李科軍 趙智華 樊 芳 李曉丹 賈志旸

干眼是眼表和淚膜異常的多因素疾病，主要以眼部酸痛不適或視力下降甚至眼表感染為主要特征，分為水液缺乏型、黏蛋白異常型和脂質(zhì)異常型。淚膜由內(nèi)向外依次為黏蛋白層、水液層和脂質(zhì)層，脂質(zhì)層可以防止水液層蒸發(fā)，其異常變化是干眼的主要原因。而脂質(zhì)層主要由瞼板中的瞼板腺分泌，瞼板腺的結(jié)構(gòu)和功能紊亂會導(dǎo)致淚膜脂質(zhì)層異常，穩(wěn)定性下降，淚液蒸發(fā)速度加快，且淚膜滲透壓增加，導(dǎo)致眼表功能下降[1]，甚至造成角膜上皮受損，進(jìn)而影響視功能[2]。既往發(fā)現(xiàn)代謝性和免疫性疾病，如干燥綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)等，都可影響瞼板腺功能，導(dǎo)致干眼的發(fā)生，2型糖尿病患者全身代謝異常，同樣影響瞼板腺功能及淚膜穩(wěn)定性[3-4]，導(dǎo)致干眼的發(fā)生[5-6]。本研究通過Lipiview?眼表面干涉儀觀察2型糖尿病干眼患者和普通干眼患者瞼板腺及淚膜的特征，探討不同病程的糖尿病干眼患者與普通干眼患者的發(fā)病原因和特點(diǎn)，為干眼的早期診斷提供新的定量分析工具，幫助我們更加精準(zhǔn)地診治干眼。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至12月在我院確診的2型糖尿病干眼患者(糖尿病組)130例(男66例、女64例)和普通干眼患者(正常對照組)46例(男26例、女20例)為研究對象，均選右眼為觀察眼。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)內(nèi)分泌科確診的2型糖尿病患者，以及普通干眼患者經(jīng)散瞳檢查眼底未見異常，主訴有干眼癥狀，確診為干眼后納入本研究。根據(jù)病程將糖尿病組干眼患者分為A組(62例)：糖尿病病程≤10年；B組(68例)：糖尿病病程>10年。干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼表疾病指數(shù)(OSDI)量表評分大于13分且有眼部干澀不適、視力下降等干眼癥狀；(2)淚膜破裂時(shí)間(BUT)小于7 s。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除短時(shí)間(1周)內(nèi)有眼局部用藥或配戴角膜接觸鏡或全身藥物使用史；(2)排除眼部其他疾病及手術(shù)史、全身有自身免疫疾病的患者；(3)檢查前24 h游泳、桑拿、眼部化妝者均被排除。

1.3 檢查方法及評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 OSDI量表受檢者均填寫OSDI量表，填表時(shí)由同一名醫(yī)師指導(dǎo)，該量表可提供評價(jià)受檢者干眼癥狀、相關(guān)視功能以及過去1周內(nèi)周圍環(huán)境等相關(guān)誘因情況，已獲得國際干眼工作組(International Dry Eye WorkShop)的認(rèn)可。量表中共包括12個(gè)問題：患者1周內(nèi)是否伴畏光流淚、眼部異物感、燒灼刺痛、視疲勞及視力障礙等，并強(qiáng)調(diào)在看書、看電視、 看電腦、看手機(jī)、夜間駕駛以及在周圍環(huán)境干燥寒冷風(fēng)沙大時(shí)是否存在以上眼部不適情況。按照發(fā)生頻率將每個(gè)癥狀分為5級，0～4分分別為：無、偶爾發(fā)生、一半時(shí)間發(fā)生、常常發(fā)生、始終存在。OSDI評分=全部得分總和×100/(題目總數(shù)×4)，分值為0～100分[7-8]。根據(jù)分值高低分為無癥狀(0～12分)，輕、中度癥狀(13～32分)，嚴(yán)重癥狀(33～100分)。

1.3.2 眼表面干涉儀觀察各組患者淚膜及瞼板腺情況Lipiview?眼表面干涉儀利用白光照射患者瞬目時(shí)分布于眼表的淚膜，定量觀察淚膜脂質(zhì)層厚度(LLT)及其分布情況(ICUmax或ICUmin)。檢查方法：受試者坐于檢查儀器前合適位置，下頜及額部貼于機(jī)器上，注視干涉儀鏡頭中的光源，正常眨眼，檢查醫(yī)師調(diào)整干涉儀焦點(diǎn)至圖像清晰，整個(gè)過程耗時(shí)19～20 s。LLT以光干涉測量色彩單位表示(ICU)，1 ICU=1 nm LLT；一致性低則需重復(fù)測量。

Lipiview?眼表面干涉儀產(chǎn)生的紅外光可以穿透皮膚及瞼板清晰觀察到瞼板腺多維高清的影像，發(fā)現(xiàn)其形態(tài)及結(jié)構(gòu)的變化。使用Lipiview?眼表面干涉儀紅外照相模式觀察所有受檢者上、下瞼板腺腺體形態(tài)結(jié)構(gòu)，并利用機(jī)器自帶的半自動(dòng)分析軟件分析瞼板腺缺失率(MGP)，即瞼板腺缺失面積與瞼板腺總面積之比。測量3次取平均值。

1.3.3 BUT將濕潤后的熒光素濾紙條接觸受檢者下穹隆結(jié)膜后取出，囑患者多次眨眼后角膜表面均勻分布熒光素，平視前方，利用裂隙燈的鈷藍(lán)光觀察角膜有無熒光素著染，并記錄BUT(即淚膜第一個(gè)黑斑出現(xiàn)的時(shí)間)。重復(fù)測量3次，取平均值。

1.3.4 Schirmer I試驗(yàn)受檢者閉目休息10 min后，醫(yī)師將首端反折后的淚液濾紙條置于下瞼結(jié)膜囊顳側(cè) 1/3處，讓其輕閉雙眼，待5 min后讀取Schirmer I試驗(yàn)(SIt)結(jié)果。

1.3.5 瞼板腺分泌的評估利用瞼板腺評估器(MGE)評估所有受檢者瞼板腺數(shù)量及分泌物。檢查方法：先用棉簽擦干凈受檢眼瞼緣，用MGE壓于瞼緣上1～2 mm處，以相同壓力施于瞼板腺，觀察并記錄15個(gè)瞼板腺開口情況。用時(shí)10～15 s，評估鼻側(cè)、中間、顳側(cè)每個(gè)瞼板腺油脂分泌情況：透明液態(tài)油脂3分，黃白色黏稠油脂2分，牙膏狀白色濃縮油脂1分。同時(shí)記錄分泌出各種油脂的瞼板腺開口數(shù)量(MGYLS)，各類總分相加得出總分，即瞼板腺分泌物評分(MGYSS)。

2 結(jié)果

2.1 三組干眼患者一般結(jié)果正常對照組、A組及B組干眼患者分別為46例、62例、68例，其中女性干眼患者分別為20例、30例和34例，性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.601，P=0.077)；正常對照組、A組及B組患者年齡分別為 (59.41±15.01)歲、(57.47±11.09)歲、(57.44±9.51)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.476，P=0.622)。

2.2 正常對照組、A組及B組干眼患者淚膜指標(biāo)結(jié)果正常對照組、A組及B組干眼患者OSDI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.108，P=0.296)；糖尿病組干眼患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)與正常對照組干眼患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；A組、B組干眼患者的LLT相比無明顯差異，但與正常對照組相比差異顯著(F=5.475,P=0.020)；三組患者的BUT均值均小于6 s，正常對照組、A組、B組逐漸減少，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.096,P=0.000),且兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。A組、B組患者的SIt相比無明顯差異，但與正常對照組干眼患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.894,P=0.022)(表1)。

表1 三組干眼患者淚膜相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 瞼板腺相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果正常對照組、A組、B組干眼患者的MGP逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=28.284,P=0.000)，三組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000、0.000、0.002)；三組患者的MGYLS逐漸減少，三組間總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=13.128,P=0.007),且兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007、0.000、0.012)；三組患者的MGYSS逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=26.504,P=0.000)，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000、0.000、0.001)(表2)。

表2 三組干眼患者瞼板腺相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

干眼是以淚膜的動(dòng)態(tài)平衡被破壞為特征的多種原因參與的眼表淚膜和角結(jié)膜疾病，伴有干澀不適、流淚等癥狀，淚膜不穩(wěn)定，滲透壓增高，眼表感染和環(huán)境破壞，神經(jīng)感覺出現(xiàn)異常病變[9-10]。糖尿病患者中干眼發(fā)病率似乎更高，其發(fā)病原因尚未有定論。糖尿病患者微血管、末梢神經(jīng)病變以及一些炎癥因子的表達(dá)異?？梢酝瑫r(shí)影響瞼板腺及淚膜，導(dǎo)致干眼的發(fā)生[11-12]；王云鵬等[5]和呂瑛等[6]發(fā)現(xiàn)血糖控制水平對干眼的發(fā)生有重要影響；Viso等[13]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中無癥狀的瞼板腺功能障礙患者增多。本研究重點(diǎn)觀察糖尿病干眼患者淚膜情況(LLT、BUT、SIt)以及可能導(dǎo)致淚膜異常的瞼板腺情況(MGP、MGYLS、MGYSS)的變化，綜合評判糖尿病患者干眼發(fā)生的原因及其眼表結(jié)構(gòu)和功能的變化。

本研究中患者的OSDI評分結(jié)果顯示，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與王云鵬等[5]的研究結(jié)果不同，其分析了糖尿病組患者與正常對照組患者的OSDI評分，發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者評分明顯較高，而本研究中的研究對象均為干眼患者，均有干眼癥狀，故二者評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示2型糖尿病干眼患者與正常對照組干眼患者的眼部主訴癥狀無明顯差異，糖尿病干眼患者的神經(jīng)感覺閾值升高，角膜知覺下降，故其OSDI評分與正常干眼患者相比未見異常。

以往有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者BUT均較對照組低，且多數(shù)患者都已經(jīng)達(dá)到干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)，卻無明顯干眼癥狀[14]；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了糖尿病患者的BUT和淚河高度均較正常對照組顯著降低[15]，但既往研究對象均為普通糖尿病患者，尚未診斷為干眼。本研究首次對比了糖尿病干眼患者與正常干眼患者的淚膜情況，發(fā)現(xiàn)了糖尿病干眼患者的BUT較正常干眼患者顯著降低，淚液分泌減少，而A、B組比較發(fā)現(xiàn)A組患者BUT更短，但淚液分泌功能無明顯改變，這提示了糖尿病干眼患者多為脂質(zhì)異常型干眼，其淚膜結(jié)構(gòu)和功能更易受糖尿病病程及嚴(yán)重程度影響。我們知道，BUT主要與LLT相關(guān)，淚膜中脂質(zhì)層可以保護(hù)眼表淚液，維持角膜濕潤狀態(tài)以及淚膜穩(wěn)定性[16]。許多實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)也證實(shí)干眼的發(fā)生主要是由于淚膜中脂質(zhì)層的異常所導(dǎo)致的。Lipiview?眼表面干涉儀可以直接精確測量LLT、觀察其動(dòng)態(tài)分布[17]，同時(shí)可以動(dòng)態(tài)觀察瞼板腺圖像。我們通過Lipiview?眼表面干涉儀測量糖尿病組和正常對照組干眼患者的LLT發(fā)現(xiàn)，糖尿病組干眼患者LLT明顯低于正常對照組干眼患者，LLT變薄，提示血糖升高影響了淚膜中脂質(zhì)層的分布。但A、B組患者LLT無顯著差異，可能與兩組患者血糖水平(HbA1c)無明顯差異有關(guān)。

Lipiview?眼表面干涉儀不僅可以精確測量LLT，并且可以連續(xù)動(dòng)態(tài)地觀察到瞼板腺情況。我們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病干眼患者的瞼板腺缺失明顯，提示高血糖對于瞼板腺結(jié)構(gòu)和功能也有明顯影響。Ding等[18]發(fā)現(xiàn)人瞼板腺上皮細(xì)胞在高血糖和胰島素水平降低的影響下有明顯形態(tài)變化和逐漸萎縮缺失，表明長期的高糖水平對瞼板腺上皮細(xì)胞有明顯的毒性作用，認(rèn)為糖尿病患者的高血糖水平是導(dǎo)致其瞼板腺結(jié)構(gòu)和功能變化、發(fā)生瞼板腺功能障礙及干眼的病因。我國也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的瞼板腺缺失較為明顯，且脂質(zhì)層厚度也更差[14]，瞼板腺功能障礙的發(fā)病情況較非糖尿病患者更為嚴(yán)重[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病干眼患者中瞼板腺形態(tài)異常，并且MGP增高，且隨著病程延長，MGP逐漸增高。同時(shí)糖尿病干眼患者M(jìn)GYLS明顯減少、MGYSS也明顯下降，提示了糖尿病干眼患者瞼板腺不僅結(jié)構(gòu)異常，瞼板腺分泌功能同樣下降。以往也有許多研究發(fā)現(xiàn)了糖尿病患者中MGP升高，Yu等[19]證實(shí)了糖尿病患者中MGP升高，瞼緣評分異常增高，淚河高度降低，淚膜中水液層蒸發(fā)受影響，我們也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，MGP在糖尿病干眼患者中明顯增多。我們發(fā)現(xiàn)部分糖尿病患者雖然未能診斷為干眼，但其瞼板腺功能也已發(fā)生明顯的變化，可能由于高血糖導(dǎo)致的患者角膜神經(jīng)病變，敏感性下降所致。國外已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)無癥狀的瞼板腺功能障礙患者較有癥狀瞼板腺功能障礙患者BUT低，淚液分泌功能更差[13]，提示糖尿病干眼的發(fā)生與眼表損害的程度無關(guān)，即使沒有干澀不適等癥狀，糖尿病患者的瞼板腺及淚膜結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)發(fā)生改變，甚至病變。本研究在糖尿病組干眼患者中也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，接下來會進(jìn)一步研究無癥狀的糖尿病患者眼表情況變化。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病干眼患者雖然OSDI評分與正常干眼患者無差別，但LLT及BUT均下降；并且隨著病程延長，BUT、SIt無明顯變化，但MGP、MGYLS、MGYSS均有顯著變化，提示隨著糖尿病病情加重，瞼板腺結(jié)構(gòu)和功能逐漸出現(xiàn)改變甚至病變，并且瞼板腺的異常改變較早出現(xiàn)，甚至導(dǎo)致淚膜結(jié)構(gòu)和功能的異常改變。本研究應(yīng)用Lipiview?眼表面干涉儀動(dòng)態(tài)觀察了2型糖尿病及普通干眼患者的瞼板腺動(dòng)態(tài)圖像及其結(jié)構(gòu)變化，并且精確測量了LLT及其在眼表的分布，說明該儀器具有很高的靈敏性和實(shí)用性，在臨床工作中對于糖尿病患者眼表淚膜及瞼板腺功能篩查等方面具有重要意義。