雷公藤及青風藤+中醫(yī)定向透藥治療濕熱內(nèi)蘊型類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究

張衛(wèi)東 唐燕甫

[摘要]目的觀察雷公藤和青風藤聯(lián)合中醫(yī)定向透藥治療濕熱內(nèi)蘊型類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效。方法選取2018年9月至2020年8月上海市第二康復醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復科165例濕熱內(nèi)蘊型 RA 患者，采用隨機數(shù)字表法分為治療組一、治療組二和對照組，每組各55例。其中治療組一應用正清風痛寧緩釋片（主要成分為青風藤堿）+雷公藤多苷，配合中醫(yī)定向透藥治療;治療組二不加中醫(yī)定向透藥治療（其余同治療組一）;對照組常規(guī)應用甲氨蝶呤+小劑量激素，評價3個月后的療效及安全性指標。結(jié)果治療組一在關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS 評分和實驗室指標均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05），治療組一、治療組二安全性指標明顯高于對照組。結(jié)論雷公藤及青風藤+中醫(yī)定向透藥治療活動期濕熱內(nèi)蘊型 RA 安全有效。? [ 關(guān)鍵詞]雷公藤;青風藤;中醫(yī)定向透藥;類風濕性關(guān)節(jié)炎;濕熱內(nèi)蘊型

[中圖分類號] R259? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）07-0007-05

Clinical study of Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii + directional penetration of traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis with damp heat accumulation

ZHANG? WeidongTANG? Yanfu

1.Department of Bone and Joint Rehabilitation， the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai， Shanghai 200441， China;2.Department of Neurology， the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai， Shanghai 200441， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii combined with traditional Chinese medicine on rheumatoid arthritis （RA） with damp heat accumulation. Methods? A total of 165 patients with damp heat intrinsic RA from the Department of Orthopedics and Rehabilitation of the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai from September 2018 to August 2020 were digital randomly divided into treatment group 1， treatment group 2 and control group， with 55 cases in each group. The treatment group 1 was treated with Zhengqingfengtongning （the main component is sinomenine）+ tripterygium glycosides， combined with traditional Chinese medicine directional penetration treatment; Treatment group 2 did not add traditional Chinese medicine directional penetration treatment （the rest were the same as treatment group 1）; The control group was treated with methotrexate+ low-dose hormone to evaluate the efficacy and safety after 3 months. Results The number of joint swelling， joint tenderness， VAS score and laboratory indexes in treatment group 1 were significantly lower than those in control group （P <0.05）. The safety indexes of treatment group 1 and treatment group 2 were significantly higher than those in control group. Conclusion Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii + directional penetration of traditional Chinese medicine is safe and effective in the treatment of active damp heat intrinsic RA.

[Key words] Tripterygium Wilfordii Hook; Caulis Sinomenii; Chinese medicine directional penetration; Rheumatoid arthritis; Damp heat type

類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以關(guān)節(jié)及其周圍組織慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病。全世界患病率為0.5%～1%，中國大陸約500萬患者，其發(fā)病機制尚不明確?；顒悠?RA 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)游走腫痛、功能障礙等，以濕熱內(nèi)蘊型最多，感受風濕熱諸邪或郁久化熱是濕熱內(nèi)蘊型 RA 的外在因素。發(fā)病后兩年內(nèi)致殘率高達50%[1]。西醫(yī)常用藥物有非甾體抗炎藥、慢作用藥物、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid， GC）等，不良反應較多[2]。雷公藤多苷具有清熱解毒、祛濕通絡(luò)、活血止痛等作用，副作用小，與免疫抑制劑聯(lián)合，能夠做到優(yōu)勢互補。本研究旨在進一步優(yōu)化濕熱內(nèi)蘊型 RA 用藥方案，使其療效及安全性進一步提高。我科運用雷公藤和青風藤聯(lián)合中醫(yī)定向透藥治療濕熱內(nèi)蘊型 RA，取得顯著療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2020年8月上海市第二康復醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復科165例濕熱內(nèi)蘊型 RA 患者，患者均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。采用隨機數(shù)字表法分為治療組一55例，治療組二55例，對照組55例。治療組一男13例，女42例;年齡27～75歲，平均（43.54±5.34）歲;病程43～153 d，平均（75.47±8.49）d;治療組二男12例，女43例;年齡25～73歲，平均（45.46±6.21）歲;病程45～151 d，平均（76.76±9.83）d;對照組男12例，女43例;年齡28～76歲，平均（44.28±5.63）歲;病程45～155 d，平均（76.19±11.45）d。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05），具有可比性。

采用《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則》濕熱內(nèi)蘊型 RA 診斷標準[3]：①休息時有中等程度疼痛;②晨僵（持續(xù)1h 以上）;③有3個以上關(guān)節(jié)腫脹;④關(guān)節(jié)觸痛（8個關(guān)節(jié)以上）;⑤血沉（魏氏法）>28 mm/h。主癥：關(guān)節(jié)腫脹而熱，關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、屈伸不利、晨僵，關(guān)節(jié)畸形。次癥：口渴不欲飲，小便黃，大便干或溏。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃或膩，脈滑或弦滑。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合2015年 ACR/EULAR 本病診斷要求[4]，6分以上;②符合濕熱內(nèi)蘊型 RA 的辨證標準;③年齡18～76歲;④固定住址、電話，可接受隨訪;⑤患者表現(xiàn)意識清楚，能夠配合治療、檢查和完成評估項目的正確描述;⑥簽署知情同意書;⑦超過育齡期的婦女及青壯年男性一年內(nèi)無生育要求者。

排除標準：①晚期患者，嚴重的關(guān)節(jié)變形與功能障礙者（Ⅳ級）;②患有強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡者;③合并其他嚴重疾病，如嚴重心血管、肺部、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)疾病者，高熱不退者;④孕婦或哺乳期患者;⑤意識不清或精神疾病患者。

1.3 方法

治療組一應用正清風痛寧緩釋片（湖南正清制藥集團股份有限公司，國藥準字 Z20010174），2片/次， Bid+雷公藤多苷（上海復旦復華藥業(yè)有限公司，國藥準字 Z42021212，規(guī)格：10 mg/片），20 mg/次，Tid，配合中醫(yī)定向透藥治療[將電極貼片貼在相應穴位（如內(nèi)外膝眼），連接治療輸出探頭，選擇治療儀定向透入模式。時長30 min，中溫。透藥基本組方：老鸛草15 g，穿山龍15 g，豨薟草15 g，土茯苓15 g，虎杖15 g，生地榆15 g，徐長卿10 g，麻黃6 g]。

治療組二應用正清風痛寧緩釋片+雷公藤多苷（用法用量同治療組一），不加中醫(yī)定向透藥治療。

對照組應用甲氨蝶呤（MTX）片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字 H31020644），10 mg/次，每周1次+小劑量 GC（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字 H37020647），20 mg/次，qd，評價3個月后的療效及安全性。

患者入組之前半年內(nèi)未接受其他相關(guān)治療。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 臨床癥狀指標[5]? ①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)。使用28個關(guān)節(jié)的疾病活動度評分（disease? activity score of 28 joints， DAS28-原測）進行相關(guān)評估，包括10個近端指間關(guān)節(jié)、10個掌指關(guān)節(jié)、2個腕關(guān)節(jié)、2個肘關(guān)節(jié)、2個肩關(guān)節(jié)、2個膝關(guān)節(jié)，記錄觸痛數(shù)目。②疼痛感（visual analog scale，VAS）量表。在紙上面劃一條10 cm 的橫線，橫線的一端為0，表示無痛;另一端為10，表示劇痛;中間部分表示不同程度的疼痛。研究對象自評估疼痛感知。

1.4.2 實驗室指標血沉（erythrocyte sedimentation? rate， ESR）、類風濕因子（rheumatoid factor， RF）、 C-反應蛋白（C-reactive protein， CRP）等。檢測試劑盒分別由上海捷門公司（貨號32178）、上海雅吉生物科技有限公司（貨號 E024）生產(chǎn)，測定比較三組患者治療前后變化情況。

1.4.3 療效評價參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]。臨床恢復（治愈）：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分[7]減少≥95%（無倦怠乏力，無食欲不振，無肢體困重，無盜汗）;顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%（肢體稍倦，可堅持輕體力工作，食量減少1/3以下，有困重感，尚不影響活動，偶有盜汗）;有效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%（四肢乏力，勉強堅持日?；顒樱沉繙p少1/3以上，肢體沉重活動費力，反復出現(xiàn)盜汗）;無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，證候積分<30%（全身無力，終日不愿活動，食量減少1/2以上，經(jīng)常出現(xiàn)盜汗）?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.4 安全性指標檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。記錄不良反應。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用 SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（ x ± s）表示，采用 t 檢驗，計數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗， P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1 三組治療前后癥狀、體征變化比較

治療3個月后，三組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、 VAS 評分均低于治療前，治療組一與治療組二、對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）;治療組二與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）。見表1。

2.2 三組治療前后實驗室指標比較

治療3個月后，三組 RF、ESR、CRP 與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）;治療組一與治療組二、對照組 ESR、CRP 比較，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），三組 RF 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）;治療組二與對照組 RF、ESR、CRP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）。見表2。

2.3 三組臨床療效比較

治療組一總有效率為89.09%，高于治療組二的80.00%、對照組的81.81%，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05），見表3。

2.4 三組安全性比較

三組患者均無血、尿常規(guī)異常及肝腎功能損害等。治療組一和治療組二各有2例（3.6%）稍感惡心不適，對照組5例（9.1%）感惡心不適，調(diào)整用藥劑量后即消失，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=0.083，P=0.027）。

3討論

中醫(yī)學認為， RA 屬“痹證”范疇，“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”[8]。人體稟賦有偏盛偏衰之異，故感邪后有寒化、熱化之別，感受風濕熱或郁久化熱是濕熱內(nèi)蘊型痹證的外在因素?？梢姖駸崮z結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，病程纏綿難愈。如風熱相搏，熱極生風，可見關(guān)節(jié)游走腫痛之癥狀;濕熱久蘊，灼傷血脈，可見關(guān)節(jié)紅腫熱痛。故有“熱痹多于寒痹”的論述，其中活動期 RA 患者濕熱內(nèi)蘊型最多，占41.74%[9-10]。目前 MTX 聯(lián)合小劑量 GC 作為活動期 RA 的基礎(chǔ)用藥[11]，由此形成金字塔模式、鋸齒模式、上臺階模式、下臺階模式等聯(lián)合用藥方案。MTX 不良反應較多，如引起嚴重的黏膜反應、骨髓抑制、脂肪肝和肝硬化等。GC 效果不持久，對病因和發(fā)病機制毫無影響，對 RF、血沉和貧血也無改善。一旦停藥短期內(nèi)即復發(fā)，長期應用可導致嚴重不良反應[12-13]。傳統(tǒng)中醫(yī)采用辨證論治，針對 RA 各種證型擬出相應方劑治療，療效及安全性好。

目前很多中成藥已應用于濕熱內(nèi)蘊型 RA 的治療，其中青風藤和雷公藤是我國沿用已久的兩種強力抗風濕中藥，現(xiàn)已在臨床上廣泛應用，但二者聯(lián)用治療活動期濕熱內(nèi)蘊型 RA 少見報道。正清風痛寧緩釋片以青藤堿為主要原料，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用。并可作為一種組胺釋放劑，恢復對 B 細胞的監(jiān)視作用，抑制自身抗體過量產(chǎn)生。青藤堿還有明顯改善血流變作用，抑制血小板聚集，提高紅細胞變形能力[14-15]。雷公藤是衛(wèi)茅科雷公藤屬植物，具有祛風除濕、消腫止痛、清熱解毒等功效，有專家認為其是繼青蒿素之后最有可能推向國際的單味中藥。雷公藤多苷片去除了部分毒性成分，可增加生物利用度，有效減少胃腸道副作用[16-17]。雷公藤多苷對急性滲出性和慢性增殖性炎癥均有抑制作用，減緩滑膜血管翳形成與增殖而減輕其對關(guān)節(jié)軟骨及骨的侵蝕破壞。雷公藤多苷還能通過興奮下丘腦-垂體-腎上腺軸，發(fā)揮類激素樣作用而抗炎，并且具有不成癮、不耐藥之特點[18-19]。從理論上講，青風藤與雷公藤聯(lián)合應用，能夠優(yōu)勢互補，減毒增效。早期足量雷公藤多苷充分抗炎，迅速控制關(guān)節(jié)腫痛，隨后正清風痛寧緩釋片逐漸起效。正清風痛寧緩釋片橋接發(fā)揮免疫抑制作用，對雷公藤多苷實現(xiàn)減毒增效。一方面，單用青風藤出現(xiàn)的組胺釋放副反應如皮膚瘙癢、皮疹等，可被雷公藤具有的抑組胺和抗過敏作用所拮抗。另一方面，通過逐漸起效的青風藤配伍，逐步降低雷公藤的使用劑量，減少其肝腎毒性。經(jīng)過用藥后，治療組一和治療組二在臨床癥狀體征積分及實驗室檢查 ESR、 CRP、RF 等較治療前均有明顯改善;兩組中醫(yī)證候臨床療效總有效率分別為89.09%、80.00%，安全性指標明顯優(yōu)于對照組，達到預期效果。

外治法是中醫(yī)學的特色療法，中醫(yī)定向透藥治療是中醫(yī)藥學與物理學巧妙地融合，其中頻電流能促進皮膚電阻下降，擴張小動脈和毛細血管，在皮膚下形成藥物離子堆，使有效成分更深入、有效地進入病灶。作用機制與閘門學說有關(guān)，可促進神經(jīng)組織釋放內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)而更好抗炎[20]。透藥配方中若加入蠲痹除濕、祛風活絡(luò)、消腫止痛、清熱解毒等中藥，將有利于濕熱內(nèi)蘊型 RA 的治療[21]。治療組中 VAS 評分的改善與中醫(yī)定向透藥治療密切相關(guān)。與劉永輝等[22]研究結(jié)果比較分析，本研究治療組炎癥因子水平較對照組更低，總有效率較對照組更高，且不良反應更低于對照組，表明雙藤藥物與定向透藥作用達到有機融合。

綜上所述，利用青風藤、雷公藤的抗風濕和免疫抑制作用以及各自特點，構(gòu)建正清風痛寧緩釋片+雷公藤多苷聯(lián)用方案，配合中醫(yī)定向透藥治療活動期濕熱內(nèi)蘊型 RA，取得良好效果，與常規(guī) RA 用藥方案相比安全性更高，從而為進一步優(yōu)化 RA 治療提供依據(jù)。今后需進一步擴大樣本量，使用藥方案更加精準和標準化。

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（收稿日期：2021-09-09）