陳一然，徐明國

（廣東省深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038）

西替利嗪自20世紀(jì)80年代面世后，一直被活躍應(yīng)用于臨床治療中。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)缺少西替利嗪在兒童過敏性疾病中應(yīng)用的綜述，本文回顧自西替利嗪上市后近40年國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)關(guān)于西替利嗪的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)在兒童過敏性疾病中的臨床應(yīng)用及其安全性評價(jià)。

1 藥效學(xué)

西替利嗪，作為第一代抗組胺藥羥嗪的羧化代謝產(chǎn)物，是經(jīng)典的第二代高選擇性、非鎮(zhèn)靜性H1受體抗組胺藥。H1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，H1受體與組胺結(jié)合可增加血管通透性、收縮氣管平滑肌、刺激迷走神經(jīng)受體，導(dǎo)致急性過敏反應(yīng)，例如瘙癢、打噴嚏、鼻塞等癥狀出現(xiàn)[1-2]。西替利嗪與H1受體穩(wěn)定結(jié)合，不易被高濃度的組胺所抑制，對外周H1受體具有特異性阻斷活性，即對非H1受體的親和力較低，可減少毒蕈堿樣副反應(yīng)[2]。西替利嗪選擇性抑制外周H1受體，使機(jī)體血管舒張、血管通透性降低和組織水腫消退[1]。在接觸過敏原前應(yīng)用西替利嗪，可以降低H1受體的活性，預(yù)防肥大細(xì)胞大量釋放組胺致敏[3]。西替利嗪還具有強(qiáng)大的抗炎活性，可通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞的募集、釋放白三烯B4、降低血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，減少炎癥應(yīng)答細(xì)胞組織浸潤的敏感性，還可以降低兒童白介素IL-4和IL-8水平，并且誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞Th1/Th2平衡向Th1漂移，增加γ干擾素和IL-10的產(chǎn)生[3-4]。第一代H1抗組胺藥如撲爾敏、酮替芬、苯海拉明等可穿過血腦屏障并與H1受體結(jié)合，從而導(dǎo)致嗜睡、鎮(zhèn)靜、疲勞、認(rèn)知能力下降。由于西替利嗪脂溶性差，穿過血腦屏障的能力有限而相對無鎮(zhèn)靜作用，幾乎不引起認(rèn)知或心理運(yùn)動障礙。西替利嗪對心臟毒性作用幾乎不存在，監(jiān)測受試兒童的QT間期無延長，甚至使用比推薦劑量高4倍的西替利嗪也沒有對心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生重大的毒副作用[3]。

2 藥代動力學(xué)

西替利嗪經(jīng)口服給藥后在腸道中迅速被吸收，在健康成人中起效時(shí)間為0.7 h，藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為（1.0±0.5）h，藥物消除半衰期為6.5～10 h，持續(xù)作用時(shí)間≥24 h[5]。西替利嗪在兒童體內(nèi)吸收得比成人慢得多，給藥后約2 h才到達(dá)藥物濃度峰值，但由于兒童肝臟相對較大、肝消化能力相對較強(qiáng)，且兒童基礎(chǔ)代謝率較成人高，因此西替利嗪半衰期比成人短，提示兒童可以增加西替利嗪給藥頻率[3]。西替利嗪在體內(nèi)以兩性離子的形式存在，得益于其與血漿蛋白的結(jié)合率高、表觀分布容積小、腦攝取低的特點(diǎn)，因此它對瘦組織如心肌組織的親和力低下（低心臟毒性）及難以透過血腦屏障（低中樞鎮(zhèn)靜作用）[6]。西替利嗪在肝臟中略微代謝后，絕大部分以原型通過腎臟排泄消除[3]。雖然400 mg劑量的茶堿可導(dǎo)致口服西替利嗪的清除率下降16%，但口服西替利嗪沒有發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用[1]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 過敏性鼻炎

我國兒童過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的發(fā)病率為7.83%～20.42%，并呈逐年增長的趨勢。臨床上治療兒童AR的一線方案包括鼻用糖皮質(zhì)激素及口服第二代H1受體拮抗劑，單一口服抗組胺藥適用于輕中度AR[2]。AR患兒每日口服西替利嗪10 mg，連續(xù)治療2周，能有效緩解噴嚏、鼻塞、流涕、眼癢、流淚等癥狀[7]。季節(jié)性過敏性鼻炎患兒可在花粉播散前口服西替利嗪進(jìn)行預(yù)防性治療[2]。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，且鼻用激素可在鼻腔內(nèi)局部維持較高的藥物濃度，利用率較全身應(yīng)用高，副作用相對少，但相比口服西替利嗪，激素起效及顯效時(shí)間較慢，因而通常聯(lián)合西替利嗪與丙酸氟替卡松等鼻用糖皮質(zhì)激素治療中重度AR[8]。白三烯受體拮抗劑可使支氣管平滑肌舒張，鼻減充血劑可減輕鼻黏膜腫脹、收縮毛細(xì)血管，因此對于鼻塞癥狀重的AR患兒，可在西替利嗪及鼻用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服白三烯受體拮抗劑及短期增加減充血劑進(jìn)行治療[2]。

3.2 過敏性結(jié)膜炎

人群中過敏性結(jié)膜炎（allergic conjunctivitis，AC）發(fā)病率為15%～20%，兒童發(fā)病率約為12.2%[2]。目前，我國尚缺乏關(guān)于兒童AC的流行病學(xué)研究的大樣本數(shù)據(jù)。AC的治療原則主要包括脫離過敏原和緩解眼癢、紅眼等癥狀。輕中度AC可用抗組胺藥局部滴眼治療，而在局部治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服抗組胺藥可用于重度及頻發(fā)患者[9]。口服西替利嗪可有效緩解AR合并眼部癥狀或AC合并眼外癥狀[2]。近期，西替利嗪作為局部眼部制劑已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)用于治療AC相關(guān)的眼部瘙癢。0.24%西替利嗪眼用溶液靶向眼部給藥可降低全身不良反應(yīng)發(fā)生，對于2～18歲患兒而言，每日2次或3次雙眼給藥都是安全的[3]。

3.3 蕁麻疹

我國2～6歲兒童蕁麻疹總患病率為8.64%，男女童患病率分別為8.49%及8.60%，不存在明顯性別差異，但患病率伴隨著年齡的增長而升高[10]。2017年歐洲變態(tài)反應(yīng)學(xué)會提出兒童蕁麻疹治療的總原則：應(yīng)根據(jù)患兒的癥狀制定個(gè)體化給藥方案或增加劑量?；诎踩钥紤]，學(xué)會建議兒童首選第二代抗組胺藥治療。關(guān)于成人經(jīng)一線治療2周后癥狀未控制、可增加第二代抗組胺藥劑量至2～4倍繼續(xù)治療的建議同樣適用于兒童，但應(yīng)根據(jù)體重和年齡進(jìn)行調(diào)整[11]。每日予10 mg西替利嗪治療慢性特發(fā)性蕁麻疹患兒即可取得相當(dāng)療效，自發(fā)性蕁麻疹也可以單純使用西替利嗪治療[2]。

3.4 支氣管哮喘

支氣管哮喘往往伴隨過敏性鼻炎發(fā)生，80%的哮喘患兒合并有AR癥狀，40%的AR患兒患有哮喘，因此世界過敏組織引入“過敏性鼻炎-哮喘綜合征”這一新術(shù)語，強(qiáng)調(diào)上下氣道之間過敏性疾病的聯(lián)系[12]。糖皮質(zhì)激素能減輕氣道炎癥反應(yīng)、解痙平喘，局部使用激素是治療哮喘與AR的基礎(chǔ)藥物[13]。對于AR合并哮喘的患兒，口服西替利嗪聯(lián)合鼻用丙酸氟替卡松氣霧劑能有效控制哮喘發(fā)作，減輕鼻部癥狀，提高第1秒用力呼氣容積[14]。白三烯受體拮抗劑如孟魯司特等可減輕哮喘患兒氣道炎癥、緩解氣流受限、降低氣道高反應(yīng)性，可單獨(dú)用于輕度哮喘的維持治療[13]。西替利嗪聯(lián)合孟魯司特治療中重度哮喘有協(xié)同作用，患兒除了咳嗽、呼吸困難、氣喘等癥狀得到明顯改善外，血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞水平也較治療前顯著下降[15]。

3.5 特應(yīng)性皮炎

對我國12個(gè)城市1～7歲兒童進(jìn)行特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示兒童AD患病率為12.94%，且患病率隨著年齡增長而下降。控制癥狀和減輕瘙癢是兒童AD的重要治療目標(biāo)[16]。瘙癢通常是由位于表皮真皮交界處的C神經(jīng)纖維末端的刺激引起的，組胺H1受體位于C神經(jīng)纖維處[17]，這提示西替利嗪可在治療AD瘙癢中發(fā)揮其抗組胺作用。盡管目前治療AD的一線方案仍是外用糖皮質(zhì)激素，然而針對伴有明顯瘙癢、睡眠障礙或合并其他過敏性疾病的AD患兒，可適當(dāng)加用抗組胺藥[16-17]。外用激素的不良反應(yīng)包括皮膚萎縮、色素減退、多毛、繼發(fā)或加重感染等，應(yīng)用西替利嗪有助于縮短嬰幼兒局部激素的使用時(shí)間和減少激素的劑量[13]。

4 安全性

西替利嗪在兒童中耐受良好，最常見的不良反應(yīng)分別為嗜睡、頭痛、咽炎和胃腸道反應(yīng)等[3]。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)西替利嗪應(yīng)用于≥2歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患兒及≥6月齡的常年性過敏性鼻炎患兒[8]。關(guān)于西替利嗪長期應(yīng)用于嬰幼兒安全性的前瞻性、雙盲、對照研究，即特應(yīng)性兒童早期治療研究是迄今為止全球在兒童中實(shí)施的規(guī)模最大（817例）、實(shí)驗(yàn)時(shí)間最長（18個(gè)月）、受試者年齡最?。?～2歲嬰幼兒）的抗組胺藥的相關(guān)研究，證實(shí)了1～2歲嬰幼兒長期應(yīng)用西替利嗪的安全性。實(shí)驗(yàn)組大多數(shù)不良反應(yīng)如上呼吸道或胃腸道感染、嗜睡、過敏反應(yīng)等癥狀較輕，且相比于安慰劑組未發(fā)現(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。長期應(yīng)用西替利嗪不會改變患兒的身高、體重、運(yùn)動及語言發(fā)育等，也不會對患兒行為或?qū)W習(xí)能力、認(rèn)知功能、精神運(yùn)動發(fā)育造成不良影響[18]。