趙曉菲

[摘要] 許多臨床和實(shí)驗(yàn)研究運(yùn)用聽(tīng)力學(xué)相關(guān)測(cè)試證實(shí)有腎病表現(xiàn)的人多存在著不同程度的聽(tīng)力減退，兩者之間存在密切的關(guān)系。腎與耳在超微結(jié)構(gòu)、免疫學(xué)反應(yīng)、藥物學(xué)反應(yīng)等諸多方面的相似特點(diǎn)為腎病患者的聽(tīng)力損失提供闡釋。本文通過(guò)探討慢性腎功能衰竭、Alport 綜合征等常見(jiàn)腎功能方面疾病的聽(tīng)力學(xué)臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)，展現(xiàn)不同腎病聽(tīng)力學(xué)特征的最新研究成果，進(jìn)而探索腎病患者在高頻感音性聽(tīng)力損失方面的共同特點(diǎn)與原因;深入探討腎臟與耳的關(guān)系，為進(jìn)一步的研究打下基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 腎病;聽(tīng)力損失;聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞;高頻感音神經(jīng)性聾;聽(tīng)力學(xué)檢測(cè)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R692??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A??? [文章編號(hào)] 2095-0616（2022）06-0048-04

Advances in the study of audiological performance in patients with nephropathy

ZHAO? Xiaofei

Department of Audiology， Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Many audiometry-based clinical and experimental studies have proved that people with nephropathy manifestations mostly have different degrees of hearing loss， and there is a close relationship between the two. The similarities between the kidney and the ear in many aspects such as ultra microstructure， immunological response， and pharmacological response provide elucidation for the hearing loss in patients with nephropathy. This paper intends to demonstrate that the latest study achievements in the audiological characteristics of different nephropathies through discussing the audiology-related clinical manifestations and characteristics in chronic renal failure， Alport syndrome and other common nephropathies， and then explore the common characteristics and causes of high- frequency sensorineural hearing loss in patients with nephropathy. Besides， it also aims to explore the relationship between the kidney and the ear in depth to lay the foundation for further scientific research.

[Key words] Nephropathy; Hearing loss; Auditory hair cells; High-frequency sensorineural deafness; Audiometry

中醫(yī)學(xué)經(jīng)典《皇帝內(nèi)經(jīng)》一書(shū)中提及“腎主耳”“腎開(kāi)竅于耳”“腎主精通耳，腎和氣時(shí)耳可聞五音”的說(shuō)法。耳正常生理功能的發(fā)揮需要腎氣和腎精的支持[1]，腎氣促進(jìn)耳竅的生長(zhǎng)發(fā)育，激發(fā)營(yíng)養(yǎng)耳竅 [2]。腎與耳在生理結(jié)構(gòu)、藥物反應(yīng)等各方面的相關(guān)性已被證實(shí)，補(bǔ)腎中藥方對(duì)治療耳聾有一定作用。耳功能與腎臟異常之間的聯(lián)系早已被認(rèn)識(shí)[3]。Grahe在 1924年最早發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了腎病者合并有聽(tīng)力的障礙。在1927年，學(xué)者 Alport 把一家族遺傳性慢性腎炎與感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失聯(lián)系在一起，并將其命名為“Alport 綜合征”。自此，不斷出現(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，慢性腎病特別是腎功能衰竭的患者，感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的比例很高，可達(dá)40%～ 80%[4]。不同類(lèi)型的腎臟病變導(dǎo)致的聽(tīng)力損失特點(diǎn)與聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)有所差異，本文將列舉說(shuō)明四種常見(jiàn)腎病的聽(tīng)力學(xué)分析。

1 腎與耳關(guān)系密切的依據(jù)

近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，腎與耳在許多方面有類(lèi)似的特點(diǎn)，如超微結(jié)構(gòu)、藥物學(xué)反應(yīng)、免疫學(xué)反應(yīng)等。很多學(xué)者在“腎主耳”研究方面有重要進(jìn)展，其運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)的方法進(jìn)行了多角度的探究。

腎臟和內(nèi)耳在生理構(gòu)造上是相似的。有研究[5]? 表明，內(nèi)耳毛細(xì)血管紋和腎臟腎小球均是與微血管密切相關(guān)的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)。內(nèi)耳周細(xì)胞和足細(xì)胞及其腎小球血液循環(huán)在結(jié)構(gòu)和作用上具有相似性[6]。還有研究[7]表明同一種抗原可在內(nèi)耳血管紋、毛細(xì)血管和腎小球的基底膜中找到。除此之外，如利尿劑（利尿酸等）可抑制腎功能者，同樣可引起人類(lèi)聽(tīng)力障礙，并顯著抑制內(nèi)耳生物電。近期，新的研究提出一種內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)來(lái)證明“腎開(kāi)竅于耳”，即腎通過(guò)下丘腦- 垂體- 腎上腺軸、下丘腦- 垂體- 性腺軸、下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸影響各聽(tīng)覺(jué)器官的結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育[8]。有人認(rèn)為中醫(yī)“腎”在本質(zhì)上包含下丘腦、垂體以及腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺等的功能，即神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，在穩(wěn)定免疫系統(tǒng)上具有不可替代的優(yōu)勢(shì)[9]。這補(bǔ)充說(shuō)明了腎臟與聽(tīng)覺(jué)器官耳之間存在緊密聯(lián)系。

李莉等[10]研究了固腎培元方對(duì)陽(yáng)虛大鼠聽(tīng)力的改善，證實(shí)腎與耳的密切關(guān)系。隨機(jī)選擇聽(tīng)力靈敏且健康的 SD 大鼠6 只作為空白對(duì)照組，另24只肌內(nèi)注射氫化可的松形成陽(yáng)虛狀態(tài)的大鼠為實(shí)驗(yàn)組。給各實(shí)驗(yàn)組大鼠服用不同劑量的中藥2 周后用 MEB-2200肌電/ 誘發(fā)電位儀測(cè)試大鼠的聽(tīng)性腦干反應(yīng)。結(jié)果顯示，“固腎培元方”能夠使腎陽(yáng)虛組的 ABR 閾值降低，Ⅰ波、Ⅲ波潛伏期、Ⅰ～Ⅲ波間潛伏期變短，和對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。因此，可以得出“固腎培元方”對(duì)改善聽(tīng)力有幫助。研究發(fā)現(xiàn)，許多單一成分的中藥對(duì)治療耳聾、耳鳴，提高聽(tīng)力有一定的作用，尤其是一些補(bǔ)腎中藥，效果更為明顯。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，基礎(chǔ)常規(guī)治療聯(lián)合補(bǔ)腎填精方，能顯著改善老年腎虛者的預(yù)后情況，減輕耳鳴的嚴(yán)重程度[11]。劉艷等[12]? 的研究證明，在健脾滋腎法的指導(dǎo)下，針?biāo)幉⒂脤?duì)老年人突發(fā)性耳聾伴言語(yǔ)識(shí)別障礙患者的聽(tīng)力、言語(yǔ)和生活質(zhì)量有確切效果。

2 不同類(lèi)型腎病患者的聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)

2.1? 慢性腎功能衰竭患者的聽(tīng)力學(xué)分析

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure， CRF）是指由多方面因素造成的腎實(shí)質(zhì)受損，隨時(shí)間慢性惡化，導(dǎo)致腎臟逐漸萎縮，出現(xiàn)以滯留代謝產(chǎn)物，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)為主要表現(xiàn)的綜合征。代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的停滯、內(nèi)耳離子平衡的破壞、滲透壓的改變，均對(duì)聽(tīng)力產(chǎn)生負(fù)面影響[13]。CRF 可引起耳聾，其原因可能與代謝產(chǎn)物毒性作用有關(guān)。腎功能衰竭后耳蝸會(huì)產(chǎn)生大量 NO，此氣體有毒性，可損害血管紋、內(nèi)毛和外毛 C、螺旋神經(jīng)節(jié)，可能是 CRF 可引起耳聾的另一重要機(jī)制[14]。

在 CRF 情況下，多原因致使腎臟缺少紅細(xì)胞生成素或血漿中某些抑制紅細(xì)胞生成的物質(zhì)明顯增多，一些患者缺乏鐵，血紅蛋白的合成受抑制，造成貧血，貧血與CRF下聽(tīng)力損失呈正相關(guān)[15]。據(jù)報(bào)道， CRF 患者聽(tīng)力損失還與甲狀旁腺激素相關(guān)，推測(cè)是血中激素增多限制了神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)。此外，聽(tīng)力下降還可能是微炎癥狀態(tài)，其機(jī)制與炎癥介質(zhì)造成內(nèi)外淋巴液改變，抑制神經(jīng)系統(tǒng)傳遞，血管通透性升高，導(dǎo)致柯蒂氏感受器水腫有關(guān)[16]。

甄宏韜等[17] 測(cè)試了 CRF 患者的畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（distortion product otoacoustic emission， DPOAE），結(jié)果顯示：1～ 6 kHz 范圍內(nèi)每個(gè)頻率點(diǎn)均有數(shù)量不等的耳數(shù) DPOAE 無(wú)反應(yīng)（結(jié)果沒(méi)有性別、耳間差異）。此結(jié)果表明， CRF 患者的聽(tīng)力受損為耳蝸性聾，且高頻占主導(dǎo)地位。

2.2? 慢性腎功能不全患者的聽(tīng)力學(xué)分析

慢性腎功能不全是慢性腎臟病的晚期階段，陶雅非等[18]探討77名慢性腎功能不全患者的聽(tīng)力損失水平，結(jié)果顯示：58例（75.32%）聽(tīng)力下降，19例（24.68%）聽(tīng)力正常。根據(jù)結(jié)果初步探討此類(lèi)患者的聽(tīng)力損失狀況，即腎功能不全患者有聽(tīng)力減退的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，終末期腎病患者聽(tīng)力損失往往較重且常伴眩暈，聽(tīng)力預(yù)后較差[19]。許多研究表明，腎功能不全患者的聽(tīng)力具體表現(xiàn)為高頻感音神經(jīng)性聾，其發(fā)生率可達(dá)37.18%～ 80.00%。高頻閾值的檢出率隨年齡和測(cè)聽(tīng)頻率的增加而下降，患者閾值增加的程度明顯高于正常人[20]。聽(tīng)覺(jué)電生理研究表明，慢性腎功能不全可損傷聽(tīng)毛細(xì)胞靜纖毛，影響耳蝸功能，引起感音神經(jīng)性耳聾并呈現(xiàn)不同程度損傷。

患者聽(tīng)力損失是多方面因素造成的。一方面，慢性腎功能不全者由于水腫，飲食中鈉的攝入受到限制。此外，代謝產(chǎn)物的滯留引起代謝性酸中毒，毒素滲入腸道，影響腸黏膜引起嘔吐和惡心。惡心、嘔吐會(huì)進(jìn)一步加重低鈉血癥與細(xì)胞腫脹。當(dāng)內(nèi)耳感受器的細(xì)胞產(chǎn)生水腫時(shí)，聽(tīng)力敏感度降低引起聽(tīng)力損失 [18]。另一方面，由于飲食中蛋白質(zhì)攝入減少以及患者透析丟失蛋白質(zhì)，慢性腎功能不全者通常血中蛋白含量低。因此血漿膠體滲透壓降低，血漿外溢到內(nèi)外淋巴液中，使淋巴液壓力增加，限制了聲音的傳導(dǎo)。兩方面因素相互影響，淋巴液的增多加劇了內(nèi)耳感受器細(xì)胞的腫脹，進(jìn)一步加劇了聽(tīng)力的下降。

2.3?? Alport綜合征患者的聽(tīng)力學(xué)分析

Alport 綜合征又稱(chēng)“遺傳性慢性腎炎- 神經(jīng)性耳聾”綜合征，是一種家族遺傳性腎病，主要臨床癥狀為血尿、進(jìn)行性腎功能減退[21]。Alport 綜合征不可避免地導(dǎo)致終末期腎病[22]，患者一生都會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能衰竭、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。王軼等[23]? 研究9 例 Alport 綜合征患者的聽(tīng)力情況，結(jié)果顯示，所有患者純音測(cè)聽(tīng)檢查均是雙耳對(duì)稱(chēng)性感音神經(jīng)性聾，聽(tīng)力損失程度從輕度到中重度不等。純音聽(tīng)力圖有3種類(lèi)型：高頻衰減型（6例），谷型（2例），平坦型（1 例）。中耳聲導(dǎo)抗測(cè)試中鼓室導(dǎo)納圖均為 A 型。陳麗等[24]研究顯示 X 連鎖顯性遺傳 Alport 綜合征患者中聽(tīng)力下降者均表現(xiàn)為輕、中度聽(tīng)力下降，沒(méi)有重度和極重度者。且 X 連鎖 Alport 綜合征女性患者，在中年后遲發(fā)性出現(xiàn)聽(tīng)力逐漸下降，多為輕中度，曲線為槽型;發(fā)生時(shí)間晚于男性患者，嚴(yán)重程度也更輕[25]。

廖勇等[26]分析了 Alport 綜合征一家系的聽(tīng)力表現(xiàn)，認(rèn)為 Alport 綜合征是否出現(xiàn)聽(tīng)力損失與Ⅳ型膠原 a 鏈基因的異常突變相關(guān)。Col4A5基因中存在重要序列，其調(diào)節(jié)螺旋韌帶、基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和螺旋嵴的活性，當(dāng)這些序列突變時(shí)，可表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聾，否則無(wú)耳聾癥狀。有研究顯示， X-連鎖 Alport 綜合征發(fā)生聽(tīng)力損失可能是因?yàn)棰粜湍z原蛋白功能與結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常改變，造成螺旋韌帶甚至耳蝸的功能受損害[27]。其次，有學(xué)者還提出 Alport 綜合征是否導(dǎo)致聽(tīng)力損失也與發(fā)生時(shí)間先后及程度輕重有關(guān)。

2.4? 糖尿病患者腎病變的聽(tīng)力學(xué)分析

糖尿病腎病（diabetic nephropathy， DN）是糖尿病患者最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，病理變化典型，表現(xiàn)為微循環(huán)出現(xiàn)障礙，血管基底膜變厚[28]，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）和糖尿病腎病患者有臨床聽(tīng)力損傷[29]。早有研究證實(shí)[30]，我國(guó)“糖尿病耳聾”的患病率為74.6%，這一數(shù)據(jù)明顯高于同齡正常人群。

根據(jù)對(duì)比 T2DM 患者在疾病不同階段的聽(tīng)力狀況，探討 DN 與患者聽(tīng)力損失的關(guān)系。采用對(duì)比研究的方法，根據(jù)純音測(cè)聽(tīng)和聲導(dǎo)抗測(cè)試，比較聽(tīng)力水平差異。結(jié)果顯示，隨著疾病的進(jìn)展，聽(tīng)力損失診斷率逐漸升高，具體表現(xiàn)是高頻有聽(tīng)力損失（言語(yǔ)頻率處發(fā)生率低），其高頻聽(tīng)力損失診斷率同樣依次遞增，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。純音測(cè)聽(tīng)數(shù)據(jù)表明，隨測(cè)試時(shí)頻率增加，各組測(cè)試者的聽(tīng)閾呈上升趨勢(shì)。因此，疾病加劇發(fā)生聽(tīng)力損失的風(fēng)險(xiǎn)也增加。補(bǔ)充研究表明，2型糖尿病腎病患者除了存在聽(tīng)力損傷，還有前庭損傷，且聽(tīng)力損傷早于前庭損傷，說(shuō)明內(nèi)耳的損傷是逐漸加重的[31]。當(dāng)微量蛋白尿出現(xiàn)時(shí)，說(shuō)明有可能 DN 患者已出現(xiàn)早期的耳蝸、前庭功能損傷。

有研究探討 DN 對(duì)聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路的影響，顯示患者早期的聽(tīng)力受損在耳蝸和低位腦干，運(yùn)用 DPOAE? 和 ABR 檢查可檢測(cè)?；颊咴缙诼?tīng)力已經(jīng)改變，最主要是耳蝸中底回的毛細(xì)胞興奮性下降和聽(tīng)神經(jīng)的損害。血脂、空腹時(shí)血糖含量增高容易損害耳蝸底回[32];推測(cè)血膽固醇、血脂升高與耳蝸甚至蝸后的損傷有關(guān)。Jordao最先報(bào)道了 DN 伴隨耳聾的問(wèn)題，研究顯示患者的聽(tīng)力損失多是雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性感音神經(jīng)性聾，可以是耳蝸性或蝸后性聾，或蝸性與蝸后性兼而有之[32]。

3 有關(guān)腎病患者高頻聽(tīng)力損失的研究

腎病患者的聽(tīng)力損傷多為高頻且較重，低頻聽(tīng)力損失較少且較輕。造成這種高頻聽(tīng)力損失的原因是感音裝置供血不良和循環(huán)系統(tǒng)受阻，具體表現(xiàn)為低蛋白血癥、水腫及其相對(duì)的血管內(nèi)脫水。另有說(shuō)法稱(chēng)腎功能不全時(shí)血液中代謝性毒物的蓄積，內(nèi)淋巴成分變化影響螺旋器的聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞，導(dǎo)致感音性耳聾，這些還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上所述，腎病患者的聽(tīng)力損失是由于各方面因素綜合發(fā)揮作用。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者的聽(tīng)力特征是PTA 中4 ～8 kHz 的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，損傷高頻段，耳蝸是聽(tīng)力損害的主要部位[33]。

高頻處的聽(tīng)力比低頻處聽(tīng)力更易受到損害，這是因?yàn)槠涮厥獾脑诮馄屎蜕砩系哪承┨卣鱗34]。當(dāng)外界聲音通過(guò)鼓膜和中耳聽(tīng)骨鏈到達(dá)內(nèi)耳耳蝸后，最先進(jìn)入接收高頻聲音的耳蝸基底膜底周，同時(shí)，位于蝸軸中央的螺旋動(dòng)脈經(jīng)過(guò)耳蝸底圈到達(dá)頂圈。噪聲、病毒感染或藥物毒性等外在刺激，無(wú)論是通過(guò)前庭窗傳播還是根據(jù)血行傳播到耳蝸，均最先傳播到達(dá)耳蝸底回部。4 總結(jié)與展望

源于中醫(yī)理論“腎主耳”，許多學(xué)者致力于探索腎與耳的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者在結(jié)構(gòu)和功能上聯(lián)系緊密。聽(tīng)力學(xué)家進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的腎臟病變均會(huì)影響耳蝸功能、引起聽(tīng)力障礙，甚至出現(xiàn)前庭異常，這部分耳聾患者中以高頻感音神經(jīng)性聾者居多，這是由疾病的發(fā)病機(jī)制和生理特點(diǎn)決定的。

其中，多種因素的綜合作用促使腎病患者的聽(tīng)力出現(xiàn)下降，本文總結(jié)了貧血、代謝毒性產(chǎn)物、激素、基因突變等因素造成不同類(lèi)型腎病聽(tīng)力損失的具體機(jī)制，為進(jìn)一步探究腎病與聽(tīng)力的關(guān)系奠定基礎(chǔ)。

患者的聽(tīng)力損失程度與腎損害程度之間存在一定的相關(guān)性，因此可以根據(jù)聽(tīng)力情況大致評(píng)估腎損害的嚴(yán)重程度[35]。腎病患者疾病早期聽(tīng)力輕度下降，且難以察覺(jué)和觀測(cè)，若無(wú)法對(duì)其有效監(jiān)測(cè)，聽(tīng)力損失的程度會(huì)隨時(shí)間推移逐漸加重，目前存在對(duì)這方面監(jiān)控薄弱的問(wèn)題。目前的研究很少涉及這方面，望能夠引起重視，未來(lái)可以在疾病早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)并預(yù)防嚴(yán)重的聽(tīng)力損傷。

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（收稿日期：2021-11-03）