李韶靜，湯建華

·綜 述·

木果楝屬檸檬苦素類似物及其生物活性的研究進(jìn)展

李韶靜，湯建華*

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075061

木果楝屬植物中包含豐富的萜類、生物堿類、多酚類、黃酮類、甾體類等化學(xué)成分，其中具有廣泛生物活性和多環(huán)體系的檸檬苦素類化合物是其最主要的次生代謝產(chǎn)物。檸檬苦素是一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的高度氧化的四降三萜類化合物，葛杜寧、andirobin、墨西哥內(nèi)酯、phragmalin等多種結(jié)構(gòu)類型的檸檬苦素及其類似物在木果楝屬植物中普遍存在，具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、保護(hù)神經(jīng)、改善睡眠等藥理作用，還具有昆蟲拒食、殺蟲等生物活性。對(duì)2010—2021年報(bào)道的木果楝屬216個(gè)檸檬苦素類化合物及其生物活性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為豐富該類資源的新藥開發(fā)提供思路。

木果楝屬；檸檬苦素類似物；葛杜寧；andirobin；墨西哥內(nèi)酯；phragmalin；抗腫瘤；抗病毒；拒蟲

楝科木果楝屬Koenig迄今發(fā)現(xiàn)有3種植物木果楝J.Koenig、(Lam.) M.Roem.以及(Kostel.) Mabb.，其根、種子、果實(shí)和皮均可藥用，有著廣泛的藥用價(jià)值。3種木果楝屬植物中，目前只有木果楝在中國海南島有所分布，和則主要分布在印度中南部的2個(gè)最大的紅樹林沼澤地[1]。木果楝屬植物特殊的生長環(huán)境，使其化學(xué)成分和生物活性廣泛而特殊。這種植物的根、果實(shí)和皮均可藥用，在抗菌、消炎、止血方面有較好的療效，且其在民間有著悠久的用藥歷史，在東南亞和印度民間被廣泛用于治療腹瀉、胸脹、霍亂及瘧疾引起的發(fā)熱，在中國海南民間其種皮被用于治療赤痢，種仁用作滋補(bǔ)品[2-5]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)木果楝還具有抗腫瘤、抗抑郁等新型生物活性。木果楝屬植物中化學(xué)成分種類也很豐富，包括萜類、生物堿類、多酚類、黃酮類、甾體類等[6]。檸檬苦素又名黃柏內(nèi)酯、吳茱萸內(nèi)酯，具有中等極性，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑，如醇類和酮類[7]。在蕓香科、楝科、苦木科和葉柄花科等植物中均有分布，但在楝科植物中具有特別豐富的結(jié)構(gòu)多樣性，僅從楝科植物中分離得到的檸檬苦素就有1000多個(gè)，從木果楝屬植物的不同部位分離得到的檸檬苦素多達(dá)300多個(gè)，主要分布在其種子和果實(shí)中。

在完整三萜（一般C30）基礎(chǔ)上，降4個(gè)碳的三萜即四降三萜（一般C26），檸檬苦素是一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的高度氧化的四降三萜類化合物。其母核碳骨架一般由A、B、C、D 4個(gè)環(huán)系組成，由大戟烷、甘遂烷等生源前體的17位側(cè)鏈降掉4個(gè)碳，大都形成特征性的呋喃環(huán)，從而形成了含有4,4,8-trimethyl-17-呋喃甾體的基本骨架結(jié)構(gòu)，而A、B、C、D環(huán)會(huì)通過各種各樣的裂環(huán)、環(huán)氧化、重排、遷移從而形成多種多樣的具有高生物活性的檸檬苦素[8]。葛杜寧是從木果楝屬分離得到的第1個(gè)檸檬苦素類化合物[9]。azadirone、葛杜寧、andirobin、墨西哥內(nèi)酯、phragmalin、khayanolide、含氮衍生物、生物合成前體等多種結(jié)構(gòu)類型的檸檬苦素及其類似物在木果楝屬植物中普遍存在，其中具有C1--C29氧橋連接的墨西哥內(nèi)酯和具有Δ8,14或Δ8,9和Δ14,15共軛雙鍵以及C30羰基的phragmalin是木果楝屬植物中主要分布的檸檬苦素類似物。各種類型檸檬苦素類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1，取代基見圖2，檸檬苦素類似物具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗焦慮、鎮(zhèn)靜等藥理作用，還具有昆蟲拒食、殺蟲等生物活性[10]。國內(nèi)外對(duì)檸檬苦素及其類似物的生物活性進(jìn)行大量研究，發(fā)現(xiàn)其不僅具有很高的藥用價(jià)值，在食品和農(nóng)業(yè)也大有開發(fā)前景?；?010年之前木果楝屬檸檬苦素的報(bào)道[1]，本文對(duì)2010—2021年報(bào)道的木果楝屬216個(gè)檸檬苦素類化合物（表1）及其生物活性進(jìn)行綜述，以加強(qiáng)檸檬苦素類化合物的研究，豐富該類資源的新藥開發(fā)思路。

1 環(huán)系完整的檸檬苦素類似物

1.1 azadirone型檸檬苦素類似物

azadirone型檸檬苦素具有特征性的的C3-氧代-Δ1,2雙鍵和C7氧合結(jié)構(gòu)。2015年，Wu等[10]從木果楝種子中分離出1種新的azadirone型檸檬苦素類似物，命名為7-hydroxy-21β-methoxy-3-oxo-24,25, 26,27-tetranortirucalla-1,14-diene-23(21)-lactone（1）。2018年，Zhang等[11]從的種子中分離得到xylomolin M（2）。2020年，Zhang等[12]從木果楝的枝葉中分離得到3種類似物hainanxylogranins V、W、X（3～5）。

圖1 檸檬苦素類化合物的主要骨架結(jié)構(gòu)

Fig.1 Main skeleton structures of limonoids

圖2 檸檬苦素類化合物的取代基

表1 木果楝屬的檸檬苦素類化合物

續(xù)表1

續(xù)表1

1.2 其他環(huán)系完整的檸檬苦素類似物

2016年，Zhou等[13]從木果楝的枝葉中分離出化合物1,2-dihydro-3α-hydroxy-turranolide（6），為1種新的環(huán)系完整的檸檬苦素類似物。

化合物1～6的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

2 環(huán)系不完整的檸檬苦素類似物

2.1 環(huán)B-seco型檸檬苦素類似物

2016年，Dai等[14]從種子中得到1種化合物，命名為thaixylomolin R（7）。這個(gè)化合物是被發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)具有6-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮基的seco-mahoganin型檸檬苦素類似物。

2.2 環(huán)B, D-seco型（andirobin型）檸檬苦素類似物

共有4種新的andirobin型類檸檬苦素從種子中分離鑒定出來，分別命名為moluccensin N（8）[15]、moluccensin O（9）[15]、thaimoluccensis A（10）[16]、xylomolin N（11）[11]。其中化合物8、9、11還具有C1-C14氧橋連接結(jié)構(gòu)。

化合物7～11的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。

3 結(jié)構(gòu)重排型檸檬苦素類似物

3.1 墨西哥內(nèi)酯型檸檬苦素類似物

有27種墨西哥內(nèi)酯型檸檬苦素類似物（12～38）從種子中分離鑒定出來[11,17-23]，化合物39從木果楝種子中分離鑒定出來，命名為xylocartin C，在C28位具有羥基取代基[4]。從木果楝種子中分離鑒定出來11種具有罕見的9-氧雜-三環(huán)-[3.3.2.1]十一烷-2-烯結(jié)構(gòu)基團(tuán)的檸檬苦素類似物（40～50）[23-27]；有14種同時(shí)具有C8-C30環(huán)氧環(huán)和C1-C29氧橋連接結(jié)構(gòu)的檸檬苦素類似物（51～64）從木果楝及種子、枝葉等部位中分離鑒定出來[5,12,13,18,21,24,27-29]?；衔?5～71具有C8-C30環(huán)氧環(huán)，從木果楝的種子、枝葉中分離鑒定出來[3,23,29,34]；化合物72～97具有C1-C29氧橋連接結(jié)構(gòu)[16,21,23,28,30-33]；化合物98～106具有C1-C8半縮酮結(jié)構(gòu)[2,11,33,34]；化合物107～110具有C3-C8半縮酮結(jié)構(gòu)[34]。

有15個(gè)具有C9-C10-開環(huán)結(jié)構(gòu)的墨西哥內(nèi)酯型檸檬苦素類似物（111～117）[25]；其中化合物118～121具有罕見的C9-C30連接結(jié)構(gòu)，同時(shí)具有Δ14,15雙鍵?；衔?15、120具有Δ2-3雙鍵；化合物123同時(shí)具有Δ8-9和Δ14-15雙鍵，還具有獨(dú)特的環(huán)己烷-1,3-二酮結(jié)構(gòu)，C5位的氫和C19位的甲基取代還是不尋常的反式構(gòu)象。

圖3 化合物1～6的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖4 化合物7～11的化學(xué)結(jié)構(gòu)

有3個(gè)具有C7-C28-內(nèi)酯環(huán)的墨西哥內(nèi)酯型檸檬苦素類似物（126～128）從種子中分離鑒定出來[21]，這3個(gè)化合物是第1次在木果楝屬中報(bào)道的具有類似結(jié)構(gòu)的衍生物，它們還同時(shí)具有Δ8,30雙鍵。有1個(gè)具有C1-C2-開環(huán)結(jié)構(gòu)的檸檬苦素類似物從種子中分離鑒定出來，命名為xylomolone C（129）[33]。

墨西哥內(nèi)酯型檸檬苦素類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5。

圖5 化合物12～129的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.2 Phragmalin型檸檬苦素類似物

3.2.1 Phragmalin-原酸酯亞型 2010—2020年，有4個(gè)原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（130～133）從木果楝種子中分離鑒定出來[6,10,25,27]；有8個(gè)原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（134～140）從木果楝枝葉中分離鑒定出來[12,34]；有7個(gè)原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（142～148）從種子中分離鑒定出來[11,14,18,20]；有1個(gè)原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（149）從種子中分離鑒定出來[32]。其中化合物131～139、142～146是8,9,30-原酸酯亞型，同時(shí)具有C14-C15雙鍵；化合物130、140～141、149是1,8,9-原酸酯亞型；化合物147～148是8,9,12-原酸酯亞型。化合物130～149的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6。

3.2.2 聚氧乙烯-phragmalin型 有22個(gè)新的聚氧乙烯型的檸檬苦素類似物（150～171）從種子中分離鑒定出來[11,15-19,21-22,35-36]；有2個(gè)新的phragmalin型的檸檬苦素類似物（172～173）從種子中分離鑒定出來[27]。其中化合物150～151具有5個(gè)乙酰氧基的高度氧化結(jié)構(gòu)，化合物151還具有Δ14,15雙鍵；化合物152是木果楝屬中發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)同時(shí)具有Δ8,30及Δ14,15雙鍵結(jié)構(gòu)的聚氧乙烯型的檸檬苦素類似物；化合物153～167全都具有C30位的羰基不飽和基團(tuán)，其中化合物153～161具有Δ14,15雙鍵，化合物157～159、161、163～164具有Δ8,14雙鍵，化合物160、162、165～167同時(shí)具有Δ8,9及Δ14,15雙鍵結(jié)構(gòu)；化合物168同時(shí)具有Δ8,14雙鍵及C15-C30五元內(nèi)酯環(huán)?；衔?50～173的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7。

3.3 khayanolides型

khayanolides型是phragmalin型檸檬苦素類似物經(jīng)C1-C2裂解，C1-C30環(huán)化形成的一類化合物。分為2個(gè)亞型：（1）C2-羰基，C3-β-乙酰氧基；（2）C3-羰基，C2-β-乙酰氧基。2010—2021年，共有19個(gè)新的khayanolides型檸檬苦素類似物（174～192）從種子中分離鑒定出來[11,20,37]。其中化合物174～187屬于第1種亞型，化合物188～192屬于第2種亞型；化合物182～186具有Δ8,14雙鍵，化合物187具有Δ14,15雙鍵，化合物192同時(shí)具有Δ8,9和Δ14,15雙鍵[11]；化合物174～177以及化合物188～191是木果楝屬中首次被發(fā)現(xiàn)報(bào)道的khayanolides型檸檬苦素類似物[20]；化合物178～181在C30或C3位上具有大的含有4個(gè)或5個(gè)碳原子的酯取代基，化合物178同時(shí)還具有罕見的C8-C14環(huán)氧基[37]?；衔?74～192的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖8。

圖6 化合物130～149的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖7 化合物150～173的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Fig.7 Chemical structures of compounds 150—173

圖8 化合物174～192的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.4 其他衍生物

從種子中分別分離鑒定出來4個(gè)具有罕見的()-雙環(huán)[5.2.1]癸-3-烯-8-酮結(jié)構(gòu)基團(tuán)的化合物193～196[11,38]，具有類似結(jié)構(gòu)的化合物197[26]也從木果楝種子中分離鑒定出來。

從種子中分離鑒定出來2個(gè)具有罕見的9-氧雜-三環(huán)-[3.3.2.1]十一烷-2-烯結(jié)構(gòu)基團(tuán)的化合物（198～199）[38]；同時(shí)，一個(gè)具有不尋常的三環(huán)[3.3.1.1]癸烷-9-酮結(jié)構(gòu)基團(tuán)的化合物200也從種子中分離鑒定出來[38]。9-epixylogranatin A（201）是從木果楝枝葉中分離鑒定出來的，同時(shí)分離出來的化合物xylogranatumin A（202）是獨(dú)特的在B環(huán)中帶有C1-C8氧橋連接結(jié)構(gòu)的C9-C10-開環(huán)檸檬苦素類似物[13]。從木果楝種子中分離鑒定出來的化合物xylomexicanin I（203）也在B環(huán)和C環(huán)之間擁有獨(dú)特的橋式結(jié)構(gòu)，與其他在A環(huán)與B環(huán)之間具有橋式結(jié)構(gòu)的化合物形成鮮明對(duì)比[5]?；衔?93～203的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖9。

圖9 化合物193～203的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4 含氮衍生物

Pan等[17]從木果楝種子中分離出1個(gè)新的具有中心吡啶環(huán)類型的化合物hainangranatumin G（204）[21]。Wu等[3]也從木果楝種子中分離出1個(gè)新的具有中心吡啶環(huán)類型的化合物xylomexicanin E（205），這是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的在B環(huán)和C環(huán)之間有吡咯烷氮雜螺旋骨架的檸檬苦素類似物。Zhou等[39]從木果楝枝葉中分離出2個(gè)新的具有中心吡啶環(huán)類型的化合物xylogranatopyridines A、B（206、207）。化合物204～207的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖10。

5 生物合成前體

檸檬苦素類化合物的生物合成前體一般都具有euphane或tirucallane骨架結(jié)構(gòu)。其中apotirucallane型生物前體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為具有Δ14,15雙鍵；tirucallane型生物前體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為為C14-C15不為雙鍵，且C20為S型構(gòu)象；euphane型生物前體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為為C14-C15不為雙鍵，且C20為R型構(gòu)象。Wu等[15]從種子中分離出2個(gè)tirucallane型檸檬苦素生物前體moluccensins P、Q（208、209）；Zhou等[40]從木果楝枝葉中分離出7個(gè)新的apotirucallane型檸檬苦素生物前體xylogranatumines A～G（210～216），化合物208～216的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖11。

6 生物活性

由于檸檬苦素具有豐富多樣的生物活性，它在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)以及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都有高度的認(rèn)可和廣泛的應(yīng)用價(jià)值。在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域，利用生態(tài)學(xué)的方法把化學(xué)農(nóng)藥逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樘烊划a(chǎn)物來有效的對(duì)抗昆蟲的攻擊已經(jīng)在全球范圍內(nèi)被廣泛接受，許多檸檬苦素都具有昆蟲拒食的活性，而且在具有強(qiáng)大且針對(duì)性廣泛的殺蟲活性的同時(shí)并不會(huì)對(duì)哺乳動(dòng)物有機(jī)體產(chǎn)生危害，還能有效的調(diào)節(jié)昆蟲生長，從而引起了研究者極大的科研興趣；在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，檸檬苦素具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗瘧、抗焦慮、抗抑郁、保護(hù)神經(jīng)改善睡眠等藥理作用，使其成為國內(nèi)外藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)。

圖10 化合物204～207的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖11 化合物208～216的化學(xué)結(jié)構(gòu)

6.1 抗蟲

為了研發(fā)具有抗蟲活性的新化合物，科研人員正逐步將興趣轉(zhuǎn)向一些對(duì)人體毒性低，易于降解，不易產(chǎn)生昆蟲抗藥性的天然抗蟲劑。昆蟲拒食活性是檸檬苦素類化合物最獨(dú)特且普遍存在的生物活性，已經(jīng)針對(duì)多種昆蟲進(jìn)行了廣泛的研究。研究表明，多種雜類昆蟲對(duì)濃度很低的印度楝子素就能表現(xiàn)出明顯的拒食和驅(qū)避行為。研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、諾米林、印楝素等可有效干擾幼蟲生長，其還有抑制昆蟲產(chǎn)卵的特性[41-42]；研究還發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類似物結(jié)構(gòu)的多樣性對(duì)不同種類的昆蟲也具有不同程度的抗蟲性，可作為蛾幼蟲的拒食劑；檸檬苦素及其類似物也具有通過調(diào)節(jié)昆蟲的蛻皮活動(dòng)來調(diào)節(jié)昆蟲生長的活性[43-44]。

6.2 抗腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物發(fā)揮抗腫瘤活性一般都是通過控制干擾癌細(xì)胞生長發(fā)育及凋零死亡的過程。檸檬苦素及其類似物也具有抗癌活性，能夠?qū)苟喾N致癌物質(zhì)引發(fā)的癌癥。研究表明，檸檬苦素和諾米林等都具有明顯的抗癌活性，這暗示了檸檬苦素結(jié)構(gòu)中的某些核心基團(tuán)發(fā)揮著重要的抗腫瘤作用，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)完整的D環(huán)是檸檬苦素發(fā)揮抗癌作用必不可少的因素，且改造A環(huán)可能會(huì)導(dǎo)致檸檬苦素活性降低甚至喪失，而修飾B環(huán)則會(huì)顯著提高其抗癌活性。檸檬苦素及其類似物相關(guān)的抗癌機(jī)制也是許多科研人員致力的研究方向，研究表明，檸檬苦素和諾米林可誘導(dǎo)激發(fā)大鼠肝臟和小腸中的谷胱甘肽-轉(zhuǎn)移酶的活性來發(fā)揮抗癌作用[45]；Priyadarsini等[46]發(fā)現(xiàn)印楝素及其類似物可通過抑制調(diào)節(jié)外源代謝酶、損傷DNA等途徑來防止倉鼠頰囊癌發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，印楝素及其類似物可以通過抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來治療口腔腫瘤[47]；Patil等[48]證實(shí)了檸檬苦素類似物可以通過誘導(dǎo)抑癌基因、的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡。研究表明檸檬苦素能夠逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性，抑制表達(dá)P糖蛋白，改善化療療效[49]；Murthy等[50]提出了檸檬苦素及其糖苷化合物誘導(dǎo)結(jié)腸腺癌細(xì)胞內(nèi)源性凋亡的2種潛在機(jī)制，一方面通過介導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤-2基因家族蛋白和細(xì)胞色素導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，另一方面通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度來促進(jìn)癌細(xì)胞的死亡；Kim等[51]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素及其類似物可能通過激活胱天蛋白酶和抗芳香酶的特性來抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖。Das等[52]通過研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素能夠抑制Wnt/β連環(huán)蛋白通路，進(jìn)而增強(qiáng)糖原合酶激酶3β的磷酸化狀態(tài)，從而誘導(dǎo)人腦膜瘤細(xì)胞凋亡，具有作為治療惡性腦膜瘤的潛力。研究發(fā)現(xiàn)化合物葛杜寧能夠通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)來抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖[53]。Jing等[54]發(fā)現(xiàn)xylogranatin C能夠強(qiáng)烈抑制食管癌Eca109細(xì)胞的增殖，其抑制作用與眾所周知的化療藥物順鉑相當(dāng)，可用來治療食管癌。這些研究從多個(gè)抑制腫瘤細(xì)胞增長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的途徑來廣泛深入地探討了各種抗癌的可能機(jī)制，這些抗癌誘導(dǎo)機(jī)制也是相互影響、相互作用，為檸檬苦素及其類似物發(fā)揮深入復(fù)雜的抗腫瘤作用提供了理論研究思路。

6.3 抗病毒

研究表明，很多三萜類化合物都具有抗病毒的活性，如抗抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）病毒。Battinelli等[55]研究發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素和諾米林可以產(chǎn)生呈現(xiàn)一定量效關(guān)系的藥效作用來抑制HIV-1細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制，并且可以在被HIV病毒感染的宿主細(xì)胞中繼續(xù)發(fā)揮療效，其機(jī)制可能與抑制HIV-1蛋白酶活性相關(guān)。Chansriniyom等[56]研究表明2～10 ng/kg檸檬苦素能有效抑制孢疹病毒的活性。研究發(fā)現(xiàn)3.5～8.5 ng/kg檸檬苦素就能夠?qū)κ芨腥炯?xì)胞中的人嗜T-淋巴病毒1型逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用[57]；Yan等[58]通過一系列研究發(fā)現(xiàn)，C17位上的呋喃環(huán)是檸檬苦素類化合物發(fā)揮抗病毒活性的核心基團(tuán)，進(jìn)一步研究其構(gòu)效關(guān)系表明C1、C2位的雙鍵基團(tuán)也對(duì)發(fā)揮藥效至關(guān)重要，且若把C14-C15位的氧橋環(huán)替換為碳碳雙鍵，會(huì)增強(qiáng)其抗病毒活性。檸檬苦素及其類似物的抗病毒活性還有待進(jìn)一步研究以更深入系統(tǒng)地來闡述其相關(guān)機(jī)制。

6.4 抗炎和鎮(zhèn)痛

早在20世紀(jì)90年代末，國外就有關(guān)于檸檬苦素有良好抗炎、鎮(zhèn)痛活性的相關(guān)報(bào)道，并且提出其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與抑制相關(guān)炎癥反應(yīng)有關(guān)[59-60]；相關(guān)研究在國內(nèi)也陸續(xù)報(bào)道，研究人員通過觀察發(fā)現(xiàn)，從柑橘果實(shí)中提取的檸檬苦素能顯著提高小鼠的痛閾，降低其在福爾馬林實(shí)驗(yàn)中的疼痛效果，明顯減少扭體次數(shù)，能顯著抑制二甲苯導(dǎo)致的小鼠的類似耳廓和足腫脹的炎癥癥狀[61]；關(guān)于檸檬苦素及其類似物抗炎鎮(zhèn)痛的相關(guān)機(jī)制也有進(jìn)展，Kim等[62]提出檸檬苦素可能是通過抑制CD4+T細(xì)胞的增殖和白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；研究還發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素通過抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞p38絲裂原活化蛋白激酶的活性，從而參與炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抗炎作用，并由分析結(jié)果推測(cè)，諾米林中存在的具有乙酰氧基的七元A環(huán)似乎對(duì)其抑制p38絲裂原活化蛋白激酶的活性至關(guān)重要[63]。Yang等[64]通過研究測(cè)定一系列檸檬苦素肟醚衍生物的抗炎、鎮(zhèn)痛活性，并研究其構(gòu)效關(guān)系表明，C14-C15位的氧橋是化合物發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的必需基團(tuán)，若替換為雙鍵，則會(huì)降低其相關(guān)活性，且C7位肟醚化引入叔胺基團(tuán)能顯著提高化合物的抗炎鎮(zhèn)痛活性。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)018（果實(shí)的醋酸乙酯提取物，主要包括化合物xyloccensins A、E、X、Y）可影響樹突狀細(xì)胞和Th17細(xì)胞的活化，以及成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖，該項(xiàng)研究表明F018可能是關(guān)節(jié)炎的潛在治療藥物[65]。

6.5 抗氧化

采用天然抗氧化劑代替化學(xué)合成氧化劑有很多好處，如不良反應(yīng)少、營養(yǎng)保健、可持續(xù)獲得等，雖然其抗氧化作用相比起來較弱，但是能夠有效地改變氧化反應(yīng)過程，研究開發(fā)天然抗氧化劑已經(jīng)成為趨勢(shì)。一些天然產(chǎn)物可以通過發(fā)揮抗氧化作用從而干擾和清除一些與腫瘤相關(guān)的自由基，其中有些物質(zhì)的抗氧化能力甚至超過了抗壞血酸。因此，國內(nèi)外很多學(xué)者都致力于研究開發(fā)檸檬苦素及其類似物的抗氧化活性。Anh等[66]通過對(duì)柑橘中提取出的多種檸檬苦素類似物進(jìn)行抗氧化活性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在較低濃度下，對(duì)自由基的抑制作用不大，還證明了檸檬苦素能夠防止低密度脂蛋白的氧化。Poulose等[67]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)檸檬苦素能夠誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤凋亡具有明顯的清除自由基活性。研究還發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素類似物糖苷通過清除超氧陰離子能夠抑制細(xì)胞瘤的發(fā)生；一些高度氧化的檸檬苦素類似物，若結(jié)構(gòu)中羥基較少，其抗氧化活性就會(huì)稍弱[68]；研究發(fā)現(xiàn)與等量維生素C相比，檸檬苦素具有很高的抗氧化活性，能明顯降低氧化速率[69-70]。

6.6 抗菌

Govindachari等[71]研究發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素、檸檬醇、檸檬苦素酸等化合物都對(duì)花生柄銹菌有一定的抑制效果，但抑制率依次降低，說明A環(huán)或B環(huán)結(jié)構(gòu)的開裂或修飾都有可能導(dǎo)致檸檬苦素類似物的抑真菌活性降低或喪失。研究發(fā)現(xiàn)，呋喃環(huán)是檸檬苦素及其類似物發(fā)揮抗菌作用的必需基團(tuán)[72]；Abdelgaleil等[73]對(duì)10多種檸檬苦素類似物進(jìn)行了抗真菌和細(xì)菌的檢測(cè)研究，發(fā)現(xiàn)它們都具有不同程度的抗菌活性。通過抑菌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)檸檬苦素對(duì)枯草芽孢菌和地衣芽孢桿菌都有一定抑制作用，且呈劑量相關(guān)性[74-75]。李赤翎等[76]研究發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素類似物糖苷對(duì)常見食品中含有的微生物都有不同程度的抑制作用，對(duì)真菌也有著較好的抑制作用。Vikram等[77]研究表明檸檬苦素可能通過感應(yīng)依賴菌群的機(jī)制來治療腸出血性大腸感染，同時(shí)也證實(shí)A環(huán)對(duì)檸檬苦素類似物起到抑菌作用至關(guān)重要。盧小鋒等[78]研究報(bào)道了從印楝種子中提取的檸檬苦素類似物17β-hydroxynimbocinol對(duì)大腸桿菌和表皮葡萄球菌具有一定抑制活性。雖然現(xiàn)在與檸檬苦素及其類似物相關(guān)的抑菌研究很多，但是關(guān)于其真正的抗菌機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

6.7 抗瘧

瘧疾作為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，雖然目前通過各種醫(yī)療手段得到了控制，但接近全球一半的人口仍然生活在可能感染瘧疾的地區(qū)，在近幾千年的抗瘧藥物研發(fā)過程中，天然藥物發(fā)揮著重要的作用。早在1989年，就有研究報(bào)道了檸檬苦素類化合物葛杜寧的抗瘧活性。Kayser等[79]研究了多種結(jié)構(gòu)類型的檸檬苦素類似物，結(jié)果表明葛杜寧抗瘧效果最好，且與傳統(tǒng)藥物氯喹聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生獨(dú)特且良好的治療效果；研究發(fā)現(xiàn)trichirubines A、B也具有明顯的抗瘧效果[80]。Lee等[81]研究發(fā)現(xiàn)，從白卡雅楝提取出來的一種名為anthothecol的檸檬苦素類似物對(duì)瘧原蟲表現(xiàn)出良好的抗瘧活性。Lakshmi等[82]通過對(duì)檸檬苦素類似物葛杜寧和xyloccensin I進(jìn)行抗瘧活性測(cè)試對(duì)比，發(fā)現(xiàn)xyloccensin I也有明顯的抑制惡性瘧原蟲的活性，可以作為抗瘧藥物來開發(fā)研究。

6.8 抗抑郁

抑郁癥是現(xiàn)代社會(huì)的一種常見疾病，影響著全球大概21%的人群，眾所周知，慢性壓力是造成抑郁癥最主要的因素之一。盡管抗抑郁藥物已在臨床使用近幾十年，但其中絕大多數(shù)并沒有達(dá)到理想中的療效，通常抑郁癥患者只對(duì)使用的第1種抗抑郁藥物反應(yīng)敏感，而且還伴隨著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以針對(duì)抑郁癥的藥物開發(fā)研究已逐漸從傳統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)向具有抗抑郁活性的天然產(chǎn)物，近幾年的研究表明，許多天然藥物被引入抑郁癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠戆l(fā)揮抗抑郁作用已初顯成效，并且大部分藥物都沒有不良反應(yīng)或不良反應(yīng)很小[83-87]。檸檬苦素類似物由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)構(gòu)型和豐富的生物活性也吸引了許多致力于研究抗抑郁藥物的科研人員的興趣。研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類似物能夠在抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥以及調(diào)節(jié)有關(guān)基因的表達(dá)方面起關(guān)鍵性抗抑郁作用。Yin等[88]報(bào)道了一種從木果楝種子中分離出的化合物xylocarpin H在抑郁癥小鼠行為模型中具有抗抑郁樣活性，突出了對(duì)抑郁癥的潛在神經(jīng)保護(hù)作用。最近Gao等[89]發(fā)現(xiàn)同樣來源于木果楝的化合物cipadesin A在抑郁癥小鼠的尾部懸吊試驗(yàn)（TST）和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（FST）中均產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用，并且其抗抑郁活性與經(jīng)典抗抑郁藥文拉法辛相當(dāng)，可有效降低由于抑郁所導(dǎo)致的體內(nèi)皮質(zhì)酮，皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素有所升高的水平，同時(shí)他們還闡明了其抗抑郁的潛在機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的活性，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸軸的體內(nèi)平衡以增強(qiáng)小鼠對(duì)抗壓力的能力。

6.9 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)

早期研究表明，檸檬苦素及其類似物可以延長由麻醉劑引起的小鼠睡眠時(shí)間，具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，并且抗焦慮作用甚至與地西泮相當(dāng)。研究表明，檸檬苦素類似物可以通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)或恢復(fù)線粒體膜電位的途徑減弱由過量的谷氨酸鹽導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙或神經(jīng)細(xì)胞死亡等神經(jīng)毒性，此外，研究還發(fā)現(xiàn)如果提前給予檸檬苦素干預(yù)，會(huì)通過加強(qiáng)保護(hù)神經(jīng)蛋白而發(fā)揮更有效的治療作用[90-92]；國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素類似物能夠延緩因細(xì)胞衰老而導(dǎo)致的機(jī)體損傷，從而改善認(rèn)知學(xué)習(xí)能力下降、記憶力退化等功能障礙[93]；總之，這些化合物可能是開發(fā)預(yù)防及治療神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ『团两鹕。┑闹参镌葱员＝∑芳靶滤幍牧己煤蜻x藥物。

6.10 其他

早期在對(duì)患高膽固醇兔子進(jìn)行代謝情況監(jiān)測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，檸檬苦素能直接明顯降低膽固醇[94]，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素能明顯降低肝細(xì)胞中的載脂蛋白B值，反映出檸檬苦素類化合物對(duì)血脂有一定的調(diào)節(jié)作用[95]。Mahmoud等[96]研究報(bào)道，檸檬苦素能通過降低氧化應(yīng)激水平來保護(hù)肝細(xì)胞變性壞死從而起到保護(hù)肝臟缺血再灌注引起的損傷的療效，近期研究還發(fā)現(xiàn)，提前給予檸檬苦素干預(yù)可以減輕大鼠肝臟缺血再灌注后的肝細(xì)胞損傷，從而產(chǎn)生護(hù)肝作用[97]。研究還發(fā)現(xiàn)，諾米林能通過激活膽汁酸膜受體，而降低血糖從而減輕體質(zhì)量，所以有望將其應(yīng)用于治療肥胖或2型糖尿病等代謝性疾病[98]。Das等[99]對(duì)xyloccensin I進(jìn)行的生物活性測(cè)定證實(shí)了其具有抗糖尿病和抗氧化活性，這表明xyloccensin I在制藥工業(yè)中具有廣闊的前景。

7 結(jié)語

2010—2021年從木果楝屬植物的不同部位分離得到的檸檬苦素及其類似物多達(dá)216個(gè)，在這些化合物中，還包含著很多化學(xué)骨架非常新穎的檸檬苦素類似物，thaixylomolin R（7）是被發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)具有6-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮基的開環(huán)型檸檬苦素類化合物[14]；thaixylomolin Q（129）不僅同時(shí)具有Δ8,9和Δ14,15雙鍵結(jié)構(gòu)，還具有獨(dú)特的環(huán)己烷-1,3-二酮結(jié)構(gòu)，C5位的氫和C19位的甲基取代還是不尋常的反式構(gòu)象[14]；godavarin A（132）、godavarin B（133）、godavarin C（134）這3個(gè)化合物是第1次在木果楝屬中報(bào)道的具有類似結(jié)構(gòu)的墨西哥內(nèi)酯型衍生物，它們還同時(shí)具有Δ8,30雙鍵結(jié)構(gòu)[22]；granatumin K（158）是木果楝屬中發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)同時(shí)具有Δ8,30及Δ14,15雙鍵結(jié)構(gòu)的phragmalin型檸檬苦素類似物[34]；共有19個(gè)新khayanolides檸檬苦素類似物從種子中分離鑒定出來，其中thaixylomolins G～I(xiàn)（194～196）是在木果楝屬中首次被發(fā)現(xiàn)報(bào)道的khayanolides類化合物[18]；hraxylocarpin C（199）、hraxylocarpin D（200）、xylomolin J1（201）、xylomolin J2（202）具有罕見的()-雙環(huán)[5.2.1]癸-3-烯-8-酮結(jié)構(gòu)基團(tuán)[11,38]；granatumin U（40）具有罕見的9-氧雜-三環(huán)-[3.3.2.1]十一烷-2-烯結(jié)構(gòu)基團(tuán)[25]；hraxylocarpin E（206）具有不尋常的三環(huán)[3.3.1.1]癸烷-9-酮結(jié)構(gòu)基團(tuán)[38]；xylogranatumin A（208）是具有前所未有的在B環(huán)中帶有C1-C8氧橋連接結(jié)構(gòu)的C9-C10-開環(huán)型檸檬苦素類似物[13]；xylomexicanin I（209）也在B環(huán)和C環(huán)之間擁有獨(dú)特的橋式結(jié)構(gòu)[5]；xylomexicanin E（211）是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的在B環(huán)和C環(huán)之間有吡咯烷氮雜螺旋骨架的檸檬苦素類似物[3]；還有2種新的具有中心吡啶環(huán)類型的xylogranatopyridines A、B（212、213）被發(fā)現(xiàn)，其中化合物213的A、B環(huán)重排形成了前所未有的結(jié)構(gòu)[39]。

本文中列出的新的檸檬苦素及其類似物中也有一些具有顯著的生物活性。moluccensins H、I（159、160）對(duì)長臂果蠅的第5齡幼蟲顯示出適度的殺蟲活性[15]。thaixylomolin P（154）對(duì)人體卵巢A2780細(xì)胞和其T細(xì)胞具有抗腫瘤活性[14]；thaixylogranins A～H（41～44、52～55），xylomolin J2（201）分別被發(fā)現(xiàn)具有抗人體乳腺癌細(xì)胞的活性[11,20]。xylomexicanolide B（12）對(duì)人葡萄球菌和糞腸球菌表現(xiàn)出較弱的抗菌活性[16]；2-羥基xylorumphiins F、I（97、98）顯示出對(duì)由脂多糖活化巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生的一氧化氮具有中等抑制活性，說明它們具有一定的抗炎活性[29]；3種khayanolide類化合物thaixylomolins I、K、M（196、180、182），都表現(xiàn)出適度的抗H1N1活性。其中thaixylomolin I顯示出比利巴韋林更強(qiáng)的抑制活性[18]；krishnolide A（184）呈現(xiàn)中等程度的抗HIV活性，這是有關(guān)khayanolide類化合物抗HIV活性的首次報(bào)道[37]。xylogranatopyridine A（212）表現(xiàn)出對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）具有顯著抑制活性，這是有關(guān)檸檬苦素類似物對(duì)PTP-1B抑制活性的首次報(bào)道，為以PTP-1B作為抗2型糖尿病和肥胖癥的新靶點(diǎn)提供了新的思路[39]。

檸檬苦素類似物主要分布在木果楝屬3種植物的種子和枝葉中，其中有105個(gè)檸檬苦素類似物是從種子中分離出來的，有63個(gè)檸檬苦素類似物是從木果楝種子中分離出來的，有10個(gè)是從種子中分離出來的，有44個(gè)檸檬苦素類似物是從木果楝枝葉中分離出來的。由此可見，種子中包含很多檸檬苦素類化合物。隨著檸檬苦素及其類似物化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定以及生物活性的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)這類天然產(chǎn)物的醫(yī)療和商業(yè)需求日益增加，目前國內(nèi)外也已經(jīng)開展了許多針對(duì)此類化合物的提純分離和藥理作用研究，通過對(duì)木果楝屬紅樹植物的累積調(diào)查發(fā)現(xiàn)它們產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣的新型檸檬苦素類似物的能力相似，且環(huán)境因素起主導(dǎo)作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on limonoids inand their biological activities

LI Shao-jing, TANG Jian-hua

The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075061, China

The plants ofare rich in terpenoids, alkaloids, polyphenols, flavonoids, steroids, etc.Limonoids with extensive bioactivities and polycyclic system are the main secondary metabolites ofplants.Limonoids are a class of highly oxidized tetranortriterpenoids with a unique structure.Various structural types of limonoids, such as gedunin, andirobin, mexicanolide, phragmalin, are prevalent in theplants.Limonoids have various pharmacological activities such as anti-tumor, anti-virus, anti-oxidation, analgesia, anti-inflammatory, anti-anxiety and sedation, nerve protection and sleep improvement.They also have biological activities such as insect anti-feeding and insecticidal activities.Research progress on 216 limonoids infrom 2010 to 2021 and their biological activities were reviewed in this paper, in order to enrich the new drug development ideas of limonoids.

s Koenig; limonoids; gedunin; andirobin; mexicanolide; phragmalin; antitumor; antiviral; anti-insect activity

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3178 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.029

2021-10-10

李韶靜（1995—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幮镔|(zhì)基礎(chǔ)性研究。E-mail: 632386554@qq.com

通信作者：湯建華（1975—），男，研究方向?yàn)槟[瘤學(xué)、中藥學(xué)和藥學(xué)。E-mail: 358506651@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]