生酮飲食對(duì)甲狀腺疾病影響的研究進(jìn)展

黃文琴 袁莉

【摘要】近年來(lái)，生酮飲食作為一種飲食干預(yù)療法受到了廣泛關(guān)注，其機(jī)制是模擬機(jī)體的饑餓狀態(tài)，通過(guò)生酮作用誘導(dǎo)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)性酮癥代謝狀態(tài)，從而對(duì)疾病發(fā)揮治療的作用。然而，限制碳水化合物的攝取可能影響機(jī)體甲狀腺激素水平，誘導(dǎo)甲狀腺功能異常。在這篇綜述中，我們介紹了生酮飲食對(duì)甲狀腺功能的影響及其可能的機(jī)制。此外，本綜述還探討了生酮飲食在橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的輔助治療中可能的作用，為甲狀腺疾病患者的飲食方案提供了新思路。然而，生酮飲食對(duì)機(jī)體的長(zhǎng)期影響及其安全性仍存在爭(zhēng)議。因此，生酮飲食的實(shí)際應(yīng)用應(yīng)在嚴(yán)格的醫(yī)療及營(yíng)養(yǎng)監(jiān)督下進(jìn)行。

【關(guān)鍵詞】生酮飲食;甲狀腺功能;橋本甲狀腺炎;甲狀腺結(jié)節(jié);甲狀腺癌

[中圖分類號(hào)]R58[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]2096-5249（2022）01-0043-04

Research progress on effects ofketogenic diet on thyroid disease

HUANG Wen-qin， YUAN Li* （Department ofEndocrinology， Union Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University ofScience andTechnology， Wuhan Hubei 430022， China）

[Abstract] Ketogenic diet（KD）， as a dietary intervention therapy， has been concerned greatly in recent years. The mechanism of KD is mimicking a state of starvation， which induces a metabolic state of nutritional ketosis through ketogenesis， and playing a role in treatment of diseases. However， carbohydrate restriction may affect thyroid hormone status and then cause thyroid dysfunction. In this review， we present the effects of the KD on thyroid function and its possible mechanisms. Futhermore， we also explore the potencial role of the KD in adjuvant therapy of Hashimoto’s thyroiditis， thyroid nodule and thyroid carcinoma， which brings new direction for the dietary regimen of patients with thyroid diseases. Nevertheless， there is ongoing debate over the long-term effects and safety of KD. Therefore， the practical applications of this dietary should be followed under strict medical and nutritional supervision.

[Key words] Ketogenic diet; Thyroid function; Hashimoto’s thyroiditis; Thyroid nodule; Thyroid carcinoma

甲狀腺疾病是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性系統(tǒng)疾病，主要包括甲狀腺功能異常、甲狀腺自身免疫性疾病、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腫瘤等。近年來(lái)，甲狀腺疾病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，全國(guó)31個(gè)省市自治區(qū)新近的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)18歲及以上成年人的甲狀腺疾病患病率高達(dá)51.49%，甲狀腺功能異常的患病率為15.7%，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率為14.19%，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率達(dá)20.43%[1]。目前，我國(guó)甲狀腺疾病患者數(shù)量已成為僅次于高血壓的第二大疾病，嚴(yán)重威脅國(guó)民的健康。

生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種以高脂肪、低碳水化合物為主，輔以適量蛋白質(zhì)及其他營(yíng)養(yǎng)元素的飲食方案。目前，KD 主要有四種模式，即經(jīng)典生酮飲食（The classic ketogenic diet，CKD）、中鏈甘油三酯飲食（The medium-chain triglyceride diet， MCT）、改良阿特金斯飲食（The modified Atkins diet， MAD）與低血糖指數(shù)治療飲食（The low glycemic indextreatment diet，LGIT）[2]。KD 最早用于治療兒童難治性癲癇，并具有很好的療效。此后，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn) KD 在阿爾茲海默病、肥胖、糖尿病、心血管疾病，甚至腫瘤中呈現(xiàn)出治療潛力[3-6]。

KD 的機(jī)制是模擬機(jī)體的饑餓狀態(tài)，將機(jī)體的主要能量來(lái)源從碳水化合物（合成代謝）轉(zhuǎn)變?yōu)橹荆ǚ纸獯x）;體內(nèi)游離脂肪酸經(jīng)過(guò)β-氧化產(chǎn)生酮體，最終誘導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)性酮癥代謝狀態(tài)[7]。然而這一轉(zhuǎn)變將可能對(duì)甲狀腺激素水平及甲狀腺疾病產(chǎn)生影響，但目前關(guān)于 KD 對(duì)甲狀腺疾病影響的研究尚少，確切的機(jī)制也尚不清楚。在這篇綜述中，我們介紹了KD 對(duì)甲狀腺功能的影響及其可能的作用機(jī)制。同時(shí)，本綜述還探討了 KD 在橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的輔助治療中可能的作用。

1 KD 的生酮作用

早在1921年，Woodyatt[8]等人注意到在饑餓或高脂低碳水化合物飲食條件下，機(jī)體將會(huì)產(chǎn)生酮體。隨后，Wilder 和 Winter[9]于 1922年首次提出“生酮飲食”的概念，并發(fā)現(xiàn)飲食中脂肪與碳水化合物的比例至少為2：1，才會(huì)產(chǎn)生有效的生酮作用。在禁食或高脂低碳水化合物飲食狀態(tài)下，體內(nèi)葡萄糖供應(yīng)會(huì)減少，甚至耗竭，隨之發(fā)生糖異生和生酮作用[10]。生酮作用被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)血清低水平葡萄糖狀態(tài)的一種反應(yīng)，當(dāng)糖異生生成的內(nèi)源性葡萄糖仍然無(wú)法滿足能量的需求時(shí)，機(jī)體將動(dòng)員儲(chǔ)存的游離脂肪酸在肝臟中進(jìn)行β-氧化生成乙酰輔酶 A（Acetylcoenzyme A，acetyl CoA），然后通過(guò)氧化磷酸化進(jìn)入三羧酸循環(huán)（Tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）完成代謝[11]。酮體包含β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，可以替代葡萄糖作為主要能源物質(zhì)為機(jī)體提供能量。 KD 通過(guò)模擬機(jī)體的饑餓狀態(tài)，有利于機(jī)體的脂肪分解及生酮作用，誘導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)性酮癥的發(fā)生。

2 KD 對(duì)甲狀腺功能的影響及其作用機(jī)制

2.1 KD 對(duì)甲狀腺功能的影響如前所述，KD 主要模擬機(jī)體饑餓狀態(tài)，將代謝從合成代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x，這一轉(zhuǎn)變將影響甲狀腺激素水平。一般來(lái)說(shuō)，甲狀腺的功能及激素水平與體重、瘦體重以及飲食中碳水化合物的含量相關(guān)，與碳水化合物含量低的飲食相比，高碳水化合物飲食與較高的血清 T3濃度相關(guān);相反，類似于禁食狀態(tài)的 KD，則能夠明顯降低血清 T3水平[12]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，KD 可以導(dǎo)致促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，游離T3（Free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平降低，誘發(fā)甲狀腺功能減退。EnginKose[13]等人在120名難治性癲癇患者（接受 KD 干預(yù)至少1年）中進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn);在飲食干預(yù)前和干預(yù)后1、3、6及 12個(gè)月，分別測(cè)量患者血清 FT3、游離 T4（Free thyroxine，F(xiàn)T4） 和 TSH 水平。結(jié)果表明，KD 干預(yù)后，血清 FT3水平明顯低于基線水平;在干預(yù)后的6個(gè)月，20名患者（16.7%）被診斷為甲狀腺功能減退（Hypothyroidism）并接受左甲狀腺素的治療。該研究還發(fā)現(xiàn)較高基線的TSH 水平及女性是患甲狀腺功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得注意的是，某些抗癲癇藥物也會(huì)誘導(dǎo)甲狀腺功能減退[14];因此，在研究 KD 對(duì)癲癇患者甲狀腺功能的影響時(shí)應(yīng)將抗癲癇藥物的作用考慮在內(nèi)。與該研究結(jié)果相似，近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，KD 干預(yù)后可觀察到患者血清中總 T3（Total triiodothyronine， TT3）和FT3水平明顯降低，而血清 FT4水平升高，血清 TSH 水平變化不明顯[15-16]。

然而，一些研究指出 KD 對(duì)甲狀腺功能沒有明顯影響。在一項(xiàng)關(guān)于 KD 對(duì)癲癇兒童甲狀腺激素水平縱向變化的研究中，Lee[17]等人發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)12個(gè)月后，血清 FT4（-0.05±0.18 ng/dL，P=0.28）和TSH（0.24±1.35μIU/mL， P=0.44）水平無(wú)顯著的縱向變化，這與Y?lmaz[18]等人的研究結(jié)果一致。該研究還指出，在癲癇發(fā)作年齡小，血清血脂水平高及KD 干預(yù)時(shí)間較早的患者中，更容易出現(xiàn) FT4及 TSH異常;而性別，癲癇發(fā)作的類型、頻率及持續(xù)時(shí)間，抗癲癇藥物種類等對(duì) TSH 水平?jīng)]有明顯影響。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究指出，80名接受 KD 干預(yù)12周的乳腺癌患者血清 T3、T4、TSH 水平無(wú)明顯變化，而 KD 干預(yù)6周，患者的生活質(zhì)量有較為明顯的提高[19]。

盡管 KD 對(duì)甲狀腺功能狀態(tài)影響的研究尚少，一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)將評(píng)估 KD 對(duì)睡眠、認(rèn)知和甲狀腺功能的影響[20]，這將為 KD 對(duì)甲狀腺功能的影響提供更好的見解。

2.2 KD 對(duì)甲狀腺功能影響的潛在機(jī)制雖然 KD對(duì)甲狀腺功能影響的確切機(jī)制尚不清楚，但可能的機(jī)制包括抑制 T4向T3的轉(zhuǎn)化[21]，硒缺乏[22]以及低蛋白血癥[23]。研究發(fā)現(xiàn)，禁食或饑餓狀態(tài)，T4在外周中的脫碘活性降低，抑制 T4向T3的轉(zhuǎn)化。Suda[24]等研究表明，與健康對(duì)照組相比，禁食組的外周組織中T4向T3的轉(zhuǎn)化率降低至50%，而外周 T4向 rT3的轉(zhuǎn)化率提高至146%。因此，模擬饑餓狀態(tài)的 KD 可能降低外周 T4向T3的轉(zhuǎn)化率，血清中 T3水平下降，最終影響機(jī)體甲狀腺功能。此外，禁食還可下調(diào)下丘腦-垂體-甲狀腺軸，降低甲狀腺組織對(duì) TSH 的敏感性，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少[25]。然而，與單純的禁食相比，KD 對(duì)機(jī)體的作用機(jī)制具有內(nèi)在復(fù)雜性。因此，需要更多的研究來(lái)解釋 KD 對(duì)機(jī)體甲狀腺功能的潛在影響機(jī)制。

另一些研究認(rèn)為，接受 KD 患者甲狀腺功能的改變可能與硒缺乏有關(guān)。在接受 KD 的患者中可觀察到血清硒含量明顯降低，甚至缺乏[22];這將影響到機(jī)體甲狀腺激素的合成。眾所周知，硒參與了甲狀腺激素的合成、活化及代謝過(guò)程。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成分泌的 T4，經(jīng)過(guò)碘化甲腺原氨酸脫碘酶系 （ID 酶系）作用轉(zhuǎn)化為 T3。硒會(huì)影響 ID 酶系的活性，尤其是 ID1，其活性中心是硒半胱氨酸，參與 ID1蛋白肽鏈的組成。當(dāng)機(jī)體內(nèi)缺少硒，ID1的活性或表達(dá)受到影響，將會(huì)影響甲狀腺激素代謝，從而導(dǎo)致 TSH 和 T4水平升高，而 T3水平下降[26]。

此外，一些研究指出，接受 KD 的患者可發(fā)生低蛋白血癥，甚至嚴(yán)重的蛋白丟失性腸病[23]。低蛋白血癥與機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素水平相關(guān)，通常表現(xiàn)為T3降低，T4正?；蚪档停?TSH 水平正常[27]。然而，這種改變被認(rèn)為是機(jī)體反饋代償?shù)囊环N保護(hù)機(jī)制，以避免組織過(guò)度代謝，減少能量消耗，保證能量?jī)?chǔ)備;這種非甲狀腺疾病引起的甲狀腺功能異常的狀態(tài)被稱為非甲狀腺病態(tài)綜合征[28]（Nonthyroidillnesssyndrome，NTIS）。

3 KD 與橋本甲狀腺炎

3.1 KD 對(duì)橋本甲狀腺炎的影響研究發(fā)現(xiàn)，KD 可用于橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）輔助治療，并能有效降低自身抗體水平。一項(xiàng)關(guān)于低碳水化合物飲食（Low-carbohydrate diet）療法對(duì)橋本甲狀腺炎影響的研究發(fā)現(xiàn)[29]，與標(biāo)準(zhǔn)飲食療法相比，108名接受低碳水化合物飲食干預(yù)的橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺炎癥反應(yīng)改善，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（Anti- thyroperoxidase antibody， TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（Anti-thyroglobulin antibody， TgAb）滴度均明顯降低;而血清 FT3、FT4、TSH 水平無(wú)明顯變化。

3.2 KD 對(duì)橋本甲狀腺炎影響的潛在機(jī)制氧化應(yīng)激是橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制之一，甲狀腺組織合成甲狀腺激素時(shí)，會(huì)產(chǎn)生活性氧（Reactive oxygenspecies， ROS）。氧化應(yīng)激增加將會(huì)破壞 ROS 與機(jī)體抗氧化防御之間的平衡，損傷甲狀腺細(xì)胞。Salberg[30]等人發(fā)現(xiàn)，KD 可降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善線粒體功能，抑制線粒體 ROS 產(chǎn)生。這可能與 KD 代謝產(chǎn)生的β-羥丁酸有關(guān)。β-羥丁酸作為內(nèi)源性組蛋白乙酰化酶（Endogenous histone deacetylase， HDAC）抑制劑，可誘導(dǎo)抗氧化因子基因 Foxo3和 Mt2表達(dá)上調(diào)，抑制氧化應(yīng)激[31]。此外，KD 還可通過(guò)上調(diào) Nrf2轉(zhuǎn)錄因子，增加體內(nèi)谷胱甘肽水平，減少 ROS 的產(chǎn)生[32]。

炎癥與橋本甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及促炎因子的釋放增加可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞及凋亡。因此，調(diào)控炎癥信號(hào)對(duì)橋本甲狀腺炎的治療具有重要意義。研究表明，KD 可以抑制促炎因子的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。KD 代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性酮體，尤其是β-羥丁酸，可通過(guò)阻斷NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用[33]。同時(shí)， Yao[34]等人指出，KD 可通過(guò)抑制 NF-κB信號(hào)通路，減少 TNF-α，IL-1β以及 IFN-γ等促炎因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。

4 KD 與甲狀腺結(jié)節(jié)

研究證實(shí)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）有關(guān)[35]。胰島素抵抗/高胰島素血癥（Hyperinsulinemia）的患者通常具有較大的甲狀腺體積及較高的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率。除 TSH外，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子- 1（Insulin growthfactor-1，IGF-1）也是一種甲狀腺生長(zhǎng)刺激因子，通過(guò)促有絲分裂作用刺激甲狀腺細(xì)胞的增殖，可引起甲狀腺體積增大，導(dǎo)致增生性甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。正常情況下，機(jī)體胰島素分泌主要受葡萄糖的刺激，而 KD 限制了碳水化合物的攝入比例，將機(jī)體的主要能量代謝由葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，從而降低葡萄糖刺激的胰島素分泌，同時(shí)可以改善機(jī)體胰島素抵抗。因此，KD 干預(yù)可能作為甲狀腺結(jié)節(jié)的一種飲食輔助療法。

5 KD 與甲狀腺癌

近年來(lái)，KD 在甲狀腺癌的輔助治療中呈現(xiàn)出潛在的作用。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，與單純接受標(biāo)準(zhǔn)飲食及標(biāo)準(zhǔn)飲食聯(lián)合乙酰半胱氨酸的小鼠相比， KD 聯(lián)合乙酰半胱氨酸干預(yù)可以明顯抑制體內(nèi)外未分化型甲狀腺癌生長(zhǎng)[6]。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞通常選擇性地大量攝取葡萄糖;而 K 則限制了碳水化合物的攝入比例，將機(jī)體的主要能量代謝由葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，這一代謝性轉(zhuǎn)變可能損害了腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖代謝和葡萄糖相關(guān)的信號(hào)通路，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素和 IGF-1水平降低，從而誘導(dǎo) PI3k/Akt/ mTOR 通路的下調(diào)，損害了癌細(xì)胞的糖酵解代謝，選擇性殺死主要依靠糖酵解的癌細(xì)胞[36]。此外，KD也被證明可以逆轉(zhuǎn)在腫瘤發(fā)生中起重要作用的氧化還原信號(hào)通路，降低體內(nèi)與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的 ROS 水平，對(duì)腫瘤的治療起到輔助作用[37]。

6 結(jié)論

綜上所述，KD 作為一種飲食干預(yù)療法在甲狀腺疾病的治療中呈現(xiàn)出一定的潛力。然而，KD 可能會(huì)影響機(jī)體甲狀腺功能，改變甲狀腺激素水平，甚至誘導(dǎo)機(jī)體甲狀腺功能減退，但其確切的機(jī)制尚不清楚。KD 也可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有效改善炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低橋本甲狀腺炎抗體水平。此外， KD 在甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的治療中發(fā)揮一定的輔助作用。盡管人們對(duì) KD 在甲狀腺疾病治療中的應(yīng)用非常感興趣，但目前關(guān)于 KD 與甲狀腺疾病關(guān)系的研究尚少，且其對(duì)機(jī)體的長(zhǎng)期效果、影響及安全性仍缺乏文獻(xiàn)的支持。未來(lái)，還需要更多的研究來(lái)探索 KD 對(duì)甲狀腺疾病的影響及作用機(jī)制。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81974104）

作者簡(jiǎn)介：黃文琴，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。E-mail： m201975670@hust.edu.cn

*通信作者：袁莉，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。E-mail： yuanli18cn@163.com

（收稿日期：2021-6-21 接受日期：2021-8-5）