吳麗麗 邱志偉 李瑩瑩 張宇軒 鄭志煌 付長龍

【摘 要】 中藥復方以及中藥單體可調控類風濕關節(jié)炎相關長鏈非編碼RNA（LncRNA）分子的表達水平，進而延緩類風濕關節(jié)炎疾病進程。基于中醫(yī)藥辨證論治，從祛風通絡、溫經散寒、健脾除濕、補益肝腎角度，探討中藥復方以及中藥單體調節(jié)關聯(lián)LncRNA治療類風濕關節(jié)炎的分子作用機制，為中醫(yī)藥防治類風濕關節(jié)炎提供新的途徑與方法。

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎;中醫(yī)藥;LncRNA;作用機制;研究進展;綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性關節(jié)滑膜炎癥性疾病，常伴有炎癥細胞的浸潤、軟骨和骨組織的破壞等[1-2]。隨著社會老齡化的發(fā)展，RA患者越來越多，我國RA的發(fā)病率約為0.4%，總患病人數(shù)約達500萬[3]。RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，《素問·痹論篇》有言：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹?！惫手嗅t(yī)藥主要通過祛風通絡、溫經散寒、健脾除濕、補益肝腎等法治療RA[4]。隨著網絡藥理學和生物信息學的發(fā)展，現(xiàn)代中醫(yī)主要通過中藥復方和中藥單體治療疾病[5]。中藥復方是指由一味以上的藥物組成，在中醫(yī)理論指導下，與“證”相結合，分為“君、臣、佐、使”，配伍力求藥味精簡、療效顯著的藥方，近年多用藥理學方法闡述復方作用的原理，但因成分復雜，研究難度頗大[6-7]。中藥單體是從中藥中提取的具有確切療效的化合物，具有靶向清晰、目標精準、機制易明的特點[8-9]。

基因表達與調控網絡的失調是RA形成的關鍵因素之一[10]。LncRNA是長度 ﹥200個核苷酸的非編碼RNA，是近年來的熱門研究點[11]。隨著現(xiàn)代基因組學、生物信息學的發(fā)展及相關檢測技術的逐漸成熟，大量研究表明，LncRNA可能在先天免疫系統(tǒng)以及炎癥基因表達中發(fā)揮重要作用，使其成為治療RA的重要靶點之一[12]。近年來中醫(yī)藥治療RA逐漸得到認可，本文通過查閱國內外文獻，從祛風通絡、溫經散寒、健脾除濕、補益肝腎角度，對近年來中藥復方以及中藥單體通過調控LncRNA治療RA作用機制的研究進行綜述，以期為現(xiàn)代中醫(yī)藥防治RA提供新途徑。

1 祛風通絡法

祛風通絡法適用于風濕阻絡型RA，“風痹”多是由于元氣不充，或是疾病后造成體質虛弱、抵抗力下降，或是饑餓、疲勞，以致風邪入體且游行經絡血脈，致疼痛部位游走不定，稱“行痹”，同時患者經絡不通，氣血運行受阻[13]。研究表明蒼膝通痹膠囊、雷公藤有效成分提取物、中藥單體槲皮素可以通過調控LncRNA防治RA。

1.1 蒼膝通痹膠囊 蒼膝通痹膠囊由獨活、威靈仙、蒼術等9味中藥組成，具有祛風止痛、活血通絡、補益肝腎等功效，研究表明，其可靶向LncRNA HOTAIR介導調控p38MAPK信號通路，使關節(jié)軟骨細胞p38、p-p38、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、基質金屬蛋白酶-13（MMP-13）表達下降[14]。p38MAPK信號通路是RA成纖維樣滑膜細胞（RA-FLS）炎癥反應發(fā)生、發(fā)展的重要機制之一，可以被細胞因子如TNF-α、IL-1激活，活化后又可使促炎因子、MMPs和信號酶在關節(jié)滑膜中過表達，促進炎癥反應發(fā)展[15]。因此，蒼膝通痹膠囊可能通過調控LncRNA HOTAIR抑制關節(jié)滑膜炎癥反應緩解RA癥狀。

1.2 雷公藤有效成分提取物 雷公藤為復方雷公藤酒的君藥，配伍生川烏、生草烏、杜仲等，可祛風濕、通經絡、舒筋活絡、消腫止痛，用于風濕痹痛、關節(jié)疼痛等，常與其他藥物合用，效力大且用途廣[16]。雷公藤又名菜蟲草、紅藥、水莽草等，具有祛風除濕、活血止痛之功效，是臨床上最早的治療RA有肯定療效的藥物之一[17]。雷公藤多苷片則是從雷公藤根部提取的總苷，由多種有效成分共同發(fā)揮抗炎與抑制免疫調節(jié)功效，療效確切，適用于治療RA，而雷公藤內酯醇是主要的活性成分[18]。

1.2.1 雷公藤多苷 ZHANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，通過雷公藤多苷治療的膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）小鼠中的IgG a、IL-6和TNF-α水平顯著降低，改善CIA小鼠膝關節(jié)的組織結構，防止骨破壞，血清中ENST00000494760下降，miR-654-5p上升，C1QC下降。根據(jù)RNA表達譜、LncRNA-mRNA共表達網絡和ceRNA網絡，生物信息學分析預測ENST00000494760-miR-654-5p-C1QC軸是RA患者對雷公藤多苷片反應的候選生物標志物。

1.2.2 雷公藤內酯 LncRNA RP11-83J16.1可促進RA-FLS的增殖、侵襲和炎癥反應[20]。PIAO等[21]研究證明，雷公藤內酯可抑制RA-FLS的活性，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平，失活LncRNA RP11-83J16.1、URI1信號和β-catenin信號，促進細胞凋亡;而LncRNA RP11-83J16.1過表達，逆轉了雷公藤內酯的效果。WEN等[22]

研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA ENST000006198在患者外周血單個核細胞、RA-FLS中的表達顯著增加，且與紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）和DAS28水平呈正相關。ENS的過表達增加了Fas、Fasl、Caspase-3、Caspase-8和促凋亡因子Bax的表達。RA-FLS中，促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，抗炎因子IL-4、IL-10顯著降低，故ENS可能通過調節(jié)RA-FLS的凋亡和炎癥反應參與RA的發(fā)生、發(fā)展。

1.2.3 （5R）-5-羥基雷公藤甲素 p53是一種腫瘤抑制基因，在細胞凋亡過程中具有重要調節(jié)作用[23]。（5R）-5-羥基雷公藤甲素（LLDT-8）是一種新型雷公藤內酯類衍生物，ZHOU等[24]通過微陣列分析，LLDT-8上調RA-FLS中LncRNA WAKMAR的表達，抑制miR-4478的表達并阻止miR-4478與靶基因EF1之間的相互作用，EF1激活p53轉錄，即miR-4478抑制EF1與p53，促進RA-FLS的腫瘤樣表型?？傊?，LLDT-8通過LncRNA WAKMAR/miR-4478/EF1/p53軸抑制RA-FLS的增殖和侵襲。

1.3 槲皮素 槲皮素是一種黃酮類化合物，具有多種生物活性，如抗炎、抗氧化和關節(jié)滑膜組織增殖抑制等，可用于治療RA[25-26]。PAN等[27]

研究證明，槲皮素可以上調RA-FLS LncRNA MALAT1的表達，MALAT1可增強Caspase-3和Caspase-9的表達，以及抑制PI3K/AKT通路，以促進RA-FLS凋亡。

2 溫經散寒法

溫經散寒法適用于寒濕阻絡型RA，“寒痹”是因為營氣不足，或衛(wèi)外之陽不固，或淋雨受寒吹風，以致寒邪入體，其癥主要為遇寒疼痛更甚，稱為“痛痹”[28-29]。目前研究發(fā)現(xiàn)，能夠溫經散寒、除濕止痛的中藥復方烏頭湯、黃芪總皂苷可以通過調控LncRNA緩解RA癥狀。

2.1 烏頭湯 烏頭湯始載于張仲景《金匱要略》，以川烏為君藥，輔以麻黃、黃芪、白芍等，可溫經散寒、除濕宣痹，是散寒除濕治法的代表藥，臨床上廣泛用于治療RA[30-31]。烏頭湯通過刺激Ahr介導的轉錄以增加LncRNA LOC1019810的表達，LncRNA LOC1019810將HDAC1募集到組蛋白3蛋白上，使該蛋白去乙酰化，進一步抑制SHC1基因的表達，通過抑制SHC1的表達，IL-1β對軟骨細胞的有害影響被減弱[32]。

2.2 黃芪總皂苷 黃芪最早記載于《馬王堆帛書五十二病方》，具有益氣固表、補氣養(yǎng)血的功效，防己黃芪湯、黃芪續(xù)斷酒都是治療痹證的中醫(yī)經典古方[33]。黃芪總皂苷是黃芪中的四大類化合物黃芪皂苷、異黃芪皂苷、乙?；S芪皂苷和大豆皂苷的統(tǒng)稱，具有抗炎、抗應激、預防神經退行性疾病以及增強機體免疫力等藥理作用，可用于治療RA[34-35]。JIANG等[36]采用微陣列分析技術，得到MRAK01530、MRAK1368、MRAK003448和XR_006457共4個LncRNAs，可作為黃芪總皂苷治療RA的潛在治療靶點。

3 健脾除濕法

健脾除濕法適用于脾虛濕盛型RA，脾運化水液，內濕由脾而生，濕聚成痰，留于關節(jié)，導致經脈氣血痹阻不通，不通則痛，故脾虛運化無源是RA發(fā)生的關鍵[37]。目前有研究證明，具有健脾化濕、通絡除痹功效的中藥復方新風膠囊可以通過調控相關LncRNA治療RA。

復方制劑新風膠囊由黃芪、雷公藤、薏苡仁、蜈蚣配伍而成，是健脾化濕通絡方的代表方之一，研究表明其能夠顯著改善RA關節(jié)癥狀，減少關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、緩解晨僵等，對改善握力有較好的療效，且不良反應少、安全性高[38-39]。WEN等[40]發(fā)現(xiàn)，RA患者口服新風膠囊治療后，患者外周血單個核細胞中LncRNA MAPKAPK5-AS1表達升高，而ESR、CRP、RF、抗CCP抗體和脾虛濕盛證證候積分下降;在實驗中用新風膠囊含藥血清處理經構建的RA-FLS細胞后，MAPKAPK5-AS1 RNA表達升高，促炎因子IL-17表達升高且抑炎因子IL-4表達降低，同時，促凋亡蛋白Bax表達升高且抑凋亡蛋白Bcl-2表達降低。該研究證實新風膠囊可以通過上調LncRNA MAPKAPK5-AS1，從而抑制RA細胞炎癥反應和促進細胞凋亡，有效緩解RA癥狀。

4 補益肝腎法

補益肝腎法適用于肝腎兩虛型RA，腎主藏精，肝主藏血，精血充養(yǎng)筋骨，肝腎虛損則筋骨失養(yǎng)，筋骨關節(jié)則為痹證病變部位[41]。研究表明，能夠溫經散寒、除濕止痛、補肝益腎、強筋壯骨的中藥復方化瘀強腎通痹方以及可在肝腎陰虛中用以養(yǎng)血通絡的紫草與丹參的提取物（紫草素、丹參酮ⅡA）可以通過調控LncRNA防治RA。

4.1 化瘀強腎通痹方 中藥復方化瘀強腎通痹方以穿山龍、丹參為君藥，另有黃芪、白芍、杜仲等藥，有補腎強筋骨、祛風除濕、通痹溫中之功效，在治療RA方面有確切療效[42]。WANG等[43]利用基因芯片技術，通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)RA患者LncRNA uc.477上調，干擾pri-miR-19b的加工，使其產生成熟型，從而發(fā)揮促炎作用。中藥復方化瘀強腎通痹方可以下調RA-FLS和CIA小鼠模型中LncRNA uc.477水平，從而減輕LncRNA uc.477對pri-miR-19b的抑制，使miR-19b表達升高，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A和IL-3的釋放，減輕RA癥狀。

4.2 紫草素 紫草具有清熱解毒、透疹消斑之效，主治麻疹、丹毒、癰腫瘡毒等[44]。紫草素是從紫草根部提取的一類萘醌類色素，是紫草的主要免疫活性成分，實驗證明紫草素具有免疫調節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛、改善軟骨和骨組織結構的功能[45]。YANG等[46]研究發(fā)現(xiàn)，紫草素可顯著增強小鼠RA-FLS中LncRNA NR04118和SOCS3表達，并且抑制IL-6、IL-8和MMPs的分泌和表達。干擾LncRNA NR04118的表達可以逆轉紫草素對SOCS3、IL-6、IL-8和MMPs表達水平的調節(jié)?？傊喜菟赝ㄟ^LncRNA NR04118抑制RA-FLS的炎癥反應。

4.3 丹參酮ⅡA 丹參最早記載于《神農本草經》，其根部入藥，有活血祛斑、安神寧心的作用[47]。丹參酮ⅡA是從丹參中提取的一種脂溶性二萜類化合物，可抑制滑膜炎癥反應和關節(jié)軟骨的損失，減輕或延緩RA的進展[48]。LI等[49]用丹參酮ⅡA處理RA-FLS后，LncRNA GAS5表達顯著上調，RA-FLS活性降低，凋亡率上升;而敲除GAS5基因會使RA-FLS細胞中Caspase-3和Caspase-9表達下調，同時激活PI3K/AKT信號通路，提示丹參酮ⅡA通過上調LncRNA GAS5，增強Caspase-3和Caspase-9的表達，抑制PI3K/AKT信號通路，促進RA-FLS的凋亡。

5 小結與展望

目前，關于LncRNA的研究仍在萌芽階段，LncRNA可通過多通路調控細胞的增殖、轉移、分化、凋亡、炎癥反應、氧化反應等生物學過程。近年來中醫(yī)藥治療RA的療效逐漸得到認可，而LncRNA與RA滑膜細胞的增殖和凋亡、持續(xù)炎癥反應、骨與軟骨的破壞密切相關，研究中醫(yī)藥介導LncRNA調控人體各種細胞反應防治RA的具體機制，可達到靶向治療的效果。而進一步研究針對性強的治療RA的LncRNA生物標志物，具有重要價值和意義。但是目前大多為動物實驗研究，缺乏嚴謹?shù)拇髽颖倦S機對照研究，應進行相應臨床試驗，并對中藥藥理活性篩選，提純有效成分或有效成分群，或進一步優(yōu)化結構以提高藥效，為臨床用藥與診治RA提供新的方向。

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收稿日期：2022-01-28;修回日期：2022-03-06