張霞，張意侗，潘樂(lè)，夏建成，李菁菁，皮冬財(cái)，全韓

1 湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院 湖南株洲 412000 2 河北省石家莊市中醫(yī)院 河北石家莊 050051

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人常見(jiàn)關(guān)節(jié)疾病，是一種慢性關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)軟骨喪失、關(guān)節(jié)變化和關(guān)節(jié)炎癥，以疼痛、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙為主要特征[1]。疾病進(jìn)展可造成關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量。運(yùn)動(dòng)療法是骨關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)治療，在醫(yī)生的指導(dǎo)下對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用正確的運(yùn)動(dòng)療法，可減輕關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、延緩病程進(jìn)展，可避免藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，且為患者節(jié)省了花費(fèi)，應(yīng)用廣泛。八段錦是中醫(yī)傳統(tǒng)特色運(yùn)動(dòng)，已成為膝骨關(guān)節(jié)炎患者有效的運(yùn)動(dòng)療法。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[2-4]，炎癥反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)在KOA發(fā)病過(guò)程中均起著重要作用。在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上運(yùn)用運(yùn)動(dòng)療法對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有更好的療效。本研究采用八段錦聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療腎虛血瘀型KOA，觀(guān)察其對(duì)肌肉功能、血清炎癥及免疫相關(guān)指標(biāo)的影響，以探究其治療KOA可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)的《骨關(guān)節(jié)炎臨床診治指南》（2018年版）[5]制定

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年制定的《中醫(yī)病證診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中腎虛血瘀型骨痹的癥候標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 X線(xiàn)影像分組標(biāo)準(zhǔn) 按照Kellgren-Lawrence的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[7]，將骨關(guān)節(jié)炎按嚴(yán)重程度分為0-Ⅳ級(jí)，共五級(jí)。

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～70歲；③近一個(gè)月未接受相關(guān)治療、未使用相關(guān)藥物；④X線(xiàn)表現(xiàn)在Ⅰ-Ⅲ級(jí)之間；⑤單側(cè)膝關(guān)節(jié)癥狀；⑥簽署知情同意書(shū)。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)內(nèi)感染、膝關(guān)節(jié)結(jié)核和腫瘤、神經(jīng)元性關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕免疫類(lèi)關(guān)節(jié)病、骨發(fā)育不良等其他膝關(guān)節(jié)疾病者；②無(wú)臨床表現(xiàn)或疼痛劇烈者；③合并有嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；④哺乳、懷孕婦女；⑤治療期間其他治療者；⑥存在精神類(lèi)疾病患者。

3 一般資料

選取2020年4月—2020年7月在湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院骨傷科門(mén)診就診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腎虛血瘀型KOA患者60例，并能夠配合醫(yī)生并愿意堅(jiān)持治療，采用隨機(jī)字表法將其隨機(jī)分成觀(guān)察組（八段錦聯(lián)合補(bǔ)腎活血方）和對(duì)照組（補(bǔ)腎活血方），每組30例。本研究已經(jīng)湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組患者一般資料均有可比性（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床資料比較（±s）

表1 2組臨床資料比較（±s）

組別 例數(shù) 性別 病程/年 年齡/歲男 女對(duì)照組 30 8 22 5.78±1.49 63.56±8.19觀(guān)察組 30 9 21 6.16±1.78 62.82±7.96統(tǒng)計(jì)值 χ2=0.082 t=0.905 t=0.656 P值 0.774 0.369 0.515

4 方法

4.1 對(duì)照組 口服中藥湯劑補(bǔ)腎活血方[8]（藥物組成：熟地15g，杜仲15g，丹參10g，熟附子10g，川芎10g，懷牛膝10g，紅花10g，巴戟天10g，炙甘草6g）。由湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院中藥房統(tǒng)一熬制，患者早、晚餐后20min服用湯藥150mL。

4.2 觀(guān)察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以八段錦養(yǎng)生功法鍛煉進(jìn)行聯(lián)合治療。具體操作為：護(hù)士首先帶領(lǐng)患者熟悉并練習(xí)八段錦操，為方便患者更標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行八段錦鍛煉，將八段錦操的演示視頻發(fā)至提前建好的微信群，再由護(hù)士指導(dǎo)患者糾正動(dòng)作。以國(guó)家體育總局健身氣功管理中心主編的《健身氣功·八段錦》為教材[9]，動(dòng)作包括：第一式為兩手托天理三焦；第二式為左右開(kāi)弓似射雕；第三式為調(diào)理脾胃臂單舉；第四式為五勞七傷向后瞧；第五式為搖頭擺尾去心火；第六式為兩手攀足護(hù)腎腰；第七式為攥拳怒目增氣力；第八式為背后七顛百病消。上述八個(gè)動(dòng)作患者每次鍛煉2遍，不少于30min，練習(xí)過(guò)程中及時(shí)糾正動(dòng)作偏差。

治療3月后對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5 觀(guān)察指標(biāo)

5.1 肌肉骨骼功能評(píng)分 肌肉骨骼功能評(píng)分（short musculoskeletal function assessments，SMFA）共46項(xiàng)，包括日常生活活動(dòng)、情感狀態(tài)、臂和手功能、運(yùn)動(dòng)能力和煩惱指數(shù)五方面來(lái)評(píng)價(jià)肌肉骨骼功能，評(píng)分越高，功能越差。在治療前后分別進(jìn)行評(píng)分。

5.2 股四頭肌等速肌力 分別在治療前后通過(guò)等速測(cè)試系統(tǒng)（Cybex公司）對(duì)患者進(jìn)行患側(cè)股四頭肌等速肌力的測(cè)試，測(cè)試指標(biāo)包括：峰力矩（peak torque，PT）、平均功率（average power，AP）。

5.3 炎癥因子 分別于治療前后檢測(cè)血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8。

5.4 免疫因子 分別于治療前后檢測(cè)血清T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3（Tim-3）、程序性死亡受體1（PD-1）、干擾素-γ（IFN-γ）。

所有血清指標(biāo)均采集晨起空腹肘部淺靜脈血3ml，采用ELISA法檢測(cè)，由湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料，若符合正態(tài)性，采用t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)性，采用秩和檢驗(yàn)；認(rèn)為P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 肌肉骨骼功能評(píng)分

兩組治療前肌肉骨骼功能評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，2組治療后肌肉骨骼功能評(píng)分均降低（P＜0.05）；治療后與對(duì)照組比較，觀(guān)察組肌肉骨骼功能評(píng)分降低更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組肌肉骨骼功能評(píng)分比較（±s）

表2 2組肌肉骨骼功能評(píng)分比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀(guān)察組 30 60.88±14.75 15.94±5.43對(duì)照組 30 62.61±15.76 27.69±10.39 t 0.438 5.487 P 0.663 0.000

2 股四頭肌等速肌力

2組治療前PT、AP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，觀(guān)察組治療后PT、AP均升高（P＜0.05），對(duì)照組治療后PT、AP均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后與對(duì)照組比較，觀(guān)察組PT、AP均升高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組股四頭肌等速肌力比較（±s）

表3 2組股四頭肌等速肌力比較（±s）

組別 例數(shù) PT/N·m AP/W治療前 治療后 治療前 治療后觀(guān)察組 30 57.25±8.7269.90±11.32 61.49±4.4170.95±9.04對(duì)照組 30 55.71±8.2556.81±4.47 62.67±4.7361.25±5.32 t 0.702 5.893 1.006 5.067 P 0.485 0.000 0.319 0.000

3 炎癥因子

治療前兩組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，兩 組 治 療 后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均 下 降（P＜0.05）；治療后兩組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組患者炎癥因子比較（±s） pg/mL

表4 2組患者炎癥因子比較（±s） pg/mL

組別 時(shí)間點(diǎn) IL-1β IL-6 IL-8 TNF-α治療組 治療前 9.00±2.89 6.33±1.84 51.43±23.18 46.20±24.28治療后 5.89±1.64 4.74±1.45 36.36±16.09 31.71±8.74對(duì)照組 治療前 8.69±3.10 6.40±1.50 52.59±22.83 44.76±18.20治療后 6.41±1.90 4.47±1.20 38.38±16.32 31.02±9.97 t 治療前 0.400 0.162 0.197 0.261治療后 1.119 0.771 0.483 0.282 P 治療前 0.690 0.872 0.844 0.795治療后 0.268 0.444 0.631 0.779

4 免疫指標(biāo)

治療前兩組Tim-3、PD-1、IFN-γ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，兩組治療后Tim-3下降（P＜0.05），兩組治療后PD-1、IFN-γ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組Tim-3、PD-1、IFN-γ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組患者免疫指標(biāo)比較（±s） pg/mL

表5 2組患者免疫指標(biāo)比較（±s） pg/mL

組別 時(shí)間點(diǎn) Tim-3 PD-1 IFN-γ治療組 治療前 82.22±6.11 179.07±22.35 28.74±3.57治療后 165.84±19.36 236.55±23.15 21.52±3.43對(duì)照組 治療前 82.35±6.24 179.97±21.11 28.86±3.66治療后 119.04±8.61 184.72±15.04 27.28±3.33 t 治療前 0.080 0.160 0.414治療后 12.099 0.873 6.600 P 治療前 0.936 10.283 0.680治療后 0.000 0.000 0.000

討 論

骨關(guān)節(jié)炎是老年人殘疾的第三高危險(xiǎn)因素，它會(huì)導(dǎo)致疼痛、功能喪失和降低生活質(zhì)量的[10]。由于保守治療無(wú)法完全治愈OA，所以O(shè)A的治療主要以減輕疼痛、改善身體功能和生活質(zhì)量為主[11-12]。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布的KOA臨床指南中強(qiáng)烈推薦了運(yùn)動(dòng)干預(yù)，包括有氧運(yùn)動(dòng)、抵抗運(yùn)動(dòng)和水中運(yùn)動(dòng)，定期適度的運(yùn)動(dòng)可以減輕膝關(guān)節(jié)患者的疼痛和功能表現(xiàn)[13]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[2-4]，炎癥反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)在KOA發(fā)病過(guò)程中均起著重要作用。KOA 的發(fā)生發(fā)展與諸多炎性因子密切相關(guān)[14]，常伴隨IL-1、TNF-α異常升高[15]。IL-1β、IL-6均可引起軟骨功能細(xì)胞衰退、加劇軟骨退變，TNF-α對(duì)軟骨產(chǎn)生分解代謝的作用，同時(shí)又誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生其他的炎癥遞質(zhì)（IL-6、IL-8等）[16]。T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3（Tim-3）是一種免疫球蛋白粘蛋白分子，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，具有免疫抑制作用；程序性死亡受體l（PD-1），是一種免疫抑制分子，其表達(dá)可緩解T細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)，亦有抑制免疫反應(yīng)的作用。KOA患者Tim-3和PD-1的表達(dá)均會(huì)明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)[17-18]OA滑膜中有Thl型T細(xì)胞浸潤(rùn)，而Thl細(xì)胞參與了是自身免疫反應(yīng)，并可分泌細(xì)胞因子IFN-γ。OA患者體內(nèi)含有高水平的IFN-γ，Tim-3和PD-1均可抑制IFN-γ的表達(dá)。由此可見(jiàn)，KOA能夠誘導(dǎo)自體免疫性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，促進(jìn)炎性因子的分泌，Tim-3、PD-1可抑制KOA的自體免疫，減輕其炎癥反應(yīng)。

骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹、痹癥”的范疇，患病人群以老年人最多，體質(zhì)虛弱，肝腎功能漸衰，氣血虧虛，血脈阻滯，筋骨失養(yǎng)，病機(jī)以肝腎虧虛為本、血瘀阻絡(luò)為標(biāo)，治以補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)為主。補(bǔ)腎活血方方中熟地黃偏補(bǔ)腎陰；杜仲、制附子偏補(bǔ)腎陽(yáng)，陰陽(yáng)雙補(bǔ)，陽(yáng)中求陰，陰中求陽(yáng)；杜仲、牛膝、巴戟天還有強(qiáng)腰膝之功，配以川芎、丹參活血化瘀；炙甘草以調(diào)和藥性；諸藥合用共奏活血化瘀、補(bǔ)腎健骨的功效。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血類(lèi)中藥通過(guò)降低IL-1β、MMP-1等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制骨關(guān)節(jié)炎的病理生理過(guò)程[19]，抑制炎癥反應(yīng)[20]，還能延緩軟骨退變，改善早期KOA 患者的疼痛癥狀和促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)[21]。

研究表明[22]，KOA患者下肢肌肉強(qiáng)度的下降與疾病進(jìn)展、疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙和生活質(zhì)量的下降有關(guān)。因此，加強(qiáng)股四頭肌的鍛煉被認(rèn)為是治療KOA的重要治療方法[23]。中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)骨科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)在2015年發(fā)布的《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)（2015年版）》中將太極拳、八段錦、游泳等列為KOA非手術(shù)治療推薦項(xiàng)目；八段錦是中國(guó)傳統(tǒng)氣功，與太極相似，但需要更少的動(dòng)作和更短的時(shí)間[24]。一項(xiàng)回顧性研究表明[25]，傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的重點(diǎn)是提高肌肉力量，而不注重調(diào)節(jié)平衡缺陷。八段錦是我國(guó)傳統(tǒng)健身運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，作為一種低沖擊的有氧運(yùn)動(dòng)與柔軟的身心運(yùn)動(dòng)方式，可以使老年人全身的骨骼肌肉得到伸展和放松，不僅增強(qiáng)了下肢肌肉力量（尤其是股四頭?。€改善了身體的平衡性[26]和靈活性[27]。八段錦運(yùn)動(dòng)量適度、柔和流暢、動(dòng)靜結(jié)合、剛?cè)岵?jì)，通過(guò)調(diào)整形體動(dòng)作、導(dǎo)引，對(duì)KOA患者起到了減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)僵硬程度[28]、提高股四頭肌力量[29]、增強(qiáng)膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性[30]、促進(jìn)血液循環(huán)、減緩軟骨退變、防止關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)[32]有規(guī)律的中小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)有抗炎的作用，可使機(jī)體免疫力增強(qiáng)，降低發(fā)生慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)；適量運(yùn)動(dòng)可以提高免疫機(jī)能，過(guò)度運(yùn)動(dòng)則會(huì)降低免疫機(jī)能[33]。

本研究結(jié)果顯示：觀(guān)察組治療后股四頭肌的峰力矩、平均功率較治療前均明顯升高，肌肉骨骼功能評(píng)分較治療前明顯降低，說(shuō)明八段錦鍛煉可提高股四頭肌肌力、改善股四頭肌功能；兩組治療后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子較治療前均明顯降低，說(shuō)明八段錦聯(lián)合補(bǔ)腎活血方可以減輕KOA患者的炎癥反應(yīng)；兩組治療后Tim-3、PD-1較治療前增高，觀(guān)察組增高更明顯，IFN-γ較前治療前減少，觀(guān)察組減少更明顯，說(shuō)明八段錦可以改善KOA患者免疫相關(guān)指標(biāo)，抑制其自身免疫反應(yīng)。

綜上所述，八段錦鍛煉聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療腎虛血瘀型KOA患者，能增強(qiáng)其股四頭肌肌力和功能，改善關(guān)節(jié)穩(wěn)定性和活動(dòng)度，通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、抑制自身免疫反應(yīng)，從而取得良好的臨床效果。本研究所觀(guān)察的炎癥免疫指標(biāo)均是血清標(biāo)本，可能無(wú)法完全反映出膝關(guān)節(jié)局部的病理變化，這可能是兩組治療后炎癥因子統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異的原因。另外，本研究的樣本量較少，而且隨訪(fǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，今后還應(yīng)做進(jìn)一步研究，探究八段錦對(duì)KOA是否存在預(yù)防或降低復(fù)發(fā)率的 作用。