術(shù)后輔助治療選擇的思路和決策

吳小材 尹路

通信作者：尹路，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，上海市第十人民醫(yī)院大外科主任，腹部外科疑難診治中心主任。國際結(jié)直腸癌協(xié)會(huì)副主席，中國分會(huì)主席；上海市疾病控制中心腫瘤外科和跨學(xué)科診治專業(yè)委員會(huì)主任委員；中國轉(zhuǎn)移性肝癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員；中國轉(zhuǎn)移性肝癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員；上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)普外分會(huì)肛腸外科組組長。擅長處理腹部外科疑難病癥和腫瘤肝轉(zhuǎn)移，專攻治療消化道內(nèi)外瘺，胃腸道腫瘤微創(chuàng)治療；在國內(nèi)率先開展內(nèi)括約肌切除術(shù)、極限性保肛手術(shù)，完成上海首例腹部無切口的微創(chuàng)直腸癌手術(shù)；采用經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM）治療中低位直腸良性腫瘤及早期惡性腫瘤在國內(nèi)處于領(lǐng)先水平。曾在美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪學(xué)，歸國后完成了全國首例肝小腸整塊聯(lián)合移植、亞洲首例七臟器聯(lián)合移植。負(fù)責(zé)多項(xiàng)國家自然基金、上海市科委課題，曾榮獲軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)、三等獎(jiǎng)1項(xiàng)；國家教育科技二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，發(fā)表論文80余篇。

摘要：通過外科手術(shù)將腫瘤完全切除，是腫瘤根治的重要手段。已有文獻(xiàn)表面對這部分患者進(jìn)行輔助治療有助于提高患者無病生存率以及總體生存率。術(shù)后輔助治療的臨床決策又取決于腫瘤分期。本文將圍繞常見的消化道腫瘤及婦科腫瘤等腫瘤的術(shù)后輔助治療進(jìn)行綜述，嘗試初步解答腫瘤術(shù)后患者輔助治療的臨床決策問題。

關(guān)鍵詞：術(shù)后輔助治療 消化道腫瘤 婦科腫瘤 臨床決策

中圖分類號(hào)：R730.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0071—08

引用本文吳小材，尹路．術(shù)后輔助治療選擇的思路和決策［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：71—78．

Clinical decision for adjuvant therapy

WU Xiaocai，YIN Lu

（Center for Difficult and Complicated Abdominal Surgery，The Tenth People's Hospital，Tongji University， Shanghai 200072，China）

ABSTRACT Surgery provides a potentially curative option for selected patients. Adjuvant therapy has been proved to increase disease-free survival and overall survival. The clinical decision making of adjuvant therapy for post-surgical patients dependent on cancer staging. This review focus on adjuvant therapy of common malignancy of digestive tract and gynecological oncology，and try to answer the questions of clinical decision for adjuvant therapy.

KEY WORDS postoperative adjuvant therapy;malignancy of digestive ;gynecological oncology;clinical decision

腫瘤全程管理的理念改變了腫瘤專科醫(yī)生的診療理念。雖然腫瘤患者從術(shù)前、圍手術(shù)期、術(shù)后輔助治療以及隨訪等各個(gè)階段的治療方案各有不同，但是目前的趨勢是外科醫(yī)生越來越多參與腫瘤患者的全程管理。患者在各個(gè)治療階段不可避免地要遇到需要外科醫(yī)師解決的問題，如腸梗阻、腸穿孔等等情況。隨著精準(zhǔn)治療和免疫治療時(shí)代的到來，外科醫(yī)師在對術(shù)后的腫瘤患者進(jìn)行輔助治療時(shí)，需要及時(shí)了解最新指南，以選擇最佳輔助治療方案，使患者能夠獲益。

1胃癌術(shù)后輔助治療的臨床決策

手術(shù)切除是胃癌的重要治療手段，針對東亞人種的研究表明，I期胃癌行完全切除手術(shù)后5年生存率為70％～75％，但是IIB及更晚分期的胃癌患者術(shù)后5年生存率則降至35％乃至更低。雖然術(shù)后輔助治療已被證明可以有效改善預(yù)后，但是目前對于最佳方案尚無共識(shí)。已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)相比于單純手術(shù)，輔助放化療、圍手術(shù)期化療或藥物化療可以取得生存獲益。

1.1胃癌術(shù)后分期

胃癌的術(shù)后分期采用TNM分期法，如圖1所示。

1.2胃癌術(shù)后輔助治療原則

1）輔助治療的時(shí)機(jī)：建議術(shù)后6～8周內(nèi)開始輔助治療。

2）術(shù)前T分期為T2或者更高，即侵犯固有肌層，以及病理（p）淋巴結(jié)陽性胃癌，建議進(jìn)行綜合治療而非單純手術(shù)3]。

3）T2NO的胃癌，有以下危險(xiǎn)因素者，如組織學(xué)為低分化、黏液腺癌、有脈管或神經(jīng)浸潤，建議進(jìn)行輔助化療。年齡＜50歲的病理分期T2NO病例，亦建議進(jìn)行輔助化療。

4）術(shù)后綜合治療方案：單純化療、單純放化療和放化療＋化療。放化療＋化療適用于未獲得D2根治患者，以及顯微鏡下不完全（R1）或肉眼下不完全（R2）切除患者4]。單純化療適用于已充分淋巴結(jié)清掃且均為陰性（胃周淋巴結(jié)D1＋7、8、9、10、11d、11p、12a，且清掃淋巴結(jié)數(shù)目不少于16枚）。

5）腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)陽性是胃癌的一種特殊類型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雖然第8版AJCC癌癥分期指南中胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)明確將其定義為M1，但仍具有局部可處理性。CSCO胃癌診療指南將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分為兩類，：第一類稱為CY1PO （peritoneal cytology positive for carcinoma cells; no peritoneal metastasis），指患者腹腔細(xì)胞學(xué)檢查為陽性，但無明確腹膜轉(zhuǎn)移灶；第二類患者腹膜有明確的轉(zhuǎn)移病灶（P1），前者屬于IV期單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌，具有局部可處理性。然而腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)陽性胃癌患者的治療方案還沒有定論。符合條件的患者首先采取腹腔熱灌注和／或全身靜脈化療，影像學(xué)檢查提示腫瘤對化療有反應(yīng)后再復(fù)查腹腔沖洗液，對結(jié)果轉(zhuǎn)陰的患者進(jìn)行根治性手術(shù)切除，結(jié)合術(shù)后輔助化療，可以取得比較滿意的治療效果。

6）據(jù)報(bào)道，有7％～38％的胃食管腺癌患者存在人表皮生長因子受體2（HER2）擴(kuò)增和／或過表達(dá)，目前數(shù)據(jù)已證實(shí)對于不可切除性、局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃或食管腺癌患者，如果存在HER2陽性腫瘤[定義為免疫組織化學(xué)（IHC）染色呈3＋或熒光原位雜交（FISH）呈陽性]，只要沒有曲妥珠單抗的禁忌證，建議在化療方案中加用曲妥珠單抗。同樣對于可切除的患者，圍手術(shù)期使用曲妥珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒化療對HER2陽性胃腺癌有益，但這種方法目前仍處于研究階段。預(yù)計(jì)在2022年9月初，旨在評估圍手術(shù)期化療（順鉑＋氟尿嘧啶）基礎(chǔ)上加用HER2靶向藥物對胃癌患者作用的INNOVATION（INtegratioN of trastuzumab， with or without pertuzumab， into periOperatiVechemotherApy of HER-2 posiTlvestOmachcaNcer）隨機(jī)試驗(yàn)將完成入組[5]。

1.3胃癌術(shù)后輔助治療具體方案

1）放化療三明治方案：術(shù)后6～8周內(nèi)，首先開始2個(gè)療程（14d為1個(gè)療程）的FOLFOX（亞葉酸，氟尿嘧啶，奧沙利鉑）或FLOT（氟尿嘧啶，亞葉酸，奧沙利鉑，多西他賽）；接著進(jìn)行同步放化療，放療期間行卡培他濱（850mg／㎡，每日2次）口服或氟尿嘧啶[200mg／（㎡·d）]靜滴；最后與之對應(yīng)的4個(gè)療程（14d為1個(gè)療程）的FOLOX或FLOT。

2）單純化療方案6：6個(gè)月的CAPOX（卡培他濱-奧沙利鉑）或FOLFOX（中韓多中心CLASSIC試驗(yàn)）?；谌毡続CTS-GC試驗(yàn)等結(jié)果，日本已批準(zhǔn)將S-1用于胃癌的輔助治療，其方案是胃切除術(shù)后進(jìn)行為期1年的S-1口服。III期JACCRO GC-07多中心試驗(yàn)中顯示S-1＋多西他賽對皿I期胃癌比單用S-1更有效，無復(fù)發(fā)生存率（主要終點(diǎn)）顯著更高[68％vs 57％，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.715，95％置信區(qū)間（CI）0.587～0.871]，3年總生存率也更高（78％ vs 71％，HR 0.742，95％CI 0.596～0.925），但副作用也更大。尚不清楚為期1年的S-1單藥治療或S-1＋多西他賽治療與6個(gè)月CAPOX治療的比較結(jié)果。

2結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的臨床決策

在我國，每年新發(fā)結(jié)直腸癌病例估計(jì)約為55.5萬人，排所有腫瘤第2位，其相關(guān)死亡率排在腫瘤相關(guān)死亡的第5位。手術(shù)治療仍然是結(jié)直腸癌治愈性治療的最重要手段。目前證據(jù)已明確對于分期為III期的結(jié)直腸癌，輔助化療可以使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降30％，死亡率相對下降22％～32％。然而輔助化療對于II期腸癌的作用目前仍然有爭議。2022年6月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)一項(xiàng)重磅研究：對II期腸癌患者在術(shù)后第4周和第7周時(shí)抽血查循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），ctDNA陽性患者做化療，陰性不做，發(fā)現(xiàn)可減少不必要化療的同時(shí)，兩組防治腫瘤復(fù)發(fā)的效果相當(dāng)。

2.1結(jié)直腸癌術(shù)后分期

結(jié)直腸癌的術(shù)后分期采用TNM分期法，具體如圖2所示。

2.2結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療

2.2.1治療原則

1）輔助治療的時(shí)機(jī)：建議術(shù)后6～8周內(nèi)開始輔助治療。

2）基于DNA錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)實(shí)施化療：錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤對氟尿嘧啶類化療耐藥，但對奧沙利鉑仍然敏感。因而化療前檢測DNA錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)非常重要。

對于錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）者，低危II期結(jié)腸癌患者建議隨訪觀察。高危II期結(jié)腸癌包括T4、手術(shù)標(biāo)本分揀淋巴結(jié)＜12個(gè)、神經(jīng)浸潤（perineural invasion， PNI）、脈管浸潤（lyphovascular invasion，LVI），組織學(xué)低分化或未分化、臨床腸梗阻、腫瘤穿孔、3級腫瘤出芽（tumor budding）和切緣鄰近腫瘤／切緣不確定／切緣陽性，建議對T4或有≥2種其他高危特征的pMMRII期腸癌患者進(jìn)行輔助化療，如果只有1項(xiàng)高危特征，則需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team，MDT）討論，個(gè)體化治療。對于高危II期結(jié)腸癌，輔助化療可改善無病生存率（disease free survival，DFS），但對總生存率（overall survival，OS）絕對增加幅度較小。

對于dMMR或高微衛(wèi)星不穩(wěn)（MSI-H），沒有高危特征的患者建議隨訪觀察。高危dMMR患者若選擇進(jìn)行化療，方案須加奧沙利鉑而非單藥氟尿嘧啶。

3）對于皿期可耐受奧沙利鉑患者（如年齡＜70歲，體?。?，推薦基于奧沙利鉑＋氟尿嘧啶類的兩藥方案。對鉑類有禁忌（已存在神經(jīng)病變）患者，采用氟尿嘧啶類單藥[僅用于pMMR或微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者]，但效果較兩藥方案差。

4）無論是II期還是III期腸癌，不推薦進(jìn)行基于貝伐單抗／西妥昔單抗／伊利替康的輔助化療方案。

5）肥胖患者在進(jìn)行治愈性化療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行基于體征的全劑量化療。

2.2.2具體化療方案和療程

奧沙利鉑對大多數(shù)II期腸癌的益處不明確，因而建議對大多數(shù)選擇輔助化療的II期腸癌患者采用含氟尿嘧啶類方案（FU／LV或單用卡培他濱），但對于T4或有多個(gè)危險(xiǎn)因素的情況下建議經(jīng)過MDT討論是否加用奧沙利鉑。

對于II期腸癌有鉑類禁忌pMMR患者，選用FU／LV或單用卡培他濱，對于dMMR或MSI-H的II期腸癌不太能耐受鉑類，可選方案是鉑類劑量減半的兩藥方案，并及時(shí)根據(jù)毒副反應(yīng)調(diào)整。

化療療程：II期腸癌選擇單用氟尿嘧啶類，療程建議6個(gè)月。對于選擇奧沙利鉑＋氟尿嘧啶方案，最佳療程暫時(shí)未定。若選擇3個(gè)月的總療程建議CAPOX而不是FOLFOX，若執(zhí)行6個(gè)月總療程則建議FOLFOX。

II期腸癌的最佳療程尚未完全明確，對于有高危因素的（T4N2），首選6個(gè)月的輔助化療，對于低危（T1-3N1）患者選擇3個(gè)月的短療程。應(yīng)注意非淋巴結(jié)的壁外癌結(jié)節(jié)在TNM分期時(shí)算是淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，但如果有＞3個(gè)壁外癌結(jié)節(jié)，推薦患者進(jìn)行6個(gè)月而非3個(gè)月的短療程[10-11]

III期腸癌如果選擇FU／LV或單用卡培他濱，療程為6個(gè)月。

2.3直腸癌術(shù)后輔助治療2.3.1治療原則

1）輔助治療的時(shí)機(jī)：同結(jié)腸癌，建議術(shù)后6～8周內(nèi)開始輔助治療。

2）對于術(shù)前已進(jìn)行新輔助放化療或短程放療的直腸癌患者，術(shù)后建議進(jìn)行4個(gè)月的輔助化療。但如果患者術(shù)前已經(jīng)進(jìn)行完全新輔助治療，術(shù)后則不需要化療。

3）對于進(jìn)行了新輔助治療的患者，如果患者體能、合并癥、年齡及自身意愿合適，不管其術(shù)后病理狀態(tài)如何（yp），予包含奧沙利鉑的兩藥方案，特別是新輔助治療后降期較少的患者更是如此。

4）初始進(jìn)行手術(shù)的II期或III期直腸癌患者，術(shù)后推薦進(jìn)行綜合治療。放療和化療均有明確獲益，但最佳輔助治療方案尚未確立。

2.3.2具體方案和療程

同步放化療期間，建議加用FU持續(xù)泵入而不是靜推，口服卡培他濱（825mg／㎡，每日2次，每周5d）是可選的替代方案。

在同步放化療基礎(chǔ)上，建議后續(xù)加用FOLFOX或CAPOX方案，而不建議用含伊利替康的方案。對于健康情況不佳的患者推薦FU／LV或單用卡培他濱。

最佳療程尚未確立，推薦大多數(shù)患者進(jìn)行6周同步放化療＋4個(gè)月化療，總共半年的療程，而這期間的順序，推薦術(shù)后先進(jìn)行2個(gè)月化療，接著6周同步放化療，最后再進(jìn)行2個(gè)月化療的三明治方案。但亦可以先行2個(gè)月化療，接著完成同步放化療。

部分早期患者選擇進(jìn)行了局部切除，建議在可以耐受的基礎(chǔ)上進(jìn)行放療和／或化療。

2.4無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腹膜轉(zhuǎn)移患者術(shù)中輔助治療

對這類患者的治療尚存爭議，在有豐富經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行減瘤手術(shù)＋腹腔熱灌注治療（heated／hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）后，少數(shù)患者可獲得長期生存。但這種方法不應(yīng)視為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，最好在臨床試驗(yàn)中使用，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)以比較減瘤手術(shù)和單用現(xiàn)代全身化療方法對此類患者的益處。

3肝膽腫瘤的術(shù)后輔助治療決策

3.1肝細(xì)胞癌（HCC）的術(shù)后輔助治療

我國每年新發(fā)原發(fā)性肝癌大約為44萬例，居新發(fā)腫瘤第4位，但其腫瘤相關(guān)死亡率排在所有腫瘤中的第2位，僅次于肺癌。說明其惡性程度高，治療效果差。90％的原發(fā)性肝癌病理類型為HCC，大部分HCC患者存在基礎(chǔ)肝硬化，多與乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、飲酒和／或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有關(guān)。雖然目前已發(fā)明治愈HCV的藥物，但治愈HCV感染不能消除未來發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。接受HCC治療的患者不僅面臨較高的癌癥進(jìn)展和／或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其肝臟相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率也較高。因此，這類患者不僅需要術(shù)后輔助化療，而且對患者的基礎(chǔ)肝病進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測和評估顯得十分重要，對患者的遠(yuǎn)期生存率可能有重大影響[12-13]。

3.1.1輔助抗病毒治療

可改善HBV相關(guān)HCC潛在根治性治療后的結(jié)局[4]。對于HBV相關(guān)HCC伴活動(dòng)性HBV相關(guān)肝病患者，推薦使用核苷（酸）類似物，對于已行切除術(shù)、沒有活動(dòng)性肝炎和／或高病毒載量的患者，核苷（酸）類似物對腫瘤學(xué)結(jié)局的益處尚不明確，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。

針對HCV相關(guān)HCC的抗病毒治療的化學(xué)預(yù)防作用存在爭議。部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，采用新型直接作用抗病毒（DAA）藥物進(jìn)行HCV治療可帶來生存改善，原因是可降低肝病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，因此推薦在這種情況下使用DAA藥物。

3.1.2肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）

最近一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，在切除有微血管侵犯的HCC后，使用FOLFOX方案的輔助性肝動(dòng)脈內(nèi)輸注治療（采用經(jīng)皮方法，無輸液泵）與單獨(dú)觀察相比，有潛在的生存和無病生存優(yōu)勢，但隨訪時(shí)間較短，兩組存在不平衡（即肝硬化患者較少，大范圍切除術(shù)較少），可能使結(jié)果對肝動(dòng)脈內(nèi)輸注組有利。

3.1.3肝切除術(shù)后預(yù)防性經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）

在我國，無論切除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)如何，大部分患者在肝臟手術(shù)后仍然接受了TACE治療，盡管到目前為止，切除術(shù)后使用輔助性TACE益處，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不一致。

3.1.4免疫療法

免疫療法在晚期肝癌中的效果令人振奮，部分初始不可切除的患者進(jìn)行免疫聯(lián)合多靶點(diǎn)激酶抑制劑治療，或是免疫聯(lián)合HAIC等綜合治療后，轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的狀態(tài)，進(jìn)而進(jìn)行了手術(shù)切除，并且這部分患者有不少人達(dá)到了病理完全緩解（pCR）的狀態(tài)。而對于肝切除術(shù)后的免疫治療，目前至少有一項(xiàng)HCC完全切除或消融后納武利尤單抗輔助治療的II期試驗(yàn)（Checkmate 9DX試驗(yàn)）正在進(jìn)行中，另一項(xiàng)檢測切除或消融后檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗效果的隨機(jī)試驗(yàn)（IMbrave 050）也正在進(jìn)行中。

3.2膽管細(xì)胞癌的術(shù)后輔助治療

膽管細(xì)胞癌是來源于肝內(nèi)和肝外膽管上皮細(xì)胞的罕見惡性腫瘤，手術(shù)是其唯一可能治愈的手段。但手術(shù)完全切除病灶后，大多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)。手術(shù)完全切除后的復(fù)發(fā)類型包括局部轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（通常是肝臟或腹膜復(fù)發(fā)），其中遠(yuǎn)端和肝門部膽管細(xì)胞癌最常見的復(fù)發(fā)類型是局部復(fù)發(fā)；但肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的手術(shù)切緣通常充分，其復(fù)發(fā)類型為肝內(nèi)復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或肝外遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（通常在腹膜內(nèi)）。這些數(shù)據(jù)支持切除術(shù)后全身性輔助化療及基于放療的方案16。

3.2.1治療原則

輔助治療適用于所有接受切除手術(shù)后患者，特別是切緣陽性或淋巴結(jié)陽性的肝外膽管細(xì)胞癌患者和切緣陽性的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者接受放化療＋化療，而不是單純化療。對于其他患者，建議行單純化療[1]。

3.2.2放化療

同步放療＋輸注氟尿嘧啶（1日225mg／㎡），此后單用卡培他濱（1次1000mg／㎡，1日2次，每21d使用14d）再化療4個(gè)月。

或4個(gè)周期的卡培他濱＋吉西他濱，此后給予同步放療＋口服卡培他濱（1日1330mg／㎡，分為1日2次給藥）。

或3周的吉西他濱單藥治療，此后使用基于氟尿嘧啶的同步放化療和額外3個(gè)月的吉西他濱單藥治療。

3.2.3化療

卡培他濱單藥治療，從較低的劑量開始（一次不超過1500mg，1日2次）。

或吉西他濱單藥治療；或亞葉酸＋氟尿嘧啶；或6個(gè)月的S-1。

輔助化療較單純切除有顯著生存益處的隨機(jī)試驗(yàn)是JCOG1202（ASCOT試驗(yàn)），440例膽囊癌、Vater壺腹癌、肝內(nèi)或肝外膽管細(xì)胞癌進(jìn)行至少顯微鏡下完全（RO／R1）切除的日本患者隨機(jī)分組，一組單純切除，另一組在切除后口服24周的S-1（40mg／㎡，1日2次，每治療4周則停藥2周），2022年ASCO消化系統(tǒng)癌癥研討會(huì)上發(fā)布的初步報(bào)告顯示，S-1輔助治療顯著提高了OS（死亡HR 0.694，95％CI 0.514～0.935；3年OS 77％vs 68％），但無復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）只有增加的趨勢（HR 0.797，95％CI 0.613～1.035；3年RFS 62％ vs 51％）。S-1的耐受性良好，膽道感染是最常見的3級或4級不良事件，發(fā)生率為7.2％；腹瀉、厭食和乏力的發(fā)生率各為2.9％。

3.2.4肝內(nèi)膽管癌與肝外膽管癌的治療

1）肝外膽管細(xì)胞癌：對于切緣陰性且區(qū)域淋巴結(jié)陰性的肝外膽管細(xì)胞癌切除術(shù)后患者，可選擇觀察、以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療或者以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療。對于切緣陽性或區(qū)域淋巴結(jié)陽性的患者，可選擇基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療、基于氟尿嘧啶的放化療或聯(lián)合治療方案[18]

2）肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌：對于無殘留局部病灶的患者，可選擇觀察或者基于氟尿嘧啶或吉西他濱的單純化療。對于切緣陽性或區(qū)域淋巴結(jié)陽性的患者，可選擇基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療、基于氟尿嘧啶的放化療或聯(lián)合治療方案。

3.3膽囊癌（GBC）

GBC是一種不常見但致死率較高的惡性腫瘤。手術(shù)是唯一可能治愈GBC的療法。然而，即使完全切除，術(shù)后結(jié)局也較差，尤其是T3期和／或淋巴結(jié)陽性病變。GBC的局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率都較高。輔助治療越來越備受關(guān)注。

1）目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)評估過GBC切除術(shù)后輔助放療（RT）或同步放化療的益處。許多回顧性研究報(bào)道有生存益處，研究方案包括單純放療或放化療（通常同步給予氟尿嘧啶類藥物）?；仡櫺匝芯康膍eta分析表明，淋巴結(jié)陽性和切緣陽性的患者接受任何輔助治療都有最明確的生存獲益。

2）NCCN指南推薦對于完全切除的肌層浸潤性（≥T1b）、淋巴結(jié)陽性或切緣陽性GBC患者接受輔助治療。但ASCO發(fā)布的指南建議所有GBC患者在切除后接受輔助治療。

3）目前仍無最佳輔助治療方案的共識(shí)，推薦對多數(shù)患者單用卡培他濱進(jìn)行6個(gè)月的術(shù)后化療。若選用卡培他濱，開始治療的每次總劑量不超過1500mg，1日2次。亦可選擇基于氟尿嘧啶類的同步放化療聯(lián)合4個(gè)月的全身性化療，尤其是對于切緣陽性者。此時(shí)化療可選擇單藥卡培他濱或卡培他濱＋吉西他濱。

4）對于接受放化療＋輔助化療的患者，放化療與化療的最佳組合方式尚不明確。一般來說，優(yōu)選從化療開始（完成3～4個(gè)月的全身性治療），因?yàn)閷τ谧⒍〞?huì)發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且可能不需要放療的患者，這種方案可以避免放療。

4胰腺腫瘤術(shù)后輔助治療決策

胰腺癌又名外分泌胰腺癌，幾乎所有患者都會(huì)死于該病。手術(shù)切除是治愈外分泌胰腺癌的唯一方法，但僅15％0～20％的病例在就診時(shí)為潛在可切除病變。鑒于單純手術(shù)治療后全身性（＞80％）和局部（＞20％）復(fù)發(fā)率均較高，采用手術(shù)切除前、后全身性化療、放療和聯(lián)合治療（放化療）來提高治愈率。

1）推薦對所有接受了胰腺導(dǎo)管腺癌切除術(shù)且未接受新輔助治療的患者（包括切除TINO病變的患者）行輔助化療（19]。

2）推薦給予6個(gè)月的輔助化療。應(yīng)盡可能在術(shù)后8周內(nèi)開始輔助治療。開始輔助治療前，所有患者都應(yīng)通過CT掃描及腫瘤標(biāo)志物CA19-9血清水平進(jìn)行再分期。

3）化療方案：在無法參加或拒絕參加治療試驗(yàn)的情況下，如果患者體能狀態(tài)良好且能耐受治療，建議采用改良FOLFIRINOX方案（奧沙利鉑＋伊立替康＋亞葉酸＋短期輸注氟尿嘧啶。此方案優(yōu)于吉西他濱＋卡培他濱或吉西他濱或＋S-1單藥治療方案。若身體狀況不能耐受前者，則可選擇后者[20-21]

4）BRCA突變型晚期胰腺癌的新輔助治療考慮使用含鉑類方案，但對于輔助治療沒有相關(guān)指南。不過，F(xiàn)OLFIRINOX是標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案，可用于能夠耐受該方案的BRCA突變患者。不過這個(gè)觀點(diǎn)來自于部分回顧性數(shù)據(jù)：對于存在致病性BRCA或PALB2突變的胰腺導(dǎo)管腺癌切除術(shù)后患者，與使用不含鉑類的化療方案相比，使用含鉑類的圍手術(shù)期化療方案（順鉑、奧沙利鉑或卡鉑）可能帶來生存益處。證據(jù)等級較低[22]。

5）對于大多數(shù)接受了吉西他濱單藥或吉西他濱＋卡培他濱輔助治療的患者，亦建議在化療的基礎(chǔ)上加用放化療。但對于已接受FOLFIRINOX的患者中，放化療的益處和耐受性尚未明確。2019年更新的NCCN指南建議將單純化療（吉西他濱＋卡培他濱、FOLFIRINOX）作為輔助治療的首選方案，但同時(shí)認(rèn)為給予誘導(dǎo)化療后進(jìn)行放化療也是可接受的。肥胖患者應(yīng)使用基于體重的全劑量細(xì)胞毒化療，尤其是治療目標(biāo)是治愈時(shí)。

6）德國CONKO-001試驗(yàn)中化療具有生存益處、一項(xiàng)歐洲癌癥研究和治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）試驗(yàn)中放化療缺乏顯著生存益處，以及ESPAC-1試驗(yàn)中放化療對生存有不利影響。最新（2015年）的胰腺腺癌治療指南建議，輔助放化療應(yīng)僅在隨機(jī)對照試驗(yàn)中實(shí)施。

7）已接受潛在治愈性治療的胰腺癌患者應(yīng)繼續(xù)接受支持治療以改善可能由治療造成的癥狀負(fù)荷，包括疼痛、厭食和體重減輕、抑郁和焦慮、膽道梗阻、胰功能不全和靜脈血栓栓塞。

5婦科腫瘤術(shù)后輔助治療決策

卵巢、輸卵管和腹膜來源的上皮癌表現(xiàn)出相似的臨床特征和行為。因此，在臨床試驗(yàn)及臨床實(shí)踐中常將三者統(tǒng)稱為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）。當(dāng)然并不是所有早期EOC患者都需要接受輔助化療。決定是否給予化療在很大程度上取決于疾病的分期和腫瘤特征。

1）輔助治療通常在手術(shù)后2～4周內(nèi)。雖然尚無高質(zhì)量數(shù)據(jù)提示啟動(dòng)一線化療的最佳時(shí)機(jī)，但有限的數(shù)據(jù)表明，推遲化療超過約1個(gè)月可能與結(jié)局較差相關(guān)。

2）對于完全切除的1級、IA或IB期EOC患者，推薦僅觀察隨訪。對于高危EOC患者（定義為IC或II期、高級別或任何分期的透明細(xì)胞癌），推薦給予輔助化療。對于2級I或II期EOC患者，也建議給予輔助化療。對于沒有高危因素的I期EOC患者，觀察隨訪也是可以接受的處理方法。

3）晚期EOC的治療為初始減瘤術(shù)后行一線治療。對于需要一線化療的EOC患者，鉑類藥物＋紫杉烷類藥物為標(biāo)準(zhǔn)療法?？筛鶕?jù)術(shù)后殘留病變的大小來選擇一線治療。如果殘留病變＜1cm，則視為減瘤術(shù)效果極佳的EOC；如果殘留病變≥1cm，則視為減瘤術(shù)效果欠佳的EOC。

4）輔助化療時(shí)，建議采用基于鉑類的二聯(lián)化療方案而不是單藥化療方案。給予6個(gè)周期的紫杉醇＋卡鉑，但是6個(gè)周期的化療方案可能只對漿液性癌癥患者或II期癌癥患者有益。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素及治療的耐受性，個(gè)體化制定化療周期數(shù)。對于這種情況，傾向給予至少3個(gè)周期的化療。輔助化療后，建議觀察隨訪而非維持化療，因?yàn)椴捎镁S持治療并無總生存方面的獲益[23]。

5）對于早期卵巢癌患者，腹腔內(nèi)化療與靜脈化療的聯(lián)合方案尚處于試驗(yàn)階段，應(yīng)該僅在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行。對于所有晚期EOC患者，推薦一線治療使用鉑類藥物＋紫杉烷類藥物。對于大多數(shù)獲得極佳減瘤術(shù)效果的EOC患者，建議進(jìn)行靜脈／腹腔內(nèi)（IV／IP）治療，而不是單純靜脈化療。若計(jì)劃將貝伐珠單抗用于一線治療（并用作維持治療），則推薦采用單純靜脈治療，而不是IV／IP治療。減瘤術(shù)效果欠佳的EOC患者不適合腹腔內(nèi)治療，因?yàn)楦骨粌?nèi)化療對較大腫瘤的滲透有限，可能會(huì)降低療效。

6）早期EOC是在因緊急（如扭轉(zhuǎn)）或良性（即卵巢囊腫剝除術(shù)）指征而行手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。對于這些看起來早期但未分期的EOC患者，因?yàn)轭A(yù)后及輔助治療選擇都與疾病分期密切相關(guān)，所以建議進(jìn)行手術(shù)分期。選擇不進(jìn)行分期的所有患者均應(yīng)接受輔助化療。

7）大部分EOC患者可通過一線化療獲得完全臨床緩解，但大多會(huì)復(fù)發(fā)。因此，研究者進(jìn)行了有關(guān)維持或鞏固治療的試驗(yàn)，以期改善無復(fù)發(fā)生存情況。其中標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)周期化療之后繼續(xù)化療（維持化療）以及短期高劑量策略（即腹膜內(nèi)治療，單用和與靜脈治療聯(lián)用）是目前熱點(diǎn)研究。但部分臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，完成一線治療后采用維持化療并不能改善生存結(jié)局[24-25]。

而已知患者有乳腺癌易感基因1（BRCA1）或乳腺癌易感基因2（BRCA2）的突變（BRCA基因突變攜帶者），且基于鉑類的化療有效（完全緩解或部分緩解），建議使用奧拉帕利維持治療。晚期卵巢癌患者存在乳腺癌易感基因（BRCA1或BRCA2）突變，或存在同源修復(fù)缺陷（HRD），可采用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑維持治療。亦可采用觀察或使用貝伐珠單抗維持治療。若為透明細(xì)胞型、子宮內(nèi)膜樣型或黏液型卵巢癌，應(yīng)檢測腫瘤有無體細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)缺陷，因?yàn)檫@類疾病通?；熜Ч患?，此類患者可能適合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

參考文獻(xiàn)

[1] Siegel RL，MillerKD，Jemal A. Cancer statistics，2020[J]. CA Cancer J Clin， 2020，70：7.

[2]EdgeSB，ByrdDR，ComptonCC，etal.AJCC cancer stag- ing manual[M].7th eds.New York：Springer，2010：143.

[3]CunninghamD，AllumWH，Stenning SP， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastro- esophageal cancer[J].N Engl J Med，2006，355：11-20.

[4]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in onicology[EB/OL].[2022-08-01]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls.

[5]HofheinzRD，Haag GM， Ettrich TJ， et al. Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT ver- sus FLOT alone for HER2-positive resectableesophagogas- tricadenocarcinoma：Final results of the PETRARCA multi- center randomized phase II trial of the AIO[J].J Clin On- col，2020，38S：ASCO #4502.

[6]KangYK，YookJH，Park YK， et al. PRODIGY： a phase III study of neoadjuvant docetaxel， oxaliplatin， and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 versus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer[J].J Clin Oncol， 2021，39：2903-2913.

[7]Yoshida K，Kodera Y， Kochi M， et al. Addition of docetaxelto oral fluoropyrimidine improves efficacy in patients with stage III gastric cancer： interim analysis of JACCRO GC-07，a randomized controlled trial[J].J Clin Oncol，2019，37：1296-1304.

[8]ArgilesG，TaberneroJ，LabiancaR，etal.Localised colon cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2020，31：1291.

[9]Czaykowski PM， Gill S， Kennecke HF， et al. Adjuvant che- motherapy for stage Ill colon cancer：does timing matter？[J].Dis Colon Rectum，2011，54：1082.

[10] Quasar Collaborative Group， Gray R， Barnwell J， et al. Adju-vant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer：arandomised study[J].Lancet，2007，370：2020.

[11]IvesonTJ，Kerr RS， Saunders MP， et al.3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination thera- py for colorectal cancer （SCOT）： an international，ran- domised， phase 3，non-inferiority trial[J].Lancet Oncol， 2018，19：562.

[12]ReigM，F(xiàn)ornerA，RimolaJ，etal.BCLC strategy for prog-nosis prediction and treatment recommendation：the 2022 update[J].J Hepatol，2022，76：681.

[13]HeimbachJ，KulikLM，F(xiàn)inn R， et al.AASLD guidelines for the treatment of hepatocelular carcinoma[J]. Hepatology， 2018，67（1）：358-380.

[14] Yin J，LiN，HanY，etal.Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma： a two- stage longitudinal clinical study[J].J Clin Oncol，2013，31：3647.

[15] Huang G，LauWY，Wang ZG， et al.Antiviral therapy im- proves postoperative survival in patients with hepatocellular carcinoma： a randomized controlled trial[J].Ann Surg， 2015，261：56.

[16] Choi SB，KimKS，ChoiJY，etal.The prognosis and survival outcome of intrahepatic cholangiocarcinoma followving sur- gicalresection：association of lymph node metastasis and lymph node dissection with survival[J].Ann Surg Oncol， 2009，16：3048.

[17] Shroff RT， Kennedy EB，Bachini M， et al. Adjuvant therapyfor resected biliary tract cancer： ASCO clinical practice guideline[J].J Clin Oncol，2019，37：1015.

[18]Ben-Josef E， Guthrie KA， El-Khoueiry AB， et al.SWOG S0809： a phase II intergroup trial of adjuvant capecitabine and gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma and gall- bladder carcinoma[J].J Clin Oncol，2015，33：2617.

[19] Regine WF，WinterKA，Abrams RA， et al. Fluorouracil vsgemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil- based chemoradiation following resection of pancreatic ade- nocarcinoma：a randomized controlled trial[J].JAMA，2008， 299：1019.

[20] Khorana AA， Mangu PB， Berlin J，etal.Potentially curable pancreatic cancer：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J].J Clin Oncol，2016，34：2541-2556.

[21] Khorana AA，ManguPB，BerlinJ，etal.Potentially curable pancreatic cancer：AmericanSociety of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update[J].J Clin Oncol，2017， 35：2324-2328.

[22] Yu S，Agarwal P， Mamtani R， et al. Retrospective survival analysis of patients with resected pancreatic ductal adenocar-cinoma and a germline BRCA or PALB2 mutation[J].JCO Precis Oncol，2019，3：1-11.

[23]Mannel RS， Brady MF， Kohn EC， et al. A randomized phase IIl trial of IV carboplatin and paclitaxelx3 courses followed by observation versus weekly maintenance low-dose pacli- taxel in patients with early-stage ovarian carcinoma： a Gyne- cologic Oncology Group Study[J].Gynecol Oncol，2011， 122：89.

[24]TomaoF，Boccia SM， Sassu CM， et al.First-line treatment with olaparib for early stage BRCA-positive ovarian cancer： may it be possible？ Hypothesis potentially generating a line of research[J].CancerManag Res，2020，12：5479.

[25]SeagleBL，Butler SK， Strohl AE， et al. Chemotherapy delay after primary debulking surgery for ovarian cancer[J].Gyne- col Oncol，2017，144：260.

（收稿日期：2022-08-30）