綜述幾種常見的糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展

梁毅堂

關(guān)鍵詞：糖尿病;并發(fā)癥;發(fā)病機(jī)制;藥物治療;進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）02--03

糖尿?。―M）是一種由多種病因引起的并以慢性高血糖為特征的終生性代謝性疾病，隨著社會(huì)的發(fā)展，人們生活方式的改變，DM的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，已成為影響人類健康的重要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)2019年全球20～79歲的成年人中約有4.63億人患有DM;預(yù)測至2030年會(huì)達(dá)到5.784億，到2045年會(huì)達(dá)到7.02億[1]。我國已成為全球DM患者最多的國家，DM患者已超過1.14億，且以2型DM患者居多。DM本身不一定造成危害，但長期高血糖會(huì)導(dǎo)致大血管、微血管損害，危及到心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼及足等[2]。有報(bào)道[3]，DM患者3年、5年及10年內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率約為45%、62%和97%[4]。WHO統(tǒng)計(jì)DM并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病，其中以糖尿病腎?。―N），糖尿病心血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變等最為常見，是目前已知的DM最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，成為DM患者致死、致殘的主要原因。近年來，國內(nèi)外對DM并發(fā)癥的研究較為重視，在積極探索DM并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，對常見的幾種并發(fā)癥開展了諸多藥物的治療研究，且已取得了重大進(jìn)展，現(xiàn)將有關(guān)資料綜述如下。

1. 糖尿病腎病

糖尿病腎?。―N）是DM最主要的微血管病變之一，約1/3的1型DM和2型DM患者會(huì)發(fā)變?yōu)镈N，是DM最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是終末期腎臟病的主要原因。如診治不及時(shí)，DN發(fā)展到腎病末期時(shí)，臨床上只能通過透析或是腎移植治療[5]。該病早期的病理特征為腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)大量蓄積[6];后期為腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化等。DN早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率減少，后期則出現(xiàn)微量白蛋白尿，血壓升高，蛋白尿和體液潴留，最終發(fā)展為腎衰竭[7]。有報(bào)道[8]DN患者從最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展為高血壓腎病綜合征，并導(dǎo)致腎衰或死亡，其3年生存率為53%。DN的確切發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚，以往研究認(rèn)為，DN的發(fā)生及發(fā)展與遺傳、糖代謝紊亂，炎癥介質(zhì)和血液動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[9]，其中腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAS）異常激活在DN的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，而血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）則會(huì)升高血壓，增加腎小球動(dòng)脈的張力，導(dǎo)致尿蛋白的排泄增加。晚近一些研究則認(rèn)為，DN可能與氧化應(yīng)激、多元醇通路，蛋白質(zhì)非酶糖激化蛋白激酶C等有關(guān)，即在遺傳因子異變并導(dǎo)致糖代謝失衡的情況下，激活蛋白激酶C通路，多元醇通路，并產(chǎn)生大量的內(nèi)皮型NO合酶、糖基化終未產(chǎn)物（AGES）等，最終促進(jìn)DN的形成[10]。也有認(rèn)為[11]，晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）和各類結(jié)合配體、調(diào)節(jié)蛋白，也在DN發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用。

臨床上針對DN的治療對早期DN患者多采用優(yōu)化血糖控制，同時(shí)控制血壓和飲食，能有效改善腎血流，抑制病情的發(fā)展，常用的藥物為降血糖藥物、鈣通道阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）等。而對臨床期患者則以控制病情為目標(biāo)，多采用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢霉素等[12]。業(yè)已證實(shí)[13]，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦、結(jié)沙坦、厄貝沙坦等）和ACEI（培哚普利、賴諾普利等）作為DN的首選藥物，其有糾正腎小球高濾過率，預(yù)防微量白蛋白質(zhì);鈣離子拮抗劑（硝苯地平和地爾硫?等），其中硝苯地平可擴(kuò)張小動(dòng)脈，提高腎小球內(nèi)壓;地爾硫?則可提高腎小球通透性，預(yù)防蛋白尿;生長抑素可降低生長激素和生長因子，濃度防止腎小球硬化與增生，避免DN的發(fā)生。此外，內(nèi)皮素受體（ETR）拮抗劑（安貝生坦等）是治療DN作用最強(qiáng)效和最持久的藥物[14]。降血糖藥物中二甲雙胍是臨床最常用的藥物，但近些年研究發(fā)現(xiàn)該藥有增加慢性腎功能不全及腎功能衰竭的危險(xiǎn)，提出采用以下替代藥物如胰高血糖素樣-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑（利拉魯肽）;鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑（依帕列凈、達(dá)格列凈等）及二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑（西格列汀維格列汀、阿格列汀等），均具有控制血糖、改善蛋白尿、降心腦血管疾病發(fā)生率及阻止DN的惡化發(fā)展[15、16]。近年來人們針對早期DN的特點(diǎn)，采用他汀類藥物辛伐他汀或阿托伐他汀治療，顯示其能降低DN患者的各項(xiàng)指標(biāo)如TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP、BUN、Ser及UAER，保障腎功能及減緩腎臟纖維化等作用[17-20]。此外，晚近人們以DN發(fā)病機(jī)制為靶點(diǎn)而開展的靶向法治療，有望會(huì)為控制糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展帶來新的希望[21-22]，但這些研究仍在實(shí)驗(yàn)中。值得提出的是中醫(yī)中藥治療DN具有獨(dú)特優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為DN的發(fā)病與先天不足，情志飲食失制等有關(guān)，治療以補(bǔ)氣滋陰、活血化瘀中藥，以丹參、黃芪、山藥為主要藥物。藥理實(shí)驗(yàn)也證明積雪草、黃連素、地黃車前草等對防治DN的效果[23-24]，值得深入研究。

2.糖尿病心血管病變

糖尿病心血管病變（CVD）也是DM最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，包括心肌梗死（AMI）及腦梗死（CI），文獻(xiàn)報(bào)道[25]，80%的DM患者死于心血管疾病。尤其是2型糖尿病患者的心血管系統(tǒng)存在著較多危險(xiǎn)因素，如LDL-C升高，HDL-C降低、HbAlC升高和高血壓等，導(dǎo)致CVD的發(fā)生率高。

目前臨床上對CVD的治療主要通過對各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到控制CVD的發(fā)生及發(fā)展[26]。其中AMI的藥物治療主要包括ACEI、β受體阻滯劑及他汀類藥物。且多數(shù)學(xué)者主張他汀類藥物聯(lián)合其他藥物治療，已顯示出較好效果，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合用藥可達(dá)到預(yù)防和延緩CVD并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，降低其他不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)[22]。Agouridis等[27]，觀察了他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物（苯扎貝特）治療CVD，結(jié)果顯示兩者合用能顯著改善血脂異?；颊叩目傮w脂蛋白，同時(shí)能降低他汀類藥物治療期間殘留CVD風(fēng)險(xiǎn)及控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)。其他報(bào)道他汀類聯(lián)合依折麥布[28]，沙格列汀[29]、恩格列凈[30]和利拉魯肽[31]治療CVD也收到較好效果，均可顯著降低LDL-C及TG水平，降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但這些研究尚處于試驗(yàn)之中，有待觀察和總結(jié)。而CI多選用尤瑞克林治療，該藥通過釋放大量激肽，增加血管活性，并擴(kuò)張細(xì)小動(dòng)脈，從而達(dá)到改善腦組織血流，恢復(fù)神經(jīng)功能。此外，還可使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子治療達(dá)到提高神經(jīng)功能、預(yù)防腦損傷的目的[32]。

3.糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（DCM）是一種獨(dú)立于冠心病、高血壓及瓣膜病的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常，與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)的特異性心肌病，自從1973年Rublers等[33]首次報(bào)告以來，已引起了臨床醫(yī)師的廣泛重視，該病的病理特點(diǎn)是心肌代謝紊亂、心肌纖維化、心血管受損、左心室肥大和舒張期或收縮期功能減弱，并以心力衰竭為主要臨床表現(xiàn)，已成為糖尿病患者死亡的重要原因[34]。DCM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未明確，諸多研究發(fā)現(xiàn)，DCM與糖脂代謝失調(diào)，胰島素抵抗，氧化應(yīng)激增加，以及多種炎癥通路的激活有關(guān)[35]。其中糖代謝失調(diào)主要損害心肌舒張功能，引起心肌結(jié)構(gòu)改變[36];脂代謝異常主要導(dǎo)致心臟胰島素抵抗和心臟功能障礙[37];胰島素抵抗主要引起氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）及心臟功能障礙[38];氧化應(yīng)激則直接引起線粒體功能障礙，降低脂肪酸（FA）氧化功能，導(dǎo)致脂質(zhì)積聚、纖維化、心臟舒張功能障礙[39];炎癥通路的激活則會(huì)加重心肌纖維化和心臟功能障礙，加劇DCM的發(fā)展[40]。此外，RAS激活、線粒體功能障礙，ERS、細(xì)胞自噬功能失調(diào)，外泌體及心臟自主神經(jīng)病變等均與DCM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)?？梢奃CM的發(fā)病機(jī)制并非是某一因素所致，而是多種因素共同作用的結(jié)果。

DCM的治療較為棘手，至今尚無有效的預(yù)防及治療方法，以往多以降低血糖、調(diào)控血壓、血脂、促胰島素分泌、改善心臟功能等來降低DCM的風(fēng)險(xiǎn)[34]。以降糖藥及β受體阻滯劑最為常用，其目的是通過降低和減少炎癥來抑制心肌損傷。研究顯示，促胰島素分泌劑如磺脲類藥物苯丙氨酸衍生物等已成為治療2型糖尿病及心血管病的重要藥物，而磺脲類藥物主要通過刺激胰島β細(xì)胞而促進(jìn)其分泌更多的胰島素，減少肝糖向血糖的轉(zhuǎn)化傳輸，達(dá)到降糖的目的[35]。苯丙酸衍生物（瑞格列奈、那格列奈等）則主要作用胰島腺體細(xì)胞，增加胰島素的分泌及排泄[36]。β受體阻滯劑可逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，增加左心室射血分?jǐn)?shù)，降低炎癥等，從而發(fā)揮抗心力衰竭的作用，降低心力衰竭患者住院風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[37]。晚近發(fā)現(xiàn)副作用小或無副作用藥物如Vaspin，輔酶Q10等，均有降低心臟收縮功能障礙的作用 [38、39]。而褪黑素也有改善心臟功能障礙作用，被認(rèn)為是治療DCM的潛在藥物[40]。此外，非編碼RNA（ncRNA）則有改善心力衰竭的作用，其作用機(jī)制至今尚無明確[41]。文獻(xiàn)報(bào)道，新型腎靶向藥物SGLT2抑制劑如恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等，均具有降低血糖、體質(zhì)量、血壓等作用，并通過減少和降低這些危險(xiǎn)因素間接干預(yù)心血管終末事件的發(fā)生、發(fā)展及再住院率[42]，但其治療作用及作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡述。

中醫(yī)治療DCM具有一定優(yōu)勢，其注重人的整體性，強(qiáng)調(diào)辯證論治，常以活血化瘀為主。一些研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)中藥有多個(gè)靶點(diǎn)，從多方面抑制DCM的發(fā)展機(jī)制?？涤耥榌43]采用抵當(dāng)湯（陳皮、桃仁、茯苓、白術(shù)、法半夏、水蛭、熟大黃）治療DCM35例，并與西醫(yī)治療（二甲雙胍、阿托伐他汀、硝酸甘油片）的對照組進(jìn)行比較，總有效率為82.86%，高于對照組的60.00%，且可有效緩解DCM患者癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。彭小林等[44]則用健心平律丸（太子參、黃芪等）治療DCM40例，并與西醫(yī)常規(guī)治療的40例進(jìn)行對照，結(jié)果顯示健心平律丸可明顯減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)血脂血水？改善心功能，具有明顯的臨床療效。提示中醫(yī)中藥治療DCM具有獨(dú)特的優(yōu)勢，若與西藥合用治療DCM其效果會(huì)更佳。

4.糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病引起的致盲疾病，包括照眼底血管瘤、青光眼、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、黃斑變性等。其發(fā)病誘因復(fù)雜，高血壓、遺傳因子及持續(xù)高血糖是DR發(fā)病的主要原因[45]。目前認(rèn)為，DR可致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管損傷、毛細(xì)血管阻塞，最終導(dǎo)致視力下降和失明。

臨床治療DR的主要方法為抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎性反應(yīng)，改善微血管病變，提高神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，改善神經(jīng)營養(yǎng)障礙和調(diào)節(jié)脂代謝異常等，常用藥物包括甲鈷胺、前列地爾、依帕司他、硫辛酸等[45]。對黃斑水腫多采用玻璃體腔注射曲安奈德治療[46]。也有采用蘭尼單抗、派加他尼鈉和貝伐單抗等血管內(nèi)皮生長因子治療，顯示出較好效果[32]。中醫(yī)認(rèn)為DR屬中醫(yī)“消渴目病”范疇，其病因病機(jī)多為過食肥甘厚味，痰濁內(nèi)郁而化熱，且阻礙津液輸布所致，治療上多用健脾益氣、利濕化痰、活血化瘀類中藥。臨床使用益氣養(yǎng)陰法[47]、益氣補(bǔ)腎活血方[48]及石斛明目丸[49]治療DR，每每收效。臨床藥理實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)番茄紅素、葛根素及金櫻子提取物等對DR大鼠也有明顯的降糖及降低DR的發(fā)生率[24]。

綜上所述，糖尿病并發(fā)癥多發(fā)生在糖尿病的中晚期，近年來人們在其發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)行了廣泛的研究，取得了一些可喜的進(jìn)展，為今后預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥指明了方向。然而，由于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，治療上還存在諸多可變因素，相信隨著糖尿病基礎(chǔ)和臨床研究的深入，綜合治療或中西醫(yī)結(jié)合治療將成為臨床治療糖尿病并發(fā)癥的一大亮點(diǎn)，此乃今后研究的努力方向。

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