張曼麗，劉唯唯，王麗娟，李衛(wèi)東

滄州市人民醫(yī)院 乳腺中心，河北 滄州 061000

三陰型乳腺癌是指乳腺癌組織中雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均陰性的乳腺癌[1]。三陰型乳腺癌年輕女性發(fā)病率高，具有遺傳性和侵襲性，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，以肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移常見[2-5]。按照分子分型，乳腺癌分為L(zhǎng)uminalA型、LuminalB型、HER2陽性型、三陰型4種亞型，目前尚無針對(duì)三陰型乳腺癌的治療指南，因此，三陰型乳腺癌患者的預(yù)后與其他分子分型乳腺癌差距較大[6]。三陰型乳腺癌一般按照乳腺癌常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療，方案主要有兩種：一種是術(shù)前給予化療藥物，了解患者對(duì)藥物的反應(yīng)和作用，期望術(shù)前腫瘤萎縮，縮小手術(shù)范圍；另一種是術(shù)后應(yīng)用化療藥物，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性[7-8]。靶向藥物可以與癌細(xì)胞高表達(dá)的蛋白結(jié)合，聯(lián)合特定化療藥物，針對(duì)性到達(dá)癌細(xì)胞，達(dá)到抑制腫瘤的效果，有效治療乳腺癌[9-10]。本研究旨在探討B(tài)RCA基因突變與三陰型乳腺癌靶向治療預(yù)后的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析滄州市人民醫(yī)院自2014年8月至2018年8月收治的115例女性三陰型乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合三陰型乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]；臨床資料完整；就診前未接受過相關(guān)治療；在醫(yī)院完成全程治療，遵循醫(yī)師制定的醫(yī)療方案，依從性佳；自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性傳染病，其他良惡性腫瘤，血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)病變，腎、肝、心等臟器功能障礙或嚴(yán)重病變，嚴(yán)重精神疾病，全身嚴(yán)重性疾??；過敏體質(zhì)；治療過程中同時(shí)參與其他醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療及隨訪 所有患者均接受手術(shù)切除原發(fā)病灶+卡鉑化療+奧拉帕利靶向治療。奧拉帕利300 mg，每天2次口服；卡鉑300 mg/m2，加入葡萄糖注射液靜脈滴注，每4周1次。用藥至出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展時(shí)停藥。對(duì)患者進(jìn)行定期復(fù)查、隨訪、記錄，隨訪間隔時(shí)間為3個(gè)月，隨訪方式為門診隨訪和電話隨訪。

1.3 BRCA基因突變檢測(cè) 4%甲醛液固定患者切除的腫瘤組織樣本，石蠟包埋，常規(guī)HE染色，切片，篩選出腫瘤細(xì)胞百分比>80%的組織切片進(jìn)行DNA提取，通過ARMS法以探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(美國(guó)應(yīng)用生物公司)對(duì)BRCA基因的基因胚系突變情況進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 觀察指標(biāo) 根據(jù)BRCA基因突變檢測(cè)結(jié)果，將患者分為BRCA基因突變型與野生型。比較BRCA基因突變型患者與野生型患者的病理參數(shù)，以及隨訪3年的轉(zhuǎn)移率、生存情況。

2 結(jié)果

2.1 BRCA基因突變檢出情況 115例患者中，BRCA基因突變型40例(34.78%)，野生型75例(65.22%)。BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型13例，BRCA2基因突變型17例，BRCA1&BRCA2基因突變型10例。

2.2 BRCA基因突變型患者與野生型患者病理參數(shù)比較 BRCA基因突變型患者乳腺癌家族史陽性比例高于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。BRCA基因突變型患者組織學(xué)類型乳房導(dǎo)管比例低于野生型患者，乳房小葉比例高于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 BRCA基因突變型患者與野生型患者病理參數(shù)比較/例(百分率/%)

2.3 BRCA基因突變型患者與野生型患者轉(zhuǎn)移率比較 隨訪3年，BRCA基因突變型患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移率低于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 BRCA基因突變型患者與野生型患者轉(zhuǎn)移率比較(a.BRCA基因突變型；b.野生型)

2.4 BRCA基因突變型患者與野生型患者生存情況比較 隨訪3年，BRCA基因突變型患者無進(jìn)展生存率和總生存率均高于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 BRCA基因突變型患者與野生型患者生存情況比較

3 討論

乳腺癌是世界各國(guó)女性人群較為高發(fā)的惡性腫瘤之一[13]。與其他亞型的乳腺癌比較，三陰型惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，病情進(jìn)展迅速，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移[14]；同時(shí)，其缺乏可利用的靶點(diǎn)，靶向治療的研究十分有限[15]。目前，針對(duì)三陰型乳腺癌患者的治療手段多為化療[16-17]。近年來，隨著基因檢測(cè)技術(shù)逐漸成熟并普及應(yīng)用，醫(yī)療界提出了通過基因突變檢測(cè)指導(dǎo)靶向用藥的全新概念[18]。盡管三陰型乳腺癌僅占乳腺癌的10%～15%，但致死性較強(qiáng)，確定可靶向的致癌驅(qū)動(dòng)因素可改善患者結(jié)局[19]。BRCA為乳腺癌的易感基因，三陰型乳腺癌患者常出現(xiàn)BRCA基因突變，這提示，三陰型乳腺癌患者的靶向治療預(yù)后很可能與BRCA基因突變具有密切關(guān)聯(lián)，在BRCA1或BRCA2的有害種系突變患者中，可使用小分子聚ADP-核糖基聚合酶抑制劑，將nab-紫杉醇與免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗體聯(lián)合，用于一線轉(zhuǎn)移性患者[20]。

本研究結(jié)果顯示：115例患者中，BRCA基因突變型40例(34.78%)，野生型75例(65.22%)，BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型13例、BRCA2基因突變型17例、BRCA1&BRCA2基因突變型10例；BRCA基因突變型患者乳腺癌家族史陽性比例高于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BRCA基因突變型患者組織學(xué)類型乳房導(dǎo)管比例低于野生型患者，乳房小葉比例高于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明，三陰型乳腺癌患者的BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型和BRCA2基因突變型，且突變與乳腺癌家族史、組織學(xué)類型有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示：隨訪3年，BRCA基因突變型患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移率低于野生型患者，無進(jìn)展生存率和總生存率高于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，與野生型患者比較，BRCA基因突變型患者的轉(zhuǎn)移率更低，生存率更高，預(yù)后更好。

綜上所述，三陰型乳腺癌患者的BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型和BRCA2基因突變型，且突變與乳腺癌家族史、組織學(xué)類型有關(guān)。與野生型患者比較，BRCA基因突變型患者的轉(zhuǎn)移率更低，生存率更高，預(yù)后更好。因此，BRCA基因突變檢測(cè)對(duì)三陰型乳腺癌的靶向治療具有重要的指導(dǎo)意義。