阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇二線(xiàn)治療晚期食管癌的臨床研究

趙楠楠

聊城市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東聊城 252000

食管癌是臨床惡性腫瘤中比較常見(jiàn)的一種，大量的臨床研究證實(shí)，食管癌的早期不明顯，很容易被忽視，很多患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已為晚期，難以治療，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。 臨床上治療晚期食管癌主要采用化療、放療、靶向治療等，給患者帶來(lái)極大的痛苦，局部復(fù)發(fā)率較高。且晚期食道癌患者接受治療的過(guò)程中，很多患者最終也會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，威脅到患者的生命， 這也是導(dǎo)致食管癌患者病死率較高的主要原因之一。化療是治療晚期食管癌主要方法，但食管癌本身對(duì)化療方法的敏感性不強(qiáng)， 臨床治療效果不佳[1]。 因此，臨床上長(zhǎng)期探索科學(xué)的二線(xiàn)治療方案， 希望能夠提高晚期食管癌患者的治療效果。 因此， 該文將隨機(jī)選擇 2017 年 12 月—2019 年 12 月該院收治的62 例無(wú)法接受手術(shù)治療的患者作為研究對(duì)象， 研究阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇二線(xiàn)治療晚期食管癌的臨床效果。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的62 例無(wú)法接受手術(shù)治療的患者作為研究對(duì)象， 按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組31 例。 對(duì)照組男17 例，女14 例；年齡 49~72 歲，平均（64.8±6.1）歲；病理類(lèi)型:21 例鱗癌、10 例腺癌；TNM 分期：18 例Ⅲ期，13 例Ⅳ期；以往化療方法：使用鉑類(lèi)藥物的患者有23 例，使用氟尿嘧啶化療的患者有8 例。 觀(guān)察組男18 例， 女13例；年齡 51~74 歲，平均（65.5±5.9）歲；病理類(lèi)型:22例鱗癌、9 例腺癌；TNM 分期：19 例Ⅲ期，12 例Ⅳ期；以往化療方法：使用鉑類(lèi)藥物的患者有26 例，使用氟尿嘧啶化療的患者有5 例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。該次臨床研究參與的患者或家屬均簽署知情同意書(shū)， 并經(jīng)過(guò)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后展開(kāi)研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查確診為晚期食管癌，在既往的化療治療患者至少使用過(guò)一個(gè)含有鉑類(lèi)或者氟尿嘧啶藥物，并且在化療后發(fā)生病情進(jìn)展；年齡在 18 歲以上；ECOG 評(píng)分不超過(guò) 2 分； 生存時(shí)間評(píng)估不少于3 個(gè)月； 化療前進(jìn)行肝腎功檢查和血常規(guī)檢查，其數(shù)據(jù)顯示基本正常；沒(méi)有較為明顯的化療禁忌證；能夠進(jìn)食或者服藥；根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，至少有一個(gè)可以進(jìn)行測(cè)量的病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能、肝腎功能、血常規(guī)存在嚴(yán)重異常，且有化療禁忌證者；合并嚴(yán)重心肺疾病者；有嚴(yán)重的食管梗阻癥狀，無(wú)法進(jìn)食者；同時(shí)患有其他對(duì)該次研究會(huì)產(chǎn)生影響的嚴(yán)重疾病或者無(wú)法配合者。

1.2 方法

對(duì)照組患者使用紫杉醇注射液 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20043122）對(duì)患者進(jìn)行化療，第一天使用方法為靜脈滴注，使用劑量為200 mg/m3，一個(gè)化療周期為21 d。整個(gè)治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)患者的血壓， 每周進(jìn)行血常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查及凝血功能檢查等， 每個(gè)月進(jìn)行胸部CT 檢查和食道鋇餐檢查，以便評(píng)價(jià)治療效果[2]。 如果患者在治療期間出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，則需要對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥治療；若是癥狀無(wú)法得到緩解，則需要立即停藥。

觀(guān)察組患者使用阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用阿帕替尼 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103），口服，500 mg/次，餐后 30 min 服用，1 次/d。

所有患者需要在治療前1 d 和治療后1 d 抽取5 mL 空腹靜脈血，采用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定）方法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①治療4 個(gè)周期后按照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)估兩組患者的治療效果， 即完全緩解 （CR）、 部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）4 項(xiàng)。 疾病控制率（DCR）為 CR、PR、SD 三者的比例之和；客觀(guān)緩解率（ORR）則為CR、PR 比例之和。②分析兩組患者的不良反應(yīng)情況，包括白細(xì)胞減少、高血壓、胃腸道反應(yīng)、乏力、腹瀉等，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

觀(guān)察組患者的整體治療效果較好，ORR 和DCR 比例分別為38.71%、80.65%， 顯著高于對(duì)照組的16.13%、54.84%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療期間發(fā)生的白細(xì)胞減少、高血壓、胃腸道反應(yīng)、乏力及腹瀉等不良反應(yīng)均處于Ⅰ級(jí)~Ⅱ級(jí)，給予對(duì)癥治療后可有效緩解，不需要減少藥物使用劑量或者停藥； 且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為74.19%和77.42%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

3 討論

食管癌是消化道腫瘤中比較常見(jiàn)的一種， 發(fā)病率和病死率在不同的國(guó)家之間存在很大差異， 而我國(guó)是食管癌高發(fā)病地區(qū)之一， 每年死于食管癌的患者約有15 萬(wàn)；男性患者多于女性患者，且患者的年齡普遍在40 歲以上。食管癌患者在臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性咽下困難， 開(kāi)始時(shí)表現(xiàn)為干性食物難以咽下，而后是半流質(zhì)食物，最終發(fā)展為唾液和水也無(wú)法咽下[4]。食管癌的發(fā)病與性別、地域、年齡、飲食習(xí)慣、生活環(huán)境、遺傳易感性及職業(yè)等因素存在一定關(guān)系。根據(jù)現(xiàn)有的調(diào)查資料顯示， 可以將引起食管癌的原因總結(jié)為如下幾點(diǎn)：①化學(xué)因素。其中比較常見(jiàn)的是亞硝胺。 此類(lèi)化合物以及前體的主要特點(diǎn)就是分布非常廣泛，既可以在體內(nèi)形成，也可以在外部形成，有很強(qiáng)的致癌性。食管癌發(fā)病高發(fā)區(qū)的飲水、膳食等物質(zhì)中檢測(cè)出的亞硝酸鹽的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低發(fā)病地區(qū)[5]。 ②生物性病因。 比較常見(jiàn)的真菌。 在食管癌高發(fā)病區(qū)域的糧食中， 食管癌患者切除的標(biāo)本上或者上消化道中，都能夠分離出多種不同的真菌，其中的部分真菌具有致癌性； 且部分真菌能夠在亞硝胺及其前體形成中發(fā)揮促進(jìn)作用，進(jìn)而促進(jìn)癌腫的發(fā)生。③部分微量元素在人體中的含量不足。硒、鋅、鐵、鉬等微量元素在蔬菜、糧食和飲用水中的含量偏低。④維生素含量不足。 主要是由于維生素A、維生素B、維生素C 缺乏及新鮮蔬菜、動(dòng)物蛋白和水果等食物的攝入不足，從而誘發(fā)食管癌。 ⑤口腔不潔、熱飲熱食及煙酒等因素，同樣容易引起食管癌，主要是食物過(guò)熱、過(guò)硬及飲食過(guò)快等都會(huì)對(duì)患者造成慢性刺激，引起創(chuàng)傷、炎癥、齲齒以及口腔不潔等[6]。 此外，食管癌的發(fā)病與遺傳易感因素相關(guān)。 食管癌患者早期時(shí)沒(méi)有明顯的癥狀， 一般表現(xiàn)為程度不同的粗硬食物咽下困難等； 而中晚期患者的食物咽下困難等癥狀越來(lái)越明顯，患者逐漸出現(xiàn)無(wú)力、脫水、消瘦等癥狀，并且有赤血性背痛和胸痛等， 且已經(jīng)侵犯到食管外的其他組織。

食管癌臨床診斷時(shí)一般已經(jīng)發(fā)展到晚期， 此時(shí)需要采用化療方法才能夠?qū)Σ∏榧右钥刂疲?在化療后也容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)， 近年來(lái)的研究中為對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行有效治療， 積極研究科學(xué)的二線(xiàn)治療方法，以此降低疾病的不良影響，延長(zhǎng)患者生命周期的同時(shí)改善患者的生命質(zhì)量。 阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑， 對(duì)于血管VEGFR-2 酪氨酸激酶的活性有較好的抑制作用， 有利于阻斷腫瘤新生血管形成，最終達(dá)到抗腫瘤的治療目的[7]。 目前阿帕替尼在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌等實(shí)體腫瘤方面有良好的作用，其應(yīng)用范圍廣泛，應(yīng)用價(jià)值較高。 將其應(yīng)用在晚期食管癌患者的治療中，具有一定效果。紫杉醇應(yīng)用在晚期食管癌患者的治療中， 可有效降低患者血清VEGF 水平[8-24]。 因此，將阿帕替尼與紫杉醇應(yīng)用在晚期食管癌患者的二線(xiàn)治療中， 可顯著提高治療效果，改善血清VEGF 水平。

在李琳等[25]研究中，試驗(yàn)組27 例患者的DCR為 81.5%（22/27）， 顯著高于對(duì)照組 25 例患者的DCR56.0%（14/25）。 試驗(yàn)組 27 例患者的 ORR 為40.7% （11/27）， 顯 著 高 于 對(duì) 照 組 25 例 患 者 的ORR16.0%（4/25）(P＜0.05)； 試驗(yàn)組常見(jiàn)阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)為高血壓（21.4%）、胃腸道反應(yīng)（10.7%）和白細(xì)胞減少（42.9%）等，基本為Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0.05）。 該次臨床觀(guān)察結(jié)果： 觀(guān)察組患者的整體治療效果較好，ORR 和DCR 比例 （38.71%、80.65%） 顯著高于對(duì)照組（16.13%、54.84%）（P＜0.05）。兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)均處于Ⅰ~Ⅱ級(jí)，給予對(duì)癥治療后可有效緩解，不需要減少藥物使用劑量或停藥；并且不良反應(yīng)發(fā)生率比較接近（P＞0.05）。 由此可見(jiàn)，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇二線(xiàn)治療晚期食管癌患者的治療效果較好，且能夠有效改善患者的血清VEGF 水平，但不良反應(yīng)發(fā)生率依舊較高。

綜上所述， 晚期食管癌患者的二線(xiàn)治療中聯(lián)合使用阿帕替尼與紫杉醇，可取得顯著的治療效果；同時(shí)，雖然患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但具有可耐受性。該文臨床研究的不足在于患者的病例數(shù)較少，需要進(jìn)一步增加研究數(shù)量，擴(kuò)大研究規(guī)模，加深研究，提高研究成果的可靠性， 以便提升阿帕替尼與紫杉醇聯(lián)合在晚期食管癌患者治療方面的價(jià)值。