甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床特征及預(yù)后分析

金凱　夏亮　張樹遠　李立文　孫才興

[摘要] 目的 通過分析甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特點及相關(guān)不良預(yù)后，旨在為臨床工作提供幫助。方法 回顧性分析2000～2020年在中國科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院診斷的甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者27例。詳細記錄患者的臨床特點、治療方案、影像學(xué)表現(xiàn)及隨訪結(jié)果等，通過數(shù)據(jù)分析歸納總結(jié)甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及相關(guān)不良預(yù)后因素。結(jié)果 甲狀腺癌患者初診時的平均年齡為51.6歲（18～77歲），發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時的平均年齡為55.6歲（23～77歲）。19例患者顱內(nèi)為單發(fā)病灶，2例2個病灶，1例3個病灶，5例4個以上病灶。1例患者未接受任何治療，其余26例患者接受顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、131I治療、放療或化療等，采用單一手段或多種手段聯(lián)合治療。單因素分析結(jié)果提示女性、幕下轉(zhuǎn)移灶、甲狀腺乳頭狀癌及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≤3的患者預(yù)后較好，多因素分析均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 經(jīng)治療的甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，女性患者、乳頭狀甲狀腺癌、較少顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及轉(zhuǎn)移部位位于幕下的患者可能預(yù)后較好。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺癌;腦;轉(zhuǎn)移;診斷;治療;預(yù)后

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）14-0077-05

Clinical features and prognosis analysis of brain metastases from thyroid cancer

JIN Kai? ?XIA Liang? ?ZHANG Shuyuan? ?LI Liwen? ?SUN Caixing

Affiliated Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Institute of Basic Medicine and Cancer， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Objective To support clinical work by analyzing the clinical features and associated poor prognosis of patients with brain metastases from thyroid cancer. Methods A total of 27 patients with brain metastases from thyroid cancer diagnosed in our hospital from 2000 to 2020 were retrospectively analyzed. The clinical features， treatment plans， imaging manifestations and follow-up results of the patients were recorded in detail， and the clinical features and factors associated with poor prognosis in patients with brain metastases from thyroid cancer were summarized through data analysis. Results The mean age at initial diagnosis of thyroid cancer was 51.6 years （18-77 years）， and the mean age at the appearance time of brain metastasis was 55.6 years （23-77 years）. A single intracranial lesion in 19 patients， 2 lesions in 2 patients， 3 lesions in 1 patient， and more than 4 lesions in 5 patients were found among the 27 patients included. 1 patient did not receive any treatment， and the remaining 26 patients received surgery for intracranial metastases， iodine-131 （131I） therapy， radiotherapy， or chemotherapy for intracranial metastases， either by a single means or multiple means. The results of the univariate analysis showed that the prognosis was better in patients being female and with subtentorial metastases， papillary thyroid cancer and the number of intracranial metastases ≤3， while the results of the multivariate analysis showed no statistically significant difference. Conclusion Among treated patients with brain metastases from thyroid cancer， female patients with papillary thyroid cancer， subtentorial metastases and fewer intracranial metastases may have a better prognosis.8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

[Key words] Thyroid cancer; Brain; Metastasis; Diagnosis; Treatment; Prognosis

甲狀腺癌是一種最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤[1]，2019年1月國家癌癥中心發(fā)布的中國腫瘤統(tǒng)計年鑒顯示，2015年全國新診斷惡性腫瘤患者約392.9萬例，其中甲狀腺惡性腫瘤占5.12%，高居第7位。女性患甲狀腺癌的幾率明顯比男性高，女性患者中甲狀腺癌的患病率可高達第4位。由此可見，甲狀腺癌已成為中國腫瘤發(fā)病率增長最快的腫瘤類型之一。其中分化型甲狀腺癌很少發(fā)生遠處播散，大多數(shù)僅累及甲狀腺腺葉或頸部淋巴結(jié)，據(jù)文獻報告僅4%～15%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移[2-3]，其中肺部轉(zhuǎn)移最常見，其次是轉(zhuǎn)移至骨組織（1%～15%）。發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移的患者很少，據(jù)統(tǒng)計僅約1%的分化型甲狀腺癌會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

遠處轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌患者最重要的不良預(yù)后因素，一旦發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，患者的10年生存率僅為50%[2]。文獻中普遍認為甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差及易復(fù)發(fā)[4]，中位生存期約為7.1～33.0個月[5]。但腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和預(yù)后仍不清楚，因此本文通過回顧性研究甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的特點以總結(jié)分析其臨床特征及相關(guān)不良預(yù)后因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在中國科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院病案系統(tǒng)中應(yīng)用關(guān)鍵詞“甲狀腺惡性腫瘤;腦繼發(fā)惡性腫瘤”檢索2000～2020年在本院內(nèi)進行診治的患者，共檢索出118例，經(jīng)過篩選，剔除其他部位腦轉(zhuǎn)移如肺癌腦轉(zhuǎn)移患者、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性質(zhì)不明等病例后，最終共納入27例。

1.2 方法

詳細查詢并統(tǒng)計患者的臨床特點，如性別、年齡、甲狀腺癌確診時間、甲狀腺癌病理結(jié)果、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移確診時間、顱內(nèi)病灶部位及病灶數(shù)目、顱內(nèi)病灶影像學(xué)表現(xiàn)、治療方案、其他遠處轉(zhuǎn)移部位、隨訪結(jié)果等。應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對可能影響預(yù)后的因素進行單因素及多因素COX回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

本研究中男女比例接近1∶1，男14例，女13例。截止目前9例患者仍存活，其中1例情況較差，其余病情平穩(wěn);11例患者已故，7例失訪。甲狀腺癌初診時的平均年齡為51.6歲（18～77歲），發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時的平均年齡為55.6歲（23～77歲）。5例患者以顱內(nèi)轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)，其他患者是在治療甲狀腺癌過程中發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中2例患者是在甲狀腺癌術(shù)后行131I治療中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)攝碘病灶（圖1）。腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及例數(shù)分別為：19例患者存在1個轉(zhuǎn)移灶，2例患者存在2個轉(zhuǎn)移灶，1例患者存在3個轉(zhuǎn)移灶，5例患者存在3個以上轉(zhuǎn)移灶。其中24例患者轉(zhuǎn)移灶位于幕上，3例位于幕下。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時血清甲狀腺球蛋白水平的變化：18例表現(xiàn)為升高，7例表現(xiàn)為正常，2例結(jié)果未知。另通過文獻檢索，查閱甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)文獻報道，對這些文獻中的病例特點進行歸納總結(jié)[6-10]。見表1。

2.2 甲狀腺癌病理類型

所有患者均有明確的病理診斷，其中甲狀腺乳頭狀癌17例，濾泡狀癌6例，髓樣癌2例，未分化癌2例。其中13例接受顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理與甲狀腺癌病理類型一致。

2.3 甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療

在甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，有1例患者未接受任何治療，7例患者僅接受131I治療，2例患者僅接受姑息性全腦放療，3例患者僅接受顱內(nèi)病灶切除術(shù)，2例僅接受化療，7例患者接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后131I治療，2例患者接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后131I和立體定向放療，1例患者接受131I聯(lián)合顱內(nèi)病灶立體定向放療，1例接受手術(shù)和術(shù)后化療，1例接受131I聯(lián)合化療和顱內(nèi)病灶立體定向放療。其中2例患者在接受131I治療中，顱內(nèi)病灶攝碘良好，經(jīng)過治療后病灶明顯縮小，其中1例患者顱內(nèi)病灶消失。

2.4 疾病預(yù)后

經(jīng)過最近的隨訪調(diào)查，7例患者失訪;11例患者已故，其中與顱腦轉(zhuǎn)移灶相關(guān)死亡5例，其余是因腫瘤晚期全身情況差相關(guān)如心肺功能衰竭、惡病質(zhì)等;9例患者尚存活，其中1例患者因顱內(nèi)病灶進展一般情況較差。單因素COX生存分析，性別、部位、甲狀腺病理、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），即可認為女性、幕下轉(zhuǎn)移灶、甲狀腺乳頭狀癌及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≤3的患者預(yù)后較好。但是將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）的指標納入多因素COX生存分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與樣本數(shù)量太少有關(guān)。見表2～3。

3 討論

甲狀腺癌與肺癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤相比是一種相對預(yù)后較好的惡性腫瘤，一般僅發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，很少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[11];根據(jù)1984年至2000年日本的研究，在所有轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中，肺癌腦轉(zhuǎn)移的患病率估計為51.9%，乳腺癌為9.3%，直腸癌為5.4%[12]。在所有遠處轉(zhuǎn)移中最常見的部位是肺、骨，而很少發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者中BM的患病率估計為1%左右[6，13]，但隨著目前甲狀腺癌治療過程中常規(guī)全身檢查越來越普及，實際上腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能更高。本研究中約有70%的患者發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，與既往的研究結(jié)果相似;由于甲狀腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時一般都合并肺轉(zhuǎn)移，這可能與甲狀腺癌通過血行轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此肺部轉(zhuǎn)移不能作為腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。本研究中1例患者出現(xiàn)心包轉(zhuǎn)移，這在既往的報道中從未提及。

本研究中1年疾病特異性生存率約60%（圖2），與Saito等[6]報道的28%相差很大，這可能與樣本量少或診斷腦轉(zhuǎn)移時間提前且治療手段增加有關(guān)。因此，尚需要大樣本數(shù)據(jù)來證實。

本研究中患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶在影像學(xué)上無明顯特異性，因此在CT或MRI上很難與其他轉(zhuǎn)移瘤區(qū)分開來[14-15]。本研究中2例患者在131I治療過程中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，這對甲狀腺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶診斷具有特異性。分化良好的甲狀腺癌可攝取131I，這部分患者一旦出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這些轉(zhuǎn)移灶也可不同程度攝取131I;因此當(dāng)患者已病理確診為甲狀腺癌時，可采取131I顯像幫助臨床醫(yī)生明確遠處轉(zhuǎn)移情況。但因為血腦屏障的存在，很多藥物無法直接進入顱內(nèi)，因此大多數(shù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者并不能通過顱內(nèi)是否攝取放射性131I來判斷是否存在腦轉(zhuǎn)移，目前僅有個案報道顯示部分甲狀腺腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)病灶可攝取放射性131I，可能因這些患者檢查前已行開顱手術(shù)或顱腦放射治療而血腦屏障被破壞，從而使放射性131I透過血腦屏障進入顱內(nèi)，在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶發(fā)生放射性131I濃聚[16]。本研究中此2例顱內(nèi)病灶攝碘良好的患者131I治療效果良好，經(jīng)過治療后病灶明顯縮小，其中1例患者顱內(nèi)病灶消失。本研究中有67%的患者在診斷腦轉(zhuǎn)移時伴有血清甲狀腺球蛋白升高，這與Slutzky-Shraga等[2]的研究相似，但由于這部分病例在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時已合并有其他部位的轉(zhuǎn)移病灶，因此甲狀腺球蛋白并不能用作診斷腦轉(zhuǎn)移的指標，而只能作為診斷腦轉(zhuǎn)移的一項參考指標。8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

甲狀腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的分子機制目前仍在研究中[17]，有研究報道一組候選基因：ROS1、MYBPH、SLC18A3、HP、SAA2-SAA4、CP、CCL20、GFAP、RNU1-120P、DMBT1、XDH、CXCL1、PI3以及NAPSA[18];作者還提出參與疾病發(fā)生的一條最重要信號通路可能是粒細胞粘附與滲出，其中主要的上調(diào)因子包括：脂多糖、TNF、NKkB（復(fù)合物）、IL1A、CSF2。但本研究統(tǒng)計的患者在治療中未進一步行分子檢測，在以后的臨床工作中要重視分子檢測的重要性[19]。

隨著醫(yī)療水平的進步，目前針對甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方案越來越豐富：手術(shù)治療、131I核素治療及立體定向放療等，但由于疾病發(fā)病率低，因此國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診療指南。Choi等[7]的一項最新研究顯示，經(jīng)過系統(tǒng)診治的腦轉(zhuǎn)移患者的平均OS達16.7個月，而那些放棄治療的患者僅為2.6個月。因此建議對腦轉(zhuǎn)移患者予以積極診治，經(jīng)過系統(tǒng)、規(guī)范診治后的患者可明顯延長其生存期，這也與本研究相符。

在美國放射腫瘤學(xué)會循證指南中，KPS被用作腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素，指南中明確指出：當(dāng)KPS評分高于70分時，患者的預(yù)后較好。Akiba和Izumi兩項研究均得出當(dāng)患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時，KPS評分大于70的患者的預(yù)后明顯好于KPS評分小于70分的患者。但本研究中的患者KPS評分均高于70分，因此本研究沒將KPS評分作為生存分析的因素，這可能與醫(yī)療水平進步及人們對疾病防治認識提高有關(guān)，往往在發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移初期就來醫(yī)院就診。

綜上所述，甲狀腺癌患者在治療過程中一旦出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差，但女性患者、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶位于幕下的患者、甲狀腺乳頭狀癌及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≤3的患者預(yù)后較好。臨床醫(yī)生應(yīng)建議患者積極治療，隨著免疫靶向時代的到來，目前為甲狀腺癌治療提供了一把利刃，希望能給甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來曙光。由于甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低，加上目前針對甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性研究，這些單一的研究結(jié)果無法說明真實情況，因此對甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移的研究任重而道遠。

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（收稿日期：2021-03-01）8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9