差異，調(diào)整用藥劑量和途徑，兒童應(yīng)嚴(yán)格說明書用藥，高齡患者在治療用藥過程中應(yīng)充分考慮患者病理生理改變、基礎(chǔ)疾病及合并癥、藥物相互作用等，制定個(gè)體化給藥方案，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，減少及避免ADR發(fā)生。

3.2 ADR發(fā)生與給藥途徑的相關(guān)性 本研究樣本中115例患者是靜脈給藥發(fā)生ADR，這與多數(shù)不良反應(yīng)報(bào)告分析結(jié)果一致[3-5]，與口服給藥相比，靜脈給藥由于藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，注射劑藥物的特性（如pH、不溶性微粒及滲透壓等）可導(dǎo)致ADR發(fā)生的增加[6]。因此在臨床治療中，同種療效下應(yīng)按口服、肌注、靜注次序選擇給藥途徑[7]，減少靜脈給藥次數(shù)?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版指出：因病情需要必須選擇靜脈給藥，應(yīng)注意藥物的配置濃度、保存條件、滴注濃度，如氟喹諾酮類的左氧氟沙星（0.5g/100ml）根據(jù)用量不低于60min或90min的時(shí)間緩慢滴注，莫西沙星（0.4g）推薦輸液時(shí)間是90分鐘，最大限度降低因輸液導(dǎo)致的ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 ADR發(fā)生與藥品類別的相關(guān)性 本研究樣本顯示頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥物是導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要品種，可能與此三類抗生素品種多樣、應(yīng)用范圍廣有很大關(guān)系，此結(jié)果與2016年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告顯示的結(jié)果一致[8]：抗感染藥不良反應(yīng)/事件的報(bào)告數(shù)量占比最高;按藥品類別，頭孢菌素類排名第一;按品種排名，左氧氟沙星位居首位，頭孢曲松排名第三，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，頭孢菌素類仍排名第一，品種排名中頭孢曲松居第二。24例頭孢曲松ADR報(bào)告顯示：用藥后30 min內(nèi)發(fā)生ADR患者最多，其次是用藥1 d后、用藥后1 h-1 d 內(nèi)。提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切觀察用藥后 30 min內(nèi)患者臨床反應(yīng);國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾特別提示大量的ADR嚴(yán)重病例是由于頭孢曲松鈉和其他藥物混合應(yīng)用導(dǎo)致，說明書明確提示，其配伍禁忌藥物較多，使用時(shí)應(yīng)單獨(dú)給藥，同時(shí)兩組液體需間隔應(yīng)用，還需注意更換輸液器或沖管，避免出現(xiàn)配伍禁忌情況[9];15例左氧氟沙星ADR報(bào)告顯示：存在臨床實(shí)際使用中未注明滴速，劑量0.5g-0.75g的較大用藥，說明書要求每瓶滴注不少于60min，也有使用0.75g以及1g導(dǎo)致肝功能受損的報(bào)道[10]，提示控制滴速和劑量是減少不良反應(yīng)發(fā)生的重要措施[11]。國家藥監(jiān)局發(fā)布修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書公告（2021年第44號(hào)），要求在選擇使用此類藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析，特別提示應(yīng)避免給有主動(dòng)脈瘤或有主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)的患者使用氟喹諾酮類藥物;17例哌拉西林鈉舒巴坦鈉ADR報(bào)告中，過敏性反應(yīng)居多，與患者過敏體質(zhì)、用藥療程、聯(lián)合用藥相關(guān)，由于該品種在生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生高分子聚合物，進(jìn)入機(jī)體后與蛋白質(zhì)結(jié)合轉(zhuǎn)換為抗原，導(dǎo)致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起過敏性休克[12]，療程≥7d可能是其發(fā)生藥物熱的重要影響因素，考慮為藥物蓄積導(dǎo)致體內(nèi)藥物與體內(nèi)載體物質(zhì)形成的“抗原—抗體”復(fù)合物濃度增加，激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致發(fā)熱[13]。重癥患者多存在聯(lián)合用藥情況，從而導(dǎo)致ADR風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，用藥前仔細(xì)詢問過敏史;對(duì)于老年和腎功能不全患者，使用時(shí)須調(diào)整用量，盡量避免聯(lián)合用藥，避免長療程使用;中成藥注射劑ADR報(bào)告涉及多個(gè)品種，此類藥物成分復(fù)雜，制備過程中易受藥材質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)等影響，制劑中夾雜的大分子物質(zhì)進(jìn)人體后相當(dāng)于抗原或半抗原，引起過敏反應(yīng)。因此，用藥前仔細(xì)詢問過敏史;按藥品說明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度和療程使用藥品，不超劑量、過快滴注和長期連續(xù)用藥;嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥;加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，尤其對(duì)特殊人群和初次使用患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。

3.4 ADR發(fā)生累及系統(tǒng)/器官的相關(guān)性 本研究樣本中，因皮膚及其附件損害易觀察、判斷，并做出關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，因此比例最高，占比59.87%;對(duì)于那些無癥狀、癥狀不明顯、或需通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)的ADR，如血液系統(tǒng)損害、肝腎功能損害等，因不易察覺而易被忽略，139例ADR報(bào)告中多例使用頭孢曲松、左氧氟沙星導(dǎo)致肝功能異常，因此，應(yīng)密切監(jiān)測患者用藥后反應(yīng)，并加強(qiáng)關(guān)注實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[14]，除了掌握常用藥物ADR發(fā)生特點(diǎn)外，還應(yīng)在發(fā)現(xiàn)疑似ADR后立即采取相應(yīng)救治措施，停用可疑藥品，并對(duì)癥治療，以期患者轉(zhuǎn)歸良好。

總之，ADR的發(fā)生與諸多因素有關(guān)，需醫(yī)、藥、護(hù)團(tuán)隊(duì)共同協(xié)作，一方面醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)藥品ADR相關(guān)培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)工作者的藥品不良反應(yīng)上報(bào)意識(shí)，可疑必報(bào)，及時(shí)上報(bào)，分析總結(jié)可能引起ADR的具體原因和風(fēng)險(xiǎn)因素，另一方面醫(yī)護(hù)人員應(yīng)做到用藥前有預(yù)防，用藥時(shí)有監(jiān)護(hù)，用藥后有觀察、追蹤，盡可能在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)ADR并做出干預(yù)，以促進(jìn)臨床安全合理用藥，降低ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊哂盟幇踩?。

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