吳玥辰

庫欣綜合征也被稱作皮質(zhì)醇增多癥,是一種由多種因素導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)長期分娩較多糖皮質(zhì)激素引起的臨床癥候群,也被稱作內(nèi)源性庫欣綜合征,多發(fā)于20～40 歲群體［1］。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病是臨床較為罕見的染色體顯性遺傳性疾病,其是由單基因突變導(dǎo)致多個內(nèi)分泌腺體受累所致,結(jié)合其致病基因的不同,可將其劃分為MEN1、MEN2、MEN3 及MEN4［2］。其中MEN1 型為染色體11q13 的MEN1 激活突變引發(fā),其主要表現(xiàn)為垂體腺瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。MEN2和MEN3 型具有一定的相似性,均為定位在染色體10q11.2 的REI 基因突變導(dǎo)致,其中前者的主要表現(xiàn)為甲狀旁腺增生、腺瘤及嗜鉻細(xì)胞瘤等,后者的主要表現(xiàn)為早發(fā)甲狀腺髓樣癌。MEN4 型在臨床較為罕見,主要為定位在染色體12q13 的基因突變導(dǎo)致,對其表現(xiàn)進(jìn)行分析,主要為甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及垂體腺瘤［3］。多數(shù)庫欣綜合征均存在促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性,主要為庫欣病與異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征,垂體腺瘤為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的常見腫瘤,但是存在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征在臨床較為罕見,基于此,本研究對該疾病患者的臨床特點(diǎn)展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2015 年10 月～2020 年 10 月本院收治的12 例伴多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①庫欣綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：午夜血清皮質(zhì)醇水平提升,區(qū)間為110.35～615.22 nmol/L；24 h 尿游離皮質(zhì)醇升高,區(qū)間為12.30～103.50 μg；過夜1 mg 地塞米松抑制試驗(yàn)未抑制,血清皮質(zhì)醇水平>50 nmol/L；48 h 2 mg/d 小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)24 h 尿游離皮質(zhì)醇未抑制。②腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：庫欣綜合征確診后,如果患者清晨血漿促腎上腺皮質(zhì)激素<10.12 pmol/L,則確診為腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征。③發(fā)性內(nèi)多分泌腺瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)：a.存在2 種與多分泌腺瘤病相關(guān)的內(nèi)分泌腫瘤癥狀表現(xiàn)；b.存在1 種同疾病相關(guān)的內(nèi)分泌腫瘤,具有家族陽性史,并且相關(guān)基因檢測顯示陽性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),通過影像學(xué)檢查確定病因；②均為知情自愿參與本研究；③本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對12 例患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)特征進(jìn)行回顧性分析。一般資料主要包括性別、年齡、疾病類型、癥狀表現(xiàn)、并發(fā)癥等。實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、24 h 尿游離皮質(zhì)醇、垂體催乳素、血清鈣離子、甲狀旁腺激素等。影像學(xué)檢查結(jié)果主要包括垂體磁共振成像(MRI)與腎上腺CT 的影像學(xué)表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 12 例患者發(fā)病原因：庫欣病9 例,異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征3 例；年齡(44.31± 2.82)歲；MEN1 型10 例,MEN2 型2 例。癥狀表現(xiàn)：亞庫欣綜合征4 例,顯性庫欣綜合征8 例；全部患者均合并骨量減少及骨質(zhì)疏松,7 例患者合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石,3 例患者合并高血壓,2 例患者合并糖尿病,1 例患者合并低鉀血癥。見表1。

表1 12 例患者一般資料分析(±s,n)

表1 12 例患者一般資料分析(±s,n)

2.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果分析 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示,患者血清皮質(zhì)醇為(453.87±157.94)nmol/L,促腎上腺皮質(zhì)激素為(8.22±1.05)pmol/L,24 h 尿游離皮質(zhì)醇為(50.42±18.65)μg；1 例患者垂體催乳素升高,9 例患者甲狀旁腺激素升高,7 例患者鈣離子升高。通過影像學(xué)檢查結(jié)果可知,8 例患者為垂體微腺瘤,1 例患者為垂體大腺瘤；5 例患者為腎上腺腺瘤,2 例患者為腎上腺增粗,1 例患者為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,1 例 患者為腹主動脈旁副神經(jīng)節(jié)瘤。

3 討論

庫欣病是導(dǎo)致庫欣綜合征的主要原因,是促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤或者促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞增生,導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌較多,引發(fā)腎上腺皮質(zhì)增生,導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多癥,引發(fā)一系列物質(zhì)代謝紊亂及病理變化,患者的表現(xiàn)為庫欣綜合征,存在下丘腦-垂體-腎上腺軸機(jī)能紊亂的表現(xiàn),該疾病也屬于耗竭性疾病的一種,難以自行緩解,如果患者沒有接受及時有效的診斷和治療,具有較高的病死風(fēng)險。垂體腫瘤是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的主要組成部分,MEN1 型中較為常見,多數(shù)為催乳素腺瘤,部分為生長激素腺瘤與垂體腺瘤,少數(shù)為促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤,因此伴多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征在臨床并不常見。

該疾病多發(fā)于女性群體,男、女比例為1∶3,本次研究匯總男3 例,女9 例,比例同樣為1∶3［4］,與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符。亞臨床庫欣綜合征在臨床并不常見,對糖尿病、高血壓及骨質(zhì)疏松等患者進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn),具有一定的發(fā)病率［5］。本次研究顯示12 例患者亞庫欣綜合征4 例,顯性庫欣綜合征8 例,因此對無明顯表現(xiàn)的內(nèi)分泌瘤疾病患者來說,也需要對其進(jìn)行全面檢查,明確其是否為臨床綜合征。本次研究中異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者共3 例,其中2 例患者為胸腺類癌,1 例患者為甲狀腺髓樣癌。MEN1 型患者的主要癥狀表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,其中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率為30%～75%,腎上腺皮質(zhì)腫瘤的發(fā)病率為27%～36%,胸腺類癌的發(fā)病率僅為0～8%；MEN2 型患者具有較高的甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病率,約為20%～30%［6］。本 次 研 究中MEN1 型10 例,MEN2型2 例,在對MEN1 型明確診斷后不但需要進(jìn)行庫欣病的篩查,同時還需要全面篩查異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征。庫欣綜合征與甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥均是導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)結(jié)石的主要因素,患者皮質(zhì)醇血癥可導(dǎo)致骨鈣分解程度加重,血鈣含量提升,進(jìn)而導(dǎo)致尿鈣排泄增加,引發(fā)泌尿系統(tǒng)結(jié)石［7］。另外因?yàn)榧谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥患者甲狀旁腺激素分泌增加,血鈣水平提高,導(dǎo)致尿鈣排泄,可引發(fā)骨質(zhì)疏松與腎結(jié)石［8-10］。本次研究顯示,全部患者均存在程度不一的骨質(zhì)疏松、骨量減少表現(xiàn),多數(shù)患者存在泌尿系統(tǒng)結(jié)石。說明MEN1型患者存在庫欣綜合征與甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,兩者可導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)結(jié)石與骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加,導(dǎo)致臨床診斷難度增加,如果患者癥狀表現(xiàn)為不明顯的亞臨床庫欣綜合征,同時并未對其采取高皮質(zhì)醇血癥篩查,可導(dǎo)致漏診風(fēng)險增加［11,12］。所以對癥狀表現(xiàn)同年齡不符的泌尿系統(tǒng)結(jié)石以及骨質(zhì)疏松患者來說,需要進(jìn)行全面篩查。

綜上所述,伴多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征的發(fā)病率較低,較為罕見,早期及時診斷能夠結(jié)合病因?qū)颊哌M(jìn)行有效治療,改善患者預(yù)后。