孤獨(dú)癥譜系障礙物理干預(yù)的研究進(jìn)展（綜述）

李 紅 童光磊 朱春燕 周陶成 陳 婧 施 磊

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autistic spectrum disorder，ASD）是一種廣泛性發(fā)展障礙，主要包括孤獨(dú)癥（autism，也稱為孤獨(dú)癥）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome，也稱高功能孤獨(dú)癥）。ASD是最新版“精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊”（DSM-5）中使用的一個(gè)術(shù)語，用于描述一些以社交溝通困難以及限制和重復(fù)行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙[1]。ASD以興趣狹隘、社會交往障礙、言語和非言語交流缺陷和行為刻板等為主要的臨床特征。ASD患者如果得不到及時(shí)治療，便會終生存在，由于需要社會的持續(xù)幫助，給父母帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給社會留下了重?fù)?dān)。因此，對孤獨(dú)癥譜系障礙治療方法的研究一直被社會所需求。20世紀(jì)90年代后，隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究者開始運(yùn)用腦電（EEG）、功能性磁共振成像（FMRI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）等科學(xué)技術(shù)來探尋孤獨(dú)癥譜系障礙的腦結(jié)構(gòu)功能。近年來神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥譜系障礙患者在部分腦結(jié)構(gòu)上與正常個(gè)體存在顯著差異，這些區(qū)域主要包括了額葉、顳葉、額顳環(huán)路、額葉小腦環(huán)路等[2]。雖然國內(nèi)外對孤獨(dú)癥的療法研究從未中斷，但目前并未找到特別有效的臨床治療方法。近些年，隨著科技的進(jìn)步，物理治療方法—經(jīng)顱磁刺激（TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）的相關(guān)干預(yù)被研究佐證是重要且卓有成效的腦疾病治療方法。因此國內(nèi)外一些研究學(xué)者開始借助TMS和tDCS來治療孤獨(dú)癥譜系障礙患者。本文將主要是針對近五年利用TMS和TDCS治療孤獨(dú)癥譜系障礙的研究成果進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)顱磁刺激

TMS是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，有無痛、非侵入性和可對大腦皮層產(chǎn)生直接刺激等優(yōu)勢，可用于治療各種神經(jīng)和精神疾病，包括焦慮癥、精神分裂癥、抑郁癥等[3]。TMS起作用的工作機(jī)制是運(yùn)用法拉利電磁感應(yīng)，通過通電線圈產(chǎn)生的磁場，在局部腦區(qū)中產(chǎn)生繼發(fā)性電流，改變神經(jīng)細(xì)胞的功能，并激活相應(yīng)腦區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)地釋放，從而改變該腦區(qū)的興奮性。TMS可以應(yīng)用單脈沖，多脈沖對或重復(fù)脈沖序列，使用應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南和程序。為了促進(jìn)孤獨(dú)癥譜系障礙患者的康復(fù)，很多科研學(xué)者進(jìn)行了積極探索。但是由于ASD發(fā)病年齡較早，目前對于TMS用于ASD兒童的安全性和耐受性尚缺乏定論，限制了TMS在孤獨(dú)癥譜系障礙的臨床應(yīng)用。并且ASD患者TMS干預(yù)的靶點(diǎn)尚不清晰，所以目前主要的研究方向集中在TMS治療的安全性以及TMS治療的靶點(diǎn)上。

1.1 TMS用于孤獨(dú)癥的安全性和耐受性研究 TMS治療ASD的安全性和耐受性的問題引起了人們關(guān)注。為給患有ASD的兒童和青少年重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）的安全性和耐受性提供證據(jù)。19名（9~18歲）高功能孤獨(dú)癥男性參與了通過單脈沖TMS施加到初級運(yùn)動皮層來測量皮質(zhì)脊髓興奮性這項(xiàng)研究，將TMS應(yīng)用于運(yùn)動皮層時(shí)，結(jié)果所有參與者均可耐受TBS（iTBS和cTBS）和單脈沖刺激，無嚴(yán)重不良事件。TBS是重復(fù)施加3次50 Hz rTMS突發(fā)刺激，每次連續(xù)刺激約3 min，中間休息15 min。并且超過三分之一的被試表示對刺激產(chǎn)生了促進(jìn)反應(yīng)。結(jié)果支持rTMS在兒科臨床人群中的安全性和耐受性。然而，TMS確實(shí)會產(chǎn)生一些副作用。最嚴(yán)重的可能的TMS相關(guān)的不良事件是誘發(fā)癲癇發(fā)作。但總體而言，在所有患者和所有范例中，癲癇發(fā)作概率被認(rèn)為低于0.01%。盡管存在副作用，但TMS在ASD研究和治療中的應(yīng)用具有重大前景。

1.2 TMS用于不同靶點(diǎn)刺激的研究

1.2.1 背內(nèi)側(cè)前額葉皮層 心理測量可反應(yīng)ASD兒童獲得知識和解決問題的能力。背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（DMPFC）是一個(gè)與“心理理論評估”相關(guān)的大腦區(qū)域[4]。被調(diào)查研究所證實(shí)，心理理論評估的缺損或滯后已經(jīng)成為了導(dǎo)致孤獨(dú)癥兒童社會功能障礙與交流障礙的重要原因之一[5]。有學(xué)者開展了一項(xiàng)雙盲對照實(shí)驗(yàn)，對28名成人ASD患者進(jìn)行針對DMPFC靶點(diǎn)的為期兩周的深部RTMS（5 HZ）刺激，結(jié)果表明對雙側(cè)DMPFC的深度rTMS可減少社會障礙和社會焦慮。2017年，Keren Avirame K等[6]對兩例高功能孤獨(dú)癥的年輕患者進(jìn)行高頻（5 Hz）深部經(jīng)顱磁刺激（dTMS）治療，刺激靶點(diǎn)位于DMPFC，持續(xù)時(shí)間為5~6周。結(jié)果兩位患者都報(bào)告了社交能力和溝通技巧的提高，并且重復(fù)刻板行為減少。目前以背內(nèi)側(cè)前額葉為靶點(diǎn)的研究較少，且主要以成年人為研究對象。

1.2.2 背外側(cè)前額葉皮層 有影像學(xué)證據(jù)證明ASD右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層，右眶額葉皮層，右頂葉和枕葉活動減少；右側(cè)海馬旁回和顳上回的活動增加。其中背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）成為了一個(gè)受到廣泛關(guān)注的腦區(qū)域，已進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)研究表明DLPFC在人類的認(rèn)知經(jīng)過中起到了十分關(guān)鍵的作用。在進(jìn)行處理工作記憶、決策、調(diào)控選擇性注意等功能上，DLPFC都發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)，越來越多的學(xué)者也開始重視它在反應(yīng)抑制中所起到的作用[7]。目前關(guān)于ASD的TMS治療，學(xué)者大多選擇背外側(cè)前額葉皮層作為研究靶點(diǎn)。研究表明，抑制性TMS治療刺激DLPFC，可改善高功能孤獨(dú)癥的兒童易激惹、活動過度、刻板動作和強(qiáng)迫行為。rTMS的持久效應(yīng)為研究各種疾病的病理生理學(xué)的動態(tài)方面提供了新的可能性，并且可能在一些精神疾病中具有治療潛力。值得注意的是，患有孤獨(dú)癥的人群的執(zhí)行功能不足普遍存在，處理執(zhí)行功能的重要部位也是DLPFC，采用雙側(cè)、20 Hz、RTMS應(yīng) 用 于DLPFC治 療40名ASD患 者（16~35歲），結(jié)果報(bào)告了他們的執(zhí)行功能缺陷得到改善[8]。Sokhadze EM[9]對124名ASD兒童（年齡＜18歲）的DLPFC上施加1HZ的TMS脈沖，結(jié)果顯示異常行為評級以及重復(fù)和刻板行為的評級顯著減少，ABC中的三個(gè)分量表顯示易怒，社會交往和肺活量顯著改善，oddball范式顯示反應(yīng)時(shí)也有顯著改善。由此說明TMS刺激DLPFC治療能改善孤獨(dú)癥患者的注意力缺陷、刻板行為、強(qiáng)迫行為、社會功能和執(zhí)行功能。rTMS可能代表一種新的治療方法，用于減少一些核心和相關(guān)的ASD癥狀。

2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)顱直流電刺激（TDCS）是一種使用微弱電流（1~2 mA）來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞興奮性的非侵襲性技術(shù)[10]。這是一種無創(chuàng)傷性的、不需要侵入人體的技術(shù)，它會產(chǎn)生僅2 mA的細(xì)微電流，通過海綿電極向頭皮輸送。每臺TDCS儀器都分為陽極和陰極兩個(gè)電極。電源聯(lián)通后，電流先從陽極向陰極傳輸，然后穿過頭皮直至腦皮層從而對相關(guān)生物組織起效果。與TMS不同，TDCS運(yùn)用的原理是膜的極化作用，簡單來說就是激發(fā)陽極和陰極會在大腦皮層內(nèi)引起膜電位的改變，陽極會使大腦皮層產(chǎn)生興奮信號，而陰極會抑制這種信號。

2.1 顳頂交界（TPJ）聯(lián)合區(qū) TPJ在大腦中的主要作用是處理視覺、觸覺以及外界關(guān)節(jié)、肌腱、肌肉傳遞過來的感覺 信息。將這些信息統(tǒng)合起來，使人能感受到自己身體的存在，也能感受到自身在周邊環(huán)境中所處的相對位置。TPJ也與注意力轉(zhuǎn)換和記憶有關(guān)。因此對TPJ的tDCS可以影響社會認(rèn)知表現(xiàn)，因?yàn)殛枠O和陰極tDCS可能以復(fù)雜的方式調(diào)節(jié)電生理學(xué)和行為，而tDCS最終被證明在能夠改善ASD臨床人群中的社會認(rèn)知。將陽極放置在右側(cè)顳頂（CP6）上，并將陰極置于同側(cè)三角肌上，對一名18歲的ASD患者進(jìn)行tDCS（1.5 mA）治療。結(jié)果顯示TDCS后該患者社會功能得到了實(shí)質(zhì)性改善并且維持在2個(gè)月以上?；颊哌€報(bào)告說，社交失望、憤怒和沮喪感均減輕[11]。對TPJ的陽極TDCS進(jìn)行刺激可能可以改善ASD患者的社會功能，但這需要更大的臨床研究來證實(shí)其有效性?；谶@個(gè)問題，有學(xué)者針對6名ASD成年人（18~58歲）使用了TDCS（2 mA）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受了真刺激被試在語言流暢性（VF）檢測上與假刺激被試差異十分明顯，說明他們的社交技能確實(shí)得到改善[12]。以上研究表明TDCS治療確實(shí)能夠改善孤獨(dú)癥患者的社會認(rèn)知能力。

2.2 左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì) 執(zhí)行功能（EF）常常在ASD中 受損。Maud Roth?rmel等[13]選 擇 了8例患有高功能ASD的患者（20~54歲），對其左側(cè)DLPFC（F3）上進(jìn)行連續(xù)10次陰極TDCS治療（2 mA），結(jié)果TMT-A測試和反應(yīng)其認(rèn)知靈活性的量表均顯示前后測確有明顯差異，說明了TDCS可能是一種簡單且耐受良好的輔助治療工具。有報(bào)告也能說明TDCS的作用。對一位孤獨(dú)癥患者（26歲）進(jìn)行tDCS治療（1.5 mA）。將陰極置于左側(cè)DLPFC上，在TDCS之前和之后使用了ABC量表。值得注意的是，患者表現(xiàn)出他的異常行為顯著改善，總ABC分?jǐn)?shù)與基礎(chǔ)分?jǐn)?shù)相比減少了40.2%。由于這項(xiàng)研究被試人數(shù)只有一人，存在偶然性與不確定性，后來有學(xué)者增加被試人數(shù)到12人（18~26歲），用相同參數(shù)對左側(cè)DLPFC進(jìn)行刺激，并且使用了ABC量表。這種明顯改變的結(jié)果在評估多動和不順從的子量表中也均有體現(xiàn)，表明了tDCS治療能有效改善ASD患者多動和不聽話的癥狀。由于ASD患者中兒童占有相當(dāng)大比例，所以對于孤獨(dú)癥兒童的治療研究也一直沒有中斷。國外有學(xué)者做了一項(xiàng)研究，對20名孤獨(dú)癥兒童（5~8歲）的左側(cè)DLPFC（F3）進(jìn)行隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，連續(xù)5天各接受假性和真性TDCS刺激（1 mA），在治療前和治療后第7天給予兒童孤獨(dú)癥評定量表（CARS），孤獨(dú)癥治療評估檢查表（ATEC）和兒童全球評估量表（CGAS）的測量。結(jié)果顯示量表分?jǐn)?shù)均顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有腦電的證據(jù)證明tDCS治療確實(shí)能改善孤獨(dú)癥患者的癥狀，同樣對20名孤獨(dú)癥兒童（5~8歲）進(jìn)行F3（左DLPFC）的TDCS真刺激和假TDCS刺激（1mA）。結(jié)果觀察到PAF（α波峰值頻率）在刺激部位顯著增加，PAF的增加與受TDCS影響的ATEC的改善顯著相關(guān)。除了可以觀測PAF值，MER值（最大平均信息量比率）也可以作為一個(gè)觀測指標(biāo)，孤獨(dú)癥兒童MER值低于正常對照兒童，對13名ASD兒童[平均年齡（6.3±1.7）歲]左側(cè)DLPFC進(jìn)行10次tDCS（1 mA）治療后，孤獨(dú)癥患者M(jìn)ER值顯著升高，結(jié)論是tDCS應(yīng)用于左側(cè)DLPFC可以影響大腦復(fù)雜性[14]?，F(xiàn)有證據(jù)表明tDCS在兒童和青少年中治療ASD的潛在用途是令人鼓舞的。這表明TDCS能暫時(shí)減輕相關(guān)癥狀，并根據(jù)父母的報(bào)告和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其能改善語言和其他相關(guān)癥狀。

2.3 右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì) 緊張性癥狀是臨床精神科急性綜合征，是一種病程可以反復(fù)及循環(huán)的腦部疾病?？杀憩F(xiàn)為抑郁、狂躁、昏迷、錯(cuò)亂，最終出現(xiàn)精神衰退等。緊張性癥狀和ASD的共同發(fā)生可能是由于神經(jīng)元回路中的共同異常。前額葉皮層的部分區(qū)域的改變被認(rèn)為在緊張癥以及ASD中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有學(xué)者對一名12歲患有孤獨(dú)癥同時(shí)也患有緊張癥的女孩做TDCS（1 mA）治療，將陰極位于右背DLPFC進(jìn)行了28天的治療。結(jié)果表明在治療期間和治療結(jié)束時(shí)記錄到緊張癥狀減輕約30%。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是個(gè)案研究，需要更多臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)論，所以后期可以按此試驗(yàn)思路增加被試患者例數(shù)，再分析試驗(yàn)結(jié)果，評估TDCS是否可以作為緊張癥和孤獨(dú)癥的有效治療方法。

2.4 后頂葉皮層（PPC） PPC被稱為“聯(lián)想”皮層區(qū)域，因?yàn)樗炔皇菄?yán)格的感覺也不是運(yùn)動，而是結(jié)合來自許多大腦區(qū)域輸入的感覺，包括體感、聽覺、視覺、運(yùn)動，并且整合了來自皮質(zhì)下區(qū)域的本體感受和前庭信號。在發(fā)揮集中注意力的作用時(shí)，大腦頂葉皮層做出了十分關(guān)鍵的貢獻(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)患有高功能孤獨(dú)癥和阿斯伯格綜合癥的成年人在中央呈現(xiàn)的面部的左側(cè)顯示出減少的眼睛注視，具有高孤獨(dú)癥特質(zhì)（ALT）的成年人在觀察非面部刺激時(shí)也發(fā)現(xiàn)了類似的模式[15]。38名ALT本科大學(xué)生參與了Greyscales任務(wù)和非侵入性tDCS（2 mA）刺激PPC實(shí)驗(yàn)，這項(xiàng)研究將反映相對半球激活的注意力任務(wù)與tDCS結(jié)合起來，通過行為學(xué)范式前后檢測差異表明可以降低具有低和高水平孤獨(dú)癥樣特征的健康個(gè)體之間的注意力差異。tDCS能通過刺激或破壞神經(jīng)典型個(gè)體的PPC激活來引起空間注意力的變化，并通過刺激左DLPFC改善ASC患者的社會功能[15]。

3 總結(jié)與展望

作為臨床治療新方向，TMS和tDCS均可有效改善孤獨(dú)癥患者的臨床癥狀 。并且有文獻(xiàn)已經(jīng)證明采用磁刺激和電刺激物理治療沒有嚴(yán)重的副作用，且比傳統(tǒng)的行為療法更有效。TMS主要能改善的癥狀有：提高社會認(rèn)知，減少刻板行為，改善選擇性注意缺陷，提高執(zhí)行功能。tDCS主要改善的癥狀有：改善社會認(rèn)知，多動，不順從，緊張感與注意力。目前對于TMS和tDCS的研究仍然還存在一些局限性。對于TMS而言，首先對于安全性的問題研究較少，沒有明確共識多大的孩子能進(jìn)行干預(yù)。其次，孤獨(dú)癥譜系障礙治療的最佳時(shí)機(jī)以及治療的最佳年齡有待進(jìn)一步研究。大部分TMS研究所采用的靶點(diǎn)是DLPFC，但有些功能無法通過刺激DLPFC來改善，例如：語言功能，社交能力和情緒控制能力，因此還需要嘗試其他靶點(diǎn)以改善孤獨(dú)癥譜系障礙患者相關(guān)核心癥狀，例如：大腦顳葉損傷會導(dǎo)致言語障礙、情感思維障礙、行動障礙，這些都是孤獨(dú)癥患者典型的癥狀，未來我們也可以用將顳葉區(qū)域作為TMS干預(yù)有希望的靶點(diǎn)。最后，很多對于孤獨(dú)癥TMS和tDCS治療的實(shí)驗(yàn)都沒有設(shè)置雙盲和加刺激對照，這會導(dǎo)致人們對實(shí)驗(yàn)的結(jié)果真實(shí)性產(chǎn)生些懷疑，未來在開展相關(guān)研究的時(shí)候要注意相關(guān)問題，在設(shè)置雙盲的同時(shí)設(shè)置假刺激組，以保證實(shí)驗(yàn)的更高準(zhǔn)確性，尋找更多循證依據(jù)。