王小波 鄭在勇 呂明明 秦丹 胡厚祥
(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,四川 南充 637000)
心力衰竭(Heart failure,HF)[1]是各種心臟疾病的終末階段,具有極高的死亡率,近年來其發(fā)病率隨著年齡增長呈明顯上升趨勢。目前治療心力衰竭的方法很多,但其仍是導(dǎo)致全球住院率和死亡率逐年升高的主要原因,嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量[2-3]。因此,尋找全新、更有效的治療方法已成為當(dāng)前心力衰竭研究的熱點(diǎn)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制劑,又稱SGLT2抑制劑,是一類新型降血糖藥物,可抑制葡萄糖在腎臟的重吸收,使過量的葡萄糖隨尿液排出,從而降低血糖[4-7]。近年來,在使用SGLT2抑制劑治療基礎(chǔ)上進(jìn)行的大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,SGLT2抑制劑可減少心力衰竭的住院率及死亡率[8-13]。為了尋求更客觀臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),本研究納入研究SGLT-2治療心力衰竭療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn),并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),旨在對(duì)心力衰竭患者的治療策略提供新的臨床參考。
1.1 檢索策略 檢索已經(jīng)公開發(fā)表的SGLT2抑制劑治療心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)。中文檢索:中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)資源庫、維普期刊資源庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI);外文檢索:Pubmed、Cochrane Library、Embase;文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間無限制。
1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)或者紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)I-IV級(jí)的心衰患者。②年齡≥40歲。③各種心腦血管疾病均按照最合適的治療方案治療中。研究文獻(xiàn)類型:前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),每個(gè)研究均采用盲法分組,分為治療組和對(duì)照組。研究干預(yù)措施:治療組使用SGLT2抑制劑組,對(duì)照組使用安慰劑組。結(jié)局指標(biāo):因心力衰竭住院率(因急性心力衰竭非計(jì)劃就診患者同樣納入)、復(fù)合指標(biāo)(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、全因死亡率、左室射血分?jǐn)?shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)的試驗(yàn)研究及其數(shù)據(jù)重疊,反復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②無法提取資料或資料不全的文獻(xiàn)。③結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生的文獻(xiàn)。④非中、英文文獻(xiàn)。⑤排除生存預(yù)期較短、心源性休克或合并嚴(yán)重肝腎損害、嚴(yán)重免疫性疾病及惡性腫瘤等疾病。
1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量控制 采用改良的Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),1~3分為低質(zhì)量,4~7分為高質(zhì)量。隨機(jī)序列的產(chǎn)生:恰當(dāng)(2分),不清楚(1分),不恰當(dāng)(0分)。隨機(jī)化隱藏:恰當(dāng)(2分),不清楚(1分),不恰當(dāng)(0分)。盲法:恰當(dāng)(2分),不清楚(1分),不恰當(dāng)(0分)。撤出與退出:描述(1分),未描述(0分)。
1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,由兩人通過審閱文章的題目、摘要,以及通讀全文的方式,嚴(yán)格根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行逐層篩選,此過程由兩人完成,并獨(dú)立判定,將所有納入文獻(xiàn)提取到的數(shù)據(jù)交叉進(jìn)行核對(duì)。所提取的主要內(nèi)容:①一般資料:作者、題目、文獻(xiàn)出處、發(fā)表時(shí)間。②研究特征:研究對(duì)象的年齡、性別情況以及基線水平、治療組和對(duì)照組的干預(yù)措施、隨訪時(shí)間。③結(jié)局指標(biāo):因心力衰竭住院率、全因死亡率、復(fù)合指標(biāo)(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、左室射血分?jǐn)?shù)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%),首先對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析,對(duì)排除臨床異質(zhì)性的各研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),否則進(jìn)行描述性分析。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到有關(guān)的文獻(xiàn)共431篇(中文22篇,外文409篇),經(jīng)過重復(fù)逐層篩選過后,最終納入了8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(英文5篇,中文3篇)??偣布{入心力衰竭患者病例數(shù)9264例。
2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)改良的Jadad量表的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),納入的8篇[2,14-20]文獻(xiàn)均屬于高質(zhì)量研究文獻(xiàn),見表1。
2.3 納入文獻(xiàn)的一般特征 納入文獻(xiàn)包括了人群年齡、性別等信息,且各組基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表2。
表2 納入文獻(xiàn)的一般特征
2.4 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果
2.4.1 因心力衰竭住院率 5篇研究文獻(xiàn)[2,14-16,18],共9006例患者,根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P<0.00001),故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析,治療組(SGLT2抑制劑)因心力衰竭住院率低于對(duì)照組(安慰劑),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.68,95%CI(0.60,0.77),Z=6.02,P<0.00001],見圖1。
圖1 治療組與對(duì)照組因心力衰竭住院率對(duì)比森林圖
2.4.2 復(fù)合指標(biāo) 4篇研究文獻(xiàn)[2,15-16,18]共8927例患者,根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P<0.00001),故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析,治療組(SGLT2抑制劑)復(fù)合指標(biāo)低于對(duì)照組(安慰劑),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.77,95%CI(0.69,0.86),Z=4.84,P<0.00001],見圖2。
圖2 治療組與對(duì)照組因心力衰竭住院率或心血管死亡率對(duì)比森林圖
2.4.3 全因死亡率 4篇研究文獻(xiàn)[2,15-16,18]共8816例患者,根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果顯示,各研究之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=47%,P=0.13),故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析,治療組(SGLT2抑制劑)全因死亡率低于對(duì)照組(安慰劑),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.85,95%CI(0.75,0.97),Z=2.51,P=0.01],見圖3。
圖3 治療組與對(duì)照組全因死亡率對(duì)比森林圖
2.4.4 左室射血分?jǐn)?shù) 3篇研究文獻(xiàn)[17,19-20]共258例患者,根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,各研究之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=41%,P=0.18),故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析,治療組(SGLT2抑制劑)左室射血分?jǐn)?shù)較對(duì)照組(安慰劑)升高更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.26,95%CI(-3.80,-0.71),Z=2.86,P=0.004],見圖4。
圖4 治療組與對(duì)照組左室射血分?jǐn)?shù)對(duì)比森林圖
2.4.5 發(fā)表偏倚分析 使用Revman5.3軟件繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)(圖5)。結(jié)果顯示,研究點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱,且均在兩斜線圍成的區(qū)域內(nèi)部。但研究數(shù)量較少,研究檢驗(yàn)數(shù)少導(dǎo)致整體檢驗(yàn)效能不佳,難以全面準(zhǔn)確評(píng)估漏斗圖的對(duì)稱性。
圖5 因心衰住院率漏斗圖
各種心血管疾病的終末階段,都有導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重影響人類的生存質(zhì)量[21-23]。SGLT2抑制劑不僅能改善心力衰竭患者生活質(zhì)量,減少心血管死亡率,甚至能有效減少全因死亡率[8-11]。加拿大心血管協(xié)會(huì)公布的2017版心力衰竭指南中已經(jīng)推薦將SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病合并心力衰竭的患者。加拿大心血管協(xié)會(huì)于2020年更新的指南中指出,SGLT2抑制劑不僅推薦用于2型糖尿病伴有左室射血分?jǐn)?shù)降低的輕中度心力衰竭患者,以改善生活質(zhì)量和癥狀(強(qiáng)烈推薦)[24-26]。而且推薦輕中度心力衰竭未合并有糖尿病的患者使用SGLT2抑制劑(有條件推薦)。對(duì)年齡>50歲,有動(dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者,可以降低因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)(強(qiáng)烈推薦)[27-28]。
本研究不足之處:①雖然納入的文獻(xiàn)中有2篇大型設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),但其余6篇均為樣本量較小的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),可能有選擇性偏倚等存在。②本研究僅僅納入了中英文文獻(xiàn),未檢索其他語種及灰色文獻(xiàn),可能存在發(fā)表偏倚等。③本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限,各研究間樣本總量差距較大,可能會(huì)影響最終結(jié)果的真實(shí)性。④納入的男性患者居多,女性患者較少,且SGLT2抑制劑干預(yù)時(shí)長不統(tǒng)一,可能會(huì)影響數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。
對(duì)于心力衰竭的患者,無論其是否合并有2型糖尿病,SGLT抑制劑治療心力衰竭的療效顯著,可減低患者因心力衰竭住院率、全因死亡率,改善左室射血分?jǐn)?shù)等。因此,可在標(biāo)準(zhǔn)治療心力衰竭的基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑作為新的治療手段。