小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病的療效及對胎盤生長因子的影響

向雪雯 劉麗莉 趙妮

摘? 要：目的? 研究小劑量阿司匹林與拉貝洛爾聯(lián)合治療妊娠期高血壓疾病的臨床療效以及對胎盤生長因子的影響。

方法? 選擇2019年5月～2021年5月青島市膠州中心醫(yī)院收治的70例妊娠期高血壓患者為研究對象，根據(jù)信封法隨機分為觀察組和對照組，每組35例。對照組單純予以拉貝洛爾治療，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合小劑量阿司匹林治療，比較兩組治療后療效、子宮血流動力以及血清蛋白、胎盤生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等水平。結(jié)果? 治療后，觀察組治療總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組子宮血流動力學指標搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期和舒張末期最大血流速度比（S/D）經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組PI、RI、S/D均不同程度降低，且觀察組上述指標值均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療前，兩組血清妊娠相關蛋白A（PAPPA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胎盤生長因子（PLGF）水平均處于異常水平，經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組PAPPA水平均下降，VEGF、PLGF水平均升高，且觀察組上述指標降低或升高幅度均大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論? 小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病療效顯著，可有效恢復子宮血流動力，通過降低血清PAPPA、PLGF、VEGF水平發(fā)揮降壓療效。

關鍵詞：阿司匹林;拉貝洛爾;妊娠期高血壓疾病;子宮血流動力;胎盤生長因子

中圖分類號：R714.246 文獻標識碼：A 文章編號：1009-8011（2022）-6-0-03

妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科常見，主要臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿等，病情嚴重者會導致昏迷、抽搐，甚至造成母嬰不良妊娠結(jié)局。我國妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率約為10%[1]，目前其發(fā)病機制尚未明確，多數(shù)學者研究認為，妊娠期高血壓與胎盤缺氧缺血、氧化應激反應引起的血管內(nèi)皮損傷等相關，血清蛋白因子（PAPPA）、胎盤生長因子（PLGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等均參與病情發(fā)展[2]。目前臨床主要采用藥物治療，輔以飲食控制等，能獲得一定療效。拉貝洛爾主要以阻斷腎上腺素受體，減緩竇性心律，降低外周血管阻力，從而達到降低血壓的目的。但近年臨床應用發(fā)現(xiàn)，單一用藥療效受限[3]。而阿司匹林能抑制血小板凝集、抗血栓形成，有利于妊娠期高血壓疾病的防治。本研究通過采用小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病，觀察子宮血流動力、PAPPA、PLGF、VEGF等變化，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)將研究資料報告如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2019年5月～2021年5月青島市膠州中心醫(yī)院收治的70例妊娠期高血壓患者為研究對象，根據(jù)信封法隨機分為觀察組和對照組，每組刪35例。對照組患者年齡20～38歲，平均年齡（29.52±2.72）歲;孕周20～30周，平均孕周（29.12±0.79）周;收縮壓120～160 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），平均收縮壓（145.28±9.27）mm Hg，舒張壓90～120 mm Hg，平均舒張壓（107.39±9.14）mm Hg。研究組患者年齡21～36歲，平均年齡（29.46±2.67）歲;孕周20～31周，平均孕周（28.89±0.85）周;收縮壓118～162 mm Hg，平均收縮壓（143.90±9.55）mm Hg，舒張壓88～125 mm Hg，平均舒張壓（106.70±9.37）mm Hg。兩組患者性別、年齡、孕周、血壓值等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均自愿參與研究并簽署知情同意書，本研究經(jīng)青島市膠州中心醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：①臨床診斷參考《妊娠期高血壓疾病診治指南》2015版[4]中的相關標準：妊娠期收縮壓在140 mm Hg及以上，和（或）舒張壓在90 mm Hg及以上，同時尿常規(guī)檢查尿蛋白結(jié)果為陽性，妊娠前無高血壓病史;②孕檢結(jié)果顯示胎兒發(fā)育無異常，均為單胎妊娠;③近1個月內(nèi)未服用影響本研究結(jié)果藥物、對本研究所用藥物無過敏、精神認知等正常。

排除標準：①既往有高血壓病史，近1個月內(nèi)采用其他降壓藥治療者;②合并其他妊娠合并癥，如糖尿病、先兆子癇等;③有妊娠期高血壓疾病家族史;④孕檢結(jié)果提示胎兒發(fā)育異常;⑤對本研究所用藥物存在過敏史;⑥合并精神、認知障礙等患者。

1.3? 方法

患者入院后均遵醫(yī)囑控制飲食，限制食鹽攝入量，增加維生素、優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入，叮囑患者臥床休息。對照組患者給予拉貝洛爾片（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026120，規(guī)格：50 mg*30 s），溫水送服，50 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組治療基礎上，聯(lián)合阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021，規(guī)格：100 mg*30s）溫水送服，50 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)用藥35周。

1.4? 觀察指標

①臨床療效。參照《妊娠期高血壓疾病診治指南》2015版[4]擬定本研究療效標準。治愈：治療后患者舒張壓、收縮壓恢復至正常水平，無其他臨床癥狀，無并發(fā)癥，且分娩后血壓恢復至正常水平;好轉(zhuǎn)：患者舒張壓、收縮壓基礎處于正常，浮腫、抽搐等癥狀大部分好轉(zhuǎn)，分娩后血壓能恢復正常水平;無效：患者血壓和臨床癥狀無改善，分娩后高血壓延續(xù)。治療總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②子宮血流動力學指標。分別在治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀（西門子，Acuson s2000）測定患者子宮血流動力指標：搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期和舒張末期最大血流速度比（S/D）。③血清因子。分別在治療前、后，抽取患者空腹靜脈血，經(jīng)3 000 r/min離心處理后分離血清，經(jīng)全自動酶免儀采用酶聯(lián)免疫法測定PAPPA、PLGF、VEGF水平。

1.5? 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料（子宮血流動力指標PI、RI、S/D、PAPPA、PLGF、VEGF水平等）用（x±s）表示，采用t檢驗比較;計數(shù)資料（治療總有效率）用[n（%）]表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組臨床治療效果比較

觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者子宮血流動力學指標比較

治療前，兩組PI、RI、S/D等指標值經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者PI、RI、S/D等指標均不同程度降低，且觀察組患者上述指標值均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者血清因子水平比較

治療前，兩組患者血清PAPPA、VEGF、PLGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清PAPPA均不同程度降低，PLGF、VEGF水平均不同程度升高，觀察組患者上述血清指標恢復程度較對照組更跟顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3? 討論

發(fā)生妊娠期高血壓疾病的病理基礎是因特殊生理時期妊娠，造成全身分布的小動脈痙攣，導致各處血管管腔狹窄，升高的血壓對血管內(nèi)皮造成損傷，最終引起蛋白尿、肢體水腫、抽搐、高血壓等不良癥狀[5]。妊娠期高血壓疾病不僅影響孕婦身體健康，對胎兒亦會造成不良影響。母體長期處于高血壓下，直接影響子宮內(nèi)胎兒的氧氣供給，胎盤長期處于缺氧狀態(tài)下喪失正常生理功能，胎兒發(fā)育受限，引起早產(chǎn)兒、胎兒窘迫、低體重兒等情況的發(fā)生，嚴重者甚至導致產(chǎn)婦死亡[6]。采用藥物將血壓控制在穩(wěn)定水平是妊娠期高血壓疾病的主要治療手段，單一用藥療效欠佳，臨床建議采用聯(lián)合用藥治療，以期獲得理想療效。但高血壓治療藥物多種多樣，具體用藥方案需結(jié)合患者病情制訂[7]。

拉貝洛爾能有效抑制腎上腺素生成，是目前公認治療妊娠期高血壓疾病有效且安全的藥物之一，藥物進入機體后隨血液全身循環(huán)，能有效擴張痙攣的小動脈血管，緩解外周血管阻力，進而降低血壓[8]。臨床研究指出，拉貝洛爾單用具有局限性，且長期用藥不良反應大，還可能導致機體耐藥的發(fā)生，故臨床多建議采用聯(lián)合用藥治療，有利于縮短治療周期，增強療效[9]。

本研究結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病治療效果優(yōu)于單用拉貝洛爾，觀察組子宮血液流變學指標PI、RI、S/D水平恢復情況顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），PAPPA、PLGF、VEGF水平恢復情況顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），提示聯(lián)合用藥臨床獲益更多。小劑量阿司匹林的使用sk 輔助拉貝洛爾降壓，阿司匹林屬于抗凝藥物，抗血栓形成的同時改善局部血液供應，主要通過對環(huán)氧化酶產(chǎn)生抑制作用，降低花生四烯酸生成，抑制血小板凝集，促進血栓烷生成，在一定程度上使血管對活性物質(zhì)脫敏，從而舒張血管以達到降低血壓的目的。兩種作用機制的藥物聯(lián)合使用，協(xié)同降壓，可獲得較滿意療效。妊娠期間胎兒發(fā)育需豐富血液供給，血管新生障礙會影響母體血液供應，臨床研究認為生物學因子的改變，也可能在新生血管、血管內(nèi)皮細胞遷移中發(fā)揮作用[10]。PAPPA、PLGF、VEGF已被證實是妊娠期高血壓疾病的高危因素。PAPPA是由胎盤和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白，通常在妊娠第5周可檢測出，足月后達到峰值。病理狀態(tài)下，血壓升高，PAPPA分泌異常[11]。PLGF是VEGF因子的一種，是血管內(nèi)皮增長因子的組成成分，通過對VEGF的增殖和遷移發(fā)揮作用，以促進局部血管新生。而VEGF具有高度活性，主要通過旁分泌對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生作用，在胎盤中高表達，維持胎盤正常功能，保證胎盤發(fā)育[12-13]。聯(lián)合用藥治療后，PAPPA水平降低，PLGF、VEGF水平升高，說明小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病具有協(xié)同輔助作用，增強降壓效果同時保證安全妊娠;通過恢復PAPPA、PLGF、VEGF水平，為妊娠創(chuàng)造生理條件[14]。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病能有效恢復子宮血液流變學指標，保證安全妊娠;同時兩種藥物協(xié)同發(fā)揮降壓作用，可恢復PAPPA、PLGF、VEGF水平，有利于保證良性妊娠結(jié)局。

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