陳若瑜 曹 丹 張 良

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致工作年齡人群失明的重要原因[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國約有25%的糖尿病患者同時患有DR[2]。隨著人們生活水平的提高，DR患者人數(shù)逐年增長。面對如此龐大的DR患者群，采取積極的防控措施是預(yù)防患者視力進一步下降的關(guān)鍵。最新的糖尿病防治指南認為，全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP)是預(yù)防DR患者視力下降的一線治療方法[3]。PRP主要針對晚期DR患者，而且激光的破壞性可能會導(dǎo)致患者在治療后出現(xiàn)周邊視野缺損、黃斑水腫等并發(fā)癥。因此，早期控制DR病情、減少治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥成為近年來眼科醫(yī)師關(guān)注的重點。目前，越來越多的研究旨在尋找DR藥物治療的新靶點，并對新藥的治療效果及作用機制進行深入探討。本文擬對DR藥物治療的研究進展作一綜述。

1 控制全身危險因素的藥物

積極降血糖、降血壓、糾正血脂異常有助于抑制DR的發(fā)生發(fā)展。近年來的研究表明，控制全身危險因素的藥物對糖尿病患者的視網(wǎng)膜具有獨立保護作用，這為DR患者選擇更合適的系統(tǒng)治療藥物提供了有用的參考。

1.1 降糖藥

1.1.1 二甲雙胍二甲雙胍是一種應(yīng)用廣泛的降糖藥。在一項臨床回顧性研究中，長期使用二甲雙胍控制血糖的糖尿病患者發(fā)生重度非增生型DR及增生型DR的風(fēng)險明顯降低[4]。近年來研究表明，二甲雙胍對DR患者的益處不僅僅局限于控制血糖。在DR動物模型中，二甲雙胍可有效減少炎癥因子釋放，抑制內(nèi)皮細胞增殖、遷移以及新生血管形成[5]。此外，二甲雙胍還能糾正異常生物節(jié)律、調(diào)節(jié)Müller細胞功能[6]，從而抑制DR的發(fā)生發(fā)展。

1.1.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(恩格列凈、達格列凈等)是一類新型降糖藥，可抑制近端腎小管管壁內(nèi)的SGLT-2重吸收葡萄糖。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2不僅分布在腎小管，還分布在視網(wǎng)膜[7]。SGLT-2抑制劑可減少視網(wǎng)膜對葡萄糖的攝取，阻止視網(wǎng)膜周細胞在高糖環(huán)境下發(fā)生腫脹、凋亡，從而保護血-視網(wǎng)膜屏障[8]。一項長達6年的隊列研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)降糖藥相比，SGLT-2抑制劑更能顯著降低DR進展的風(fēng)險[9]。因此，SGLT-2抑制劑對視網(wǎng)膜可能具有獨立保護作用，在降低血糖的同時可有效抑制DR的進展。

1.1.3 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑(利拉魯肽、艾塞魯肽等)可刺激胰島素的分泌和合成，同時還在糖尿病微血管并發(fā)癥的防治中發(fā)揮多效作用。在動物模型中，GLP-1受體激動劑的局部應(yīng)用可提高視網(wǎng)膜內(nèi)谷胱甘肽還原酶的水平，激活DNA修復(fù)蛋白，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對視網(wǎng)膜的損傷[10]。GLP-1受體激動劑還可減少視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞凋亡及膠質(zhì)細胞活化，阻止緊密連接蛋白在高糖環(huán)境下變性，保護視網(wǎng)膜神經(jīng)-血管單元[11-12]。也有研究表明， GLP-1受體激動劑的快速降血糖作用會促進DR 的早期惡化[13]，這可能與視網(wǎng)膜血管內(nèi)滲透壓迅速降低導(dǎo)致血管滲漏增加有關(guān)[14]。GLP-1受體激動劑對DR患者的利弊還有待進一步探討。

1.2 降血壓藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活與DR的發(fā)展密切相關(guān)。血管緊張素可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，加重視網(wǎng)膜血管滲漏，刺激新生血管的形成[15]。2015年的一項Meta分析表明，腎素血管緊張素酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑類藥物能降低糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險，且前者的療效優(yōu)于后者[16]。抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)通路的激活不僅有助于改善糖尿病合并高血壓患者的全身狀態(tài)，還能抑制DR病情進一步發(fā)展。

1.3 降脂藥

1.3.1 他汀類血脂異常參與了DR的發(fā)展，他汀類藥物是最常用的降脂藥之一。研究表明，糖尿病患者早期應(yīng)用他汀類藥物可降低患者發(fā)生DR及糖尿病性黃斑水腫(DME)的風(fēng)險[17-18]。近年來，越來越多的研究證實，除了降血脂外他汀類藥物對視網(wǎng)膜還可發(fā)揮多效保護作用，在抑制視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能失調(diào)、減少血管重塑及增生等方面均有顯著效果[19-20]。

1.3.2 非諾貝特非諾貝特是過氧化物酶體增殖激活物受體α激動劑，能夠有效糾正血脂異常。Chew等[21]研究提示非諾貝特可顯著降低DR進展的風(fēng)險，而這種療效并不僅僅依賴于非諾貝特的降血脂作用。在DR動物模型中，非諾貝特可改善視網(wǎng)膜血管滲漏，保護血-視網(wǎng)膜屏障[22]。而且，非諾貝特還能調(diào)節(jié)脂肪酸及葡萄糖氧化代謝過程，維持視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)細胞的能量供需平衡，抑制神經(jīng)凋亡[23]；同時它還可下調(diào)白細胞介素(IL)-1β、IL-6、VEGF等炎癥因子表達，在抗凋亡及抗炎方面發(fā)揮一定作用[24-25]。

1.4 糾正貧血的藥物對于合并糖尿病腎病的DR患者，貧血的發(fā)病率顯著升高，系統(tǒng)缺血缺氧也是加速DR進展的危險因素。補充紅細胞生成素(EPO)是改善貧血的重要手段。值得注意的是，除了腎臟外，EPO還可由多種組織產(chǎn)生，并能與不同的受體結(jié)合對視網(wǎng)膜發(fā)揮多效生物作用[26]。在動物實驗中，EPO可抑制小膠質(zhì)細胞的吞噬作用，維持血-視網(wǎng)膜屏障的完整性[27]。此外，Samson等[28]研究發(fā)現(xiàn)，EPO在氧化應(yīng)激反應(yīng)早期具有神經(jīng)保護及抗凋亡的作用。也有研究提示,隨著視網(wǎng)膜缺血加重，EPO可能會放大VEGF的作用，這提示EPO也可能與晚期DR的病情惡化有關(guān)[29]。

2 血管保護劑

2.1 羥苯磺酸鈣羥苯磺酸鈣是一種血管保護劑，常用于治療糖尿病并發(fā)的微血管病變，可通過多種途徑預(yù)防血管損傷。研究表明，羥苯磺酸鈣可有效抑制NF-κB、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 等細胞因子的表達，減少炎癥引起的微血管異常[30]。另有研究表明，羥苯磺酸鈣可下調(diào)VEGF及其受體的表達、抑制細胞自噬相關(guān)PI3K/AKT/mTOR通路的激活；它也能減少血管內(nèi)皮細胞丟失及抑制新生血管生成，具有抗凋亡及抗氧化作用[31-32]。

2.2 舒洛地特舒洛地特是一種高度純化的糖胺聚糖，長期以來被用于治療有血栓形成風(fēng)險的血管疾病。近年來的研究表明，舒洛地特可部分修復(fù)高糖破壞的血管內(nèi)皮糖萼層結(jié)構(gòu)，減少炎癥因子聚集，減輕血管滲漏[33-34]。Song等[35]研究發(fā)現(xiàn)，口服舒洛地特12個月，可顯著減小輕、中度非增生型DR患者的滲出癥狀，改善黃斑水腫。由此可見，舒洛地特也具有血管保護作用，但目前臨床上仍較少將該藥用于DR的早期治療，其療效及作用機制還有待進一步探討。

3 抗炎藥

3.1 抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物是目前治療DME的一線用藥，抗VEGF藥物與PRP的療效對比一直是研究熱點。隊列研究結(jié)果表明，抗VEGF藥物與PRP相比，前者可顯著減少DR患者周邊視野丟失，降低黃斑水腫發(fā)生率[36]，但抗VEGF藥物并不能改善患者視網(wǎng)膜無灌注區(qū)。這提示對于一些高風(fēng)險患者，抗VEGF聯(lián)合PRP治療可能更有助于延緩DR病情進展[37]。關(guān)于抗VEGF與PRP聯(lián)合治療的先后順序，Cao等[38]研究發(fā)現(xiàn)，對高危增生型DR患者先進行抗VEGF治療，再進行PRP治療可更好地減輕患者視網(wǎng)膜炎癥，促進新生血管回退。而且對于玻璃體視網(wǎng)膜粘連范圍更廣、增殖更活躍的年輕增生型DR患者，術(shù)前3～5 d應(yīng)用雷珠單抗可顯著減少術(shù)中出血、提高手術(shù)效率[39]。然而，在抗VEGF藥物治療過程中，患者普遍存在依從性差、失訪率高的現(xiàn)象[40]，針對這一難題，新型眼內(nèi)植入物抗VEGF藥物傳遞系統(tǒng)可持續(xù)抑制眼內(nèi)VEGF水平長達半年，其長效、緩釋的優(yōu)勢可明顯延長患者的治療間隔，減少治療次數(shù)[41]。但是目前該技術(shù)還處于臨床試驗階段，其主要研究對象是濕性老年性黃斑變性患者，未來有望推廣到DME的治療。

3.2 糖皮質(zhì)激素多種炎癥因子參與DR的發(fā)病過程，雖然抗VEGF藥物是DME的一線用藥，但仍有30%左右的患者對抗VEGF藥物無反應(yīng)[42]。糖皮質(zhì)激素的抗炎效果更廣譜，地塞米松玻璃體內(nèi)緩釋植入劑可大幅延長藥物在眼內(nèi)的作用時間，減少治療次數(shù)。非劣效性臨床研究結(jié)果表明，地塞米松玻璃體內(nèi)緩釋劑治療組與抗VEGF組相比，患者1年后的視力預(yù)后無顯著差異[43]，但前者能有效改善DR患者視網(wǎng)膜周邊的無灌注區(qū)炎癥反應(yīng)[44]。而且，對于3～6針抗VEGF藥物治療后無應(yīng)答的DR患者，換為地塞米松緩釋劑治療仍有可能減輕黃斑水腫、改善視力[45]。值得關(guān)注的是，長期連續(xù)進行抗VEGF藥物治療會增加患者發(fā)生血栓相關(guān)疾病的風(fēng)險[46]。因此，最新的指南推薦針對有心血管事件高風(fēng)險的DR患者，玻璃體內(nèi)激素治療可作為一線方案[47]。雖然大量循證研究結(jié)果證實了局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物對DR及DME患者有益處，但長期眼內(nèi)應(yīng)用激素會顯著增加高眼壓及白內(nèi)障的發(fā)病率。因此對于不同患者，應(yīng)充分考慮個體差異，合理選擇不同的眼內(nèi)抗炎藥物。

3.3 其他抗炎藥物除了抗VEGF類藥物及糖皮質(zhì)激素外，還有一些關(guān)鍵的炎癥因子可作為DR治療的新靶點。在DR炎癥級聯(lián)反應(yīng)中，蛋白激酶-C位于VEGF等炎癥因子的上游，是介導(dǎo)血-視網(wǎng)膜屏障破壞及新生血管形成的關(guān)鍵。蛋白激酶-C阻斷劑可有效抑制該共同途徑，更大限度地減輕視網(wǎng)膜血管滲漏[48]。此外，DR患者玻璃體液中的IL-6[49]、IL-10[50]、細胞間黏附分子-1[51]等炎癥因子水平與DR的嚴重程度成正比。這些炎癥因子在DR病情進展中的作用需要進一步研究探索，它們有望成為新的藥物治療靶點。

4 抗氧化劑

慢性高血糖引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)在DR的病情進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來的研究表明，多種天然抗氧化劑對DR患者有益。白藜蘆醇是葡萄、藍莓等水果中存在的植物多酚，是一種強效抗氧化劑。在DR動物模型中，白藜蘆醇可有效抑制NADPH氧化酶基因表達，清除氧自由基，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的視網(wǎng)膜損傷[52]。藏紅花素也是一種植物提取物，可作為強效抗氧化劑和神經(jīng)保護劑，輔助治療難治性DME[53]。其作用機制可能與抑制小膠質(zhì)細胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[54]。此外，維生素C、維生素E補充劑在抑制多元醇途徑，減輕自由基引起的連鎖損傷方面也發(fā)揮顯著作用[55]。

5 中醫(yī)中藥

隨著祖國醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的中藥被用于早期DR的輔助治療。復(fù)方血栓通是一種由三七、丹參、黃芪為主要成分的中藥復(fù)方制劑。研究表明，復(fù)方血栓通可改善細胞代謝過程，抑制Hippo信號通路，阻止異常血管生成[56-57]。鹽酸川芎嗪可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞，減輕毛細血管滲漏[58]。芪明顆粒是一種由黃芪、葛根、枸杞為主要成分的復(fù)方制劑，Meta分析提示其對DME也有一定的治療作用[59]。雖然已有大量的研究證實中藥制劑對DR有一定療效，但是其作用機制以及復(fù)方制劑中的具體起效成分仍有待進一步探討。

6 納米藥物

基于納米材料的藥物傳遞系統(tǒng)如納米膠囊、納米懸浮液、納米藥物載體等，可顯著提高藥物的溶解性和生物利用度。而且納米材料還具有良好的靶向性，可通過無創(chuàng)的方式進行藥物的特異性傳遞，有效減少藥物對周圍細胞的副作用[60]。在DR動物模型中，抗VEGF適配體納米粒子可快速穿過角膜屏障進入眼內(nèi)，靶向抑制VEGF，其療效可等同于阿柏西普、貝伐單抗等傳統(tǒng)抗VEGF藥物[61]。曲安奈德納米載體滴眼液也可安全、長效地作用于眼內(nèi)，降低多種炎癥因子水平[62]。除此之外，多種抗氧化劑、基因表達調(diào)控因子也可經(jīng)過納米技術(shù)修飾后作用于特定靶點，抑制DR病情進展，減少DR并發(fā)癥[63-65]。納米修飾可輔助多種具有治療潛力的藥物穿過角膜及視網(wǎng)膜屏障，作用于DR疾病進展中的特定環(huán)節(jié)，促進DR治療藥物向多元化、靶向性發(fā)展。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，近年來的研究越來越關(guān)注DR的藥物治療，目的在于為DR患者制定更全面、更有效的治療策略。首先，就控制全身危險因素的藥物方面，一些降糖、降壓、降脂藥物對視網(wǎng)膜具有獨立的保護作用，探明這些藥物的作用機制與臨床療效有助于對DR患者進行針對性的系統(tǒng)用藥，在改善患者全身狀況的同時保護視網(wǎng)膜。其次，雖然DR的發(fā)病機制尚不甚明確，但保護視網(wǎng)膜神經(jīng)-血管單元、抗炎及抗氧化仍然是治療DR的重要環(huán)節(jié)，針對不同靶點的抗炎藥在療效上相互補充，有望使更多DR患者獲益。此外，天然植物提取物的抗氧化作用及中藥的早期預(yù)防作用不容忽視，植物藥材易獲得、低成本、副作用小，在一定程度上有助于提高患者的依從性。最后，納米技術(shù)可顯著提高藥物的溶解性及生物相容性，輔助多種藥物成分無創(chuàng)、靶向作用于DR病情進展中的特定環(huán)節(jié)，基于納米材料的藥物傳遞系統(tǒng)在DR治療中的應(yīng)用極具潛力。