不同人群抗HBV治療的時機(jī)和藥物選擇

張燁瓊，羅秋敏，王 璐，彭 亮，高志良

1 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 感染性疾病科, 廣州 510630; 2 濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003

HBV感染是我國乃至全世界的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。最近，世界衛(wèi)生組織(WHO)在《2022年—2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃》中提到乙型肝炎控制目標(biāo)：慢性乙型肝炎(CHB)新發(fā)病由2020年150萬例(20/10萬)，2025年降至85萬例(11/10萬)，2030年降至17萬例(2/10萬)；CHB死亡由2020年82萬例(10/10萬)，2025年降至53萬例(7/10萬)，2030年降至31萬例(4/10萬)，最終達(dá)到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生的威脅的目標(biāo)。我國是HBV高流行區(qū)，現(xiàn)階段一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中CHB患者為2000萬～3000萬[1]。目前我國CHB抗病毒現(xiàn)狀是：慢性HBV感染者7000萬例中只有約10% CHB患者抗病毒治療，因此距WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎的威脅”的目標(biāo)還有一定差距。在臨床工作中，如何針對不同人群進(jìn)行抗病毒治療的藥物選擇而使CHB患者獲益最大，盡早實(shí)現(xiàn)WHO 2030年目標(biāo)，這是目前肝病學(xué)者面臨的重要問題。本文就不同人群抗HBV治療的時機(jī)和藥物的選擇進(jìn)行了綜述。

1 ALT正常的非活動性慢性HBV感染者

按照國內(nèi)外CHB診治指南，HBV感染可分為4期：免疫耐受期、免疫活動期或免疫清除期、非活動期或低復(fù)制期、再活動期[2-4]。免疫耐受期和非活動期患者的ALT均正常，除此以外，仍有部分HBV感染者無法歸入以上分期。目前的CHB治療指南建議對處于活動性和壞死性炎癥階段有肝病進(jìn)展風(fēng)險的患者進(jìn)行抗病毒治療，對于ALT正常的非活動性慢性HBV感染者，除非存在特定的適應(yīng)證，如肝組織學(xué)提示嚴(yán)重炎癥或纖維化、乙型肝炎肝硬化或者肝癌家族史或肝外表現(xiàn)，否則不建議進(jìn)行治療[2-4]。既往的觀點(diǎn)認(rèn)為這部分患者疾病進(jìn)展和肝癌發(fā)展的風(fēng)險較低，抗病毒治療效果不確切，而且治療周期長，治療成本高，患者難以長期堅持治療等。

隨著人們對乙型肝炎認(rèn)識的不斷深入，抗病毒適應(yīng)證也逐漸拓寬。而在ALT正常的非活動性HBV攜帶者治療的特定適應(yīng)證方面各大指南也存在著差異。2017年歐洲肝病學(xué)會指南建議只要年齡>30歲便可以啟動抗病毒治療[2]；2018年美國指南建議只要符合年齡>40歲和有乙型肝炎肝硬化/肝癌家族史中的一項即開始抗病毒治療[3]。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》建議有肝硬化/肝癌家族史并且年齡>30歲的HBV DNA陽性、ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者進(jìn)行抗病毒治療[4]。對于ALT正常的非活動性HBV感染者是否要接受抗病毒治療以及抗病毒治療啟動時機(jī)的選擇已經(jīng)成為臨床診療中亟需解決的問題。

ALT水平并不能完全反映肝組織炎癥及纖維化程度，ALT水平正常同樣存在疾病進(jìn)展風(fēng)險。在免疫耐受期仍可發(fā)生跟免疫清除期相當(dāng)?shù)慕M織學(xué)活動和HBV特異性免疫反應(yīng)，即使在ALT持續(xù)正常的患者中，也可能存在明顯的肝臟炎癥壞死和/或纖維化。印度一項納入189例ALT水平持續(xù)正常HBV感染者的研究[5]，長期隨訪發(fā)現(xiàn)仍有很大比例存在炎癥活動，其中73例HBeAg陽性ALT持續(xù)正常的患者，行肝活檢發(fā)現(xiàn)40%的患者表現(xiàn)出明顯的肝纖維化。韓國一項包括900例ALT正常、HBV DNA載量高的HBeAg陰性慢性HBV感染者的隊列研究[6]發(fā)現(xiàn)，與接受治療的活動期患者相比，未經(jīng)治療的ALT正?；颊叩母渭?xì)胞癌和死亡/移植風(fēng)險更高。最近我國一項橫斷面研究[7]回顧性納入了581例接受過肝活檢且可檢測到HBV DNA的CHB患者，其中179例患者ALT處于正常水平，在ALT正常的患者中，仍有很大比例存在顯著肝組織炎癥。一項研究[8]表明，處于免疫耐受期患者仍有高水平的HBV DNA整合和克隆肝細(xì)胞擴(kuò)增，表明這些患者仍有肝癌潛在發(fā)生風(fēng)險。因此，對于ALT正常的非活動性HBV攜帶者，轉(zhuǎn)氨酶水平不是評估疾病的可靠指標(biāo)，部分患者即使轉(zhuǎn)氨酶正常，但肝組織已有炎癥活動，甚至存在明顯纖維化，肝癌發(fā)生風(fēng)險并不會因此而減少。

鑒于ALT水平與肝臟炎癥、纖維化程度的不一致，對于ALT正常的非活動性HBV攜帶者應(yīng)重新考慮治療干預(yù)的時機(jī)，以盡量減少對肝細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。病毒復(fù)制與肝硬化、肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，早期抗病毒干預(yù)可能會降低患者肝纖維化和疾病進(jìn)展的風(fēng)險。我國臺灣地區(qū)的REVEAL隊列研究[9]，共入組3653例HBV感染者，平均隨訪11.4年，發(fā)現(xiàn)隨著HBV病毒載量的升高，發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌風(fēng)險也隨之增加，即使低病毒載量的CHB患者仍然存在發(fā)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險。Kim等[10]最近的一項研究表明，與使用抗病毒治療的患者相比，未治療的免疫耐受期的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌、死亡或肝移植的風(fēng)險增加。韓國的一項針對ALT正常、HBeAg陽性CHB患者的研究[11]發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療組的肝細(xì)胞癌及肝硬化發(fā)生風(fēng)險顯著降低(危險比分別為0.234和0.235)。因此，早期抗病毒治療可以減緩HBV感染對肝組織的損傷，從而延緩疾病進(jìn)展，避免肝臟不良事件發(fā)生。

目前對于ALT正常的慢性HBV感染者長期預(yù)后尚無一致的意見，不少研究認(rèn)為此類患者仍有很大風(fēng)險進(jìn)展至肝細(xì)胞癌[6,8,12]。然而，也有研究[13-14]報道了相互矛盾的結(jié)果，即免疫耐受期CHB患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險極低。ALT正常的非活動性慢性HBV感染者抗病毒治療能否改變其長遠(yuǎn)預(yù)后目前尚存在一定的爭議，亟需高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。關(guān)于此類患者開展隨機(jī)對照的研究已經(jīng)開展。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科目前正在開展一項關(guān)于ALT正常的慢性HBV感染者的隨機(jī)對照研究，相關(guān)的研究方案已經(jīng)發(fā)表[15]。

關(guān)于ALT正常的慢性HBV感染者治療方案的選擇研究數(shù)據(jù)有限。我國香港中文大學(xué)的一項入組126例患者為期192周的多中心隨機(jī)對照研究[16]發(fā)現(xiàn)，富馬酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)聯(lián)合恩曲他濱治療成人HBV免疫耐受期患者的病毒學(xué)應(yīng)答率為75.8%，明顯高于TDF單藥組。一項針對兒童免疫耐受期的開放標(biāo)簽隨機(jī)對照研究[17]納入69例患者，以 2∶1隨機(jī)分配到治療組和對照組，治療組患者接受IFNα單藥治療或連續(xù)接受IFN單藥治療、IFN和拉米夫定(lamivudine，LAM)聯(lián)合治療以及單獨(dú)LAM 治療，隨訪96周，結(jié)果提示，采用IFN和LAM的序貫聯(lián)合抗病毒治療可顯著改善免疫耐受期兒童慢性HBV感染者血清HBV DNA、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率。另一項旨在評估聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)作為非活性HBsAg攜帶者的治療選擇的可行性和安全性的研究[18]發(fā)現(xiàn)，PEG-IFNα-2a單藥或者聯(lián)合ADF治療96周時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率100%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率44.7%，HBsAg轉(zhuǎn)換率38.3%，因此，基于PEG-IFNα-2a的治療可達(dá)到較高的HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)化率，且對于非活動性HBsAg攜帶者而言，治療相對安全。另外，也有單用核苷(酸)類似物治療的研究，國內(nèi)兩項關(guān)于ALT正常、HBV DNA陽性的CHB患者的小樣本研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，接受TDF或者丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide，TAF)抗病毒治療均取得很好的病毒學(xué)應(yīng)答率。ALT正常的慢性HBV感染者治療方案的選擇仍需進(jìn)一步探索。

2 潛在腎損傷人群的抗病毒治療

有研究[21]指出，多種核苷(酸)類似物長期治療均會導(dǎo)致腎功能的下降。對于合并腎損傷或者合并腎損傷危險因素的人群來說，合理使用抗病毒藥物尤為重要。慢性HBV感染本身會使慢性腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險增加[22]，而核苷(酸)類似物一般都從腎臟代謝，因此對腎功能的影響不可忽視。三種一線核苷(酸)類似物在腎臟安全性方面也存在不一致的意見。Cai等[23]報道TDF和恩替卡韋(entecavir，ETV)的耐受性普遍良好，常見不良事件相似，TDF組和ETV組觀察期間估計的腎小球?yàn)V過率(eGFR)無明顯波動；López Centeno等[24]報道，治療48周后，TDF組有19.4%的患者eGFR <60 mL·min-1·1.73 m-2, ETV組為15.6%，兩者無顯著性差異。作為一種替諾福韋(tenofovir，TFV)新的前藥，TAF具有強(qiáng)效、靶向肝的特點(diǎn)，其血漿穩(wěn)定性高，潛在副作用的可能性小，從而可減少腎臟不良事件的發(fā)生[25]。來自Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，與TDF相比，TAF導(dǎo)致eGFR和骨密度的降低更少[26]。國外研究[27]表明，TAF顯著提高了病毒清除能力，而對腎功能沒有負(fù)面影響。有研究[28]顯示，存在腎臟合并癥的患者在TDF治療期間腎功能嚴(yán)重惡化，在改用TAF后繼續(xù)惡化，但是程度小得多。在eGFR>50 mL/min的患者中，長期使用TDF發(fā)生的腎臟指標(biāo)的不良變化在患者轉(zhuǎn)向TAF時很大程度上是可逆的[29]。盡管人們普遍認(rèn)為TAF比TDF更安全，但是，在一項旨在比較不同核苷(酸)類似物治療過程中不良事件發(fā)生情況的Meta分析[30]發(fā)現(xiàn)，雖然TDF組患者的腎小球?yàn)V過率降低更多，但是TDF和TAF這兩種藥物在升高血清肌酐方面無顯著性差異，并且TAF在所有核苷(酸)類似物中表現(xiàn)出最高的不良事件(adverse events，AE)發(fā)生密度(1.14 AE/治療患者)。TAF使用的時間短，使用的人數(shù)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于ETV和TDF，而且在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，由于患者沒有像臨床試驗(yàn)一樣按照嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，且可能存在其他合并癥，因此，TAF長遠(yuǎn)的療效和安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前CHB患者表現(xiàn)為年齡更大，合并癥更多，慢性腎臟病發(fā)病率高于普通人群[31]。未經(jīng)治療的CHB患者也有很大風(fēng)險進(jìn)展至慢性腎臟病，核苷(酸)類似物治療更是與慢性腎臟疾病、骨質(zhì)疏松或者骨折的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，其腎毒性問題需高度重視。因此，CHB患者在選擇抗病毒治療用藥時，首先需要充分了解他們是否存在腎臟受損的危險因素，以盡可能避免藥物治療帶來的腎臟副作用。CHB患者無論是否接受核苷(酸)類似物治療，都應(yīng)定期監(jiān)測腎功能，對于具有高血壓、糖尿病、已存在的腎損傷或伴隨的腎毒性藥物等腎毒性危險因素的患者來說尤其重要。從現(xiàn)有證據(jù)來看，TAF、ETV對腎功能影響較小，對廣大潛在或者伴有腎損傷風(fēng)險的CHB患者來說可能是很好的選擇。

3 合并高脂血癥、心血管疾病人群的抗病毒治療

血脂異?？稍黾勇约膊〉陌l(fā)病率，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量和生存率受到影響。長期血脂升高可能產(chǎn)生不良后果，包括代謝綜合征、2型糖尿病以及心血管疾病的發(fā)展和進(jìn)展。另外，作為高代謝的一個危險因素，血脂異常導(dǎo)致肝癌發(fā)生的風(fēng)險增加[32]。既往研究[33]表明，TDF有降脂作用，類似于他汀類效應(yīng)，但是具體機(jī)制不清楚。改良后產(chǎn)生的TAF這種效應(yīng)的減弱使得患者血脂受到影響，這已經(jīng)在艾滋病人群的應(yīng)用中得到證實(shí)。在CHB患者中，TAF上市前3期臨床研究[26]結(jié)果提示，相比于TDF治療后空腹血脂中位水平下降，TAF組空腹血脂中位水平變化較?。慌cTDF組相比，雖然TAF治療的患者中發(fā)生空腹低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高到三級及以上水平(≥300 mg/dL)的比例更高，但是從48周延長療程至96周LDL-C升高到三級及以上水平的患者比例變化不大，并且，TAF治療CHB出現(xiàn)的血脂異?；颊叽蠖鄶?shù)在基線時便存在血脂異常情況。另一項存在低病毒血癥的ETV治療CHB患者轉(zhuǎn)換TAF的研究也發(fā)現(xiàn)，雖然TAF治療導(dǎo)致空腹LDL-C、空腹葡萄糖和尿葡萄糖增加，但增加是輕度而且是暫時的，通常發(fā)生在已經(jīng)存在高脂血癥或基線血脂水平升高的患者[34]。在一項針對耐藥CHB患者轉(zhuǎn)換為TAF的隨機(jī)對照研究[35]中，與基線相比，治療48周時，轉(zhuǎn)換TAF治療的患者總膽固醇、LDL-C和HDL-C水平的平均增加值顯著高于繼續(xù)TDF組，總膽固醇與HDL-C的比值在兩組治療中均略有下降，無顯著差異。筆者團(tuán)隊一項三種核苷酸類似物治療CHB的頭對頭前瞻性臨床研究[36]對CHB患者TAF抗病毒前后血脂的變化情況做了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAF治療48周會引起某些血脂的代謝異常，會引起空腹甘油三酯和總膽固醇平均水平的升高，但對LDL-C影響較小。這種血脂升高效應(yīng)的臨床相關(guān)性尚不清楚，有待更長時間的隨訪以確定這種影響是否會導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險增加。臨床醫(yī)生在選擇抗HBV藥物追求病毒學(xué)應(yīng)答率以及生化反應(yīng)率的同時，應(yīng)該盡可能平衡安全性，最大限度地減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生?；赥DF的他汀類降血脂效應(yīng)，對于基線存在血脂異常的患者，如無合并腎損傷危險因素，TDF可能是個優(yōu)選的方案；在使用TAF抗HBV治療時應(yīng)關(guān)注患者有無發(fā)生血脂異常的風(fēng)險因素，對于肥胖、吸煙、高血壓和血脂異常等引起心血管疾病風(fēng)險因素者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗病毒藥物，以降低CHB人群的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

綜上，對于ALT正常的非活動性HBV攜帶者應(yīng)重新考慮治療干預(yù)的時機(jī)，不同人群進(jìn)行抗HBV治療的藥物選擇存在著很大的差異，臨床醫(yī)生應(yīng)針對不同人群的特點(diǎn)合理選擇抗病毒藥物，個體化用藥，盡可能規(guī)避藥物不良反應(yīng)，使患者能夠得到最大獲益。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:張燁瓊負(fù)責(zé)文章撰寫；羅秋敏、王璐負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索；彭亮負(fù)責(zé)文章修改及審校；高志良負(fù)責(zé)文章整體指導(dǎo)。