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      卵巢慢反應(yīng)者在超排卵中添加Gn對妊娠結(jié)局影響的研究進展

      2022-06-15 07:20:16王書佳花艷蕉李潔羅薇薇
      中國典型病例大全 2022年15期
      關(guān)鍵詞:妊娠結(jié)局

      王書佳 花艷蕉 李潔 羅薇薇

      關(guān)鍵詞:卵巢慢反應(yīng);輔助生殖技術(shù);Gn;妊娠結(jié)局。

      【中圖分類號】 ?R714.12【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026(2022)15--02

      不孕癥在中國的發(fā)生率約為10%—15%,且逐年上升[1]。體外受精-胚胎細胞體外移植技術(shù)(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)是不孕不育領(lǐng)域的重要診治手段。控制性的超促排卵 (controlled ovarian stimulation,COS)是體外受精胚胎移植技術(shù)第一個重要關(guān)鍵步驟,而目前應(yīng)用比較全面成熟的經(jīng)典的方案是促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)降調(diào)長方案是年齡較輕、卵巢功能較正常的女性的"標準方案"。該技術(shù)方案原理上是通過使用一種GnRH-a進行降調(diào)節(jié),通過抑制體內(nèi)下丘腦的APO軸,達到了降調(diào)的一個標準值后,用另外一種外源性的促性腺激素 (gonadotropin,Gn)來促進卵巢多個竇卵泡的生長發(fā)育,逐步增加獲卵數(shù)量來實現(xiàn)增加胚胎數(shù)量的目的,以實現(xiàn)增加累積妊娠率的主要研究目的。目前根據(jù)Ferraretti等學(xué)者的研究統(tǒng)計結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),在使用長方案不孕癥的患者中(預(yù)期為正常反應(yīng)的患者),只有約接近70%左右的女性患者是表現(xiàn)為正常反應(yīng),而大約有15%的患者為表現(xiàn)卵巢高反應(yīng),其余15%的患者表現(xiàn)為卵巢慢反應(yīng)。慢反應(yīng)(Suboptimal Ovarian Response)指的是在Gn過程中,預(yù)期正常反應(yīng)的患者需要大Gn劑量甚至增加Gn天數(shù)后卵泡才能按照正常速度生長[2]。然而,慢反應(yīng)可能是完全不同于卵巢低反應(yīng)類型,低反應(yīng)現(xiàn)象主要可能發(fā)生于在某些卵巢儲備功能有所下降的患者群體中,而有些慢的反應(yīng)也可只是通過在采取一系列補救措施改善后,仍可能有機會再度轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃坡殉舱7磻?yīng)的一種表現(xiàn)。但是,慢反應(yīng)在常規(guī)的檢查里面很難發(fā)現(xiàn),因此需要我們更快速的認識和判斷并作出正確處理,以提高慢反應(yīng)患者的助孕結(jié)局。

      1 慢反應(yīng)的定義

      卵巢慢反應(yīng)( suboptimal ovarian response,SOR)

      卵巢慢反應(yīng)(suboptimal ovarian response,SOR)即卵巢的卵泡對外源性Gn刺激的反應(yīng)緩慢,這一重要的概念最早的概念是在2001年被首次研究提了出來的,但是一直發(fā)展至今,國內(nèi)研究學(xué)者對卵巢慢反應(yīng)的定義的基本理論和認識以及判斷的基本標準依據(jù)并都不統(tǒng)一,國外幾位著名內(nèi)分泌學(xué)者如DePlacido等[3]人也均據(jù)此認為,常規(guī)長方案卵巢控制性促排卵過程的研究中,在連續(xù)用藥的第6天,雙側(cè)卵巢卵泡直徑一般都沒有出現(xiàn)超過直徑10mm的,可據(jù)此明確的判斷為是雙側(cè)卵巢出現(xiàn)慢反應(yīng)所致;有國外學(xué)者Wong.P.C等[4]研究認為,應(yīng)該在卵泡發(fā)育緩慢的在此基礎(chǔ)上加上雌激素水平(E2)小于<180 pg/ml的條件。而S?nmezer等[5]認為,在既往促排周期中,獲卵數(shù)5-10枚且Gn劑量>3000IU的患者則判斷為卵巢慢反應(yīng)。而Ferraretti[2]、Pezzuto[6]等都認為卵巢的慢卵泡反應(yīng)則是指卵泡的發(fā)育減慢,即連續(xù)監(jiān)測3天,卵泡增長小于2mm(正常為:卵泡每天增長1-2mm);可見,卵巢慢反應(yīng)的具體診斷治療標準學(xué)術(shù)界尚未得到統(tǒng)一,不同生殖中心醫(yī)生的判斷與標準之間存在明顯差異,我國婦產(chǎn)科學(xué)者[7]則通常認為該慢反應(yīng)主要的表現(xiàn)是為:連續(xù)促排卵第6-8天的卵泡直徑仍然沒有明顯超過10mm的;又或者連續(xù)促排卵的第6天,血E2濃度仍<基線658.8-732.0pmol/L,且平均卵泡直徑平均每3天增長<2 mm。直到在2011年,卵巢慢反應(yīng)才開始逐漸地達成了一項共識,即在卵巢儲備及功能基本正常的患者,使用卵巢激動劑長方案進行超促排卵治療過程中可能發(fā)生了以下一些情況:1.Gn在促排卵試驗的后第6-8天,無直徑>10mm的卵泡,血E2濃度平均<180pg/ml;2.卵泡的發(fā)育的速度明顯減慢,即平均3天卵泡增長<2mm。目前,國內(nèi)外基本以上述標準進行個體化超促排卵用藥,通過適當增加Gn劑量或延長Gn時間來調(diào)整以達到取卵的標準。

      2 卵巢慢反應(yīng)的發(fā)生原因

      2017年的一項多中心研究[8]發(fā)現(xiàn),卵巢慢反應(yīng)可能與體重指數(shù)、甲狀腺功能降低或者GnRHa抑制過渡相關(guān),與年齡、不孕年限及基礎(chǔ)性激素?zé)o明顯相關(guān)性。卵泡的發(fā)育及成熟需要建立在FSH及LH與顆粒細胞和卵泡膜細胞上的相應(yīng)受體相互作用的結(jié)果。早在1959年Flack[9]提出了兩細胞兩性腺學(xué)說。在卵泡期,F(xiàn)SH對卵泡的選擇和優(yōu)勢卵泡的發(fā)育起決定性的作用。LH與卵泡膜細胞上的LH受體結(jié)合,合成雄激素;雄激素進入顆粒細胞,成為合成雌激素原料,此時,F(xiàn)SH作用于顆粒細胞表面的FSH受體,并誘導(dǎo)顆粒細胞內(nèi)p450芳香化酶的表達,在芳香化酶的作用下,顆粒細胞內(nèi)的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素;隨著卵泡成熟,F(xiàn)SH和雌激素共同作用促使壁層顆粒細胞產(chǎn)生黃體生成素(LH)受體,誘導(dǎo)卵母細胞的第二次減數(shù)分裂,最后成熟及排卵,孕酮逐步上升,隨后黃體形成;在黃體末期,隨著孕酮濃度的降低負反饋引起FSH水平的升高,同時黃體產(chǎn)生的抑制素A濃度降低,進一步引起FSH水平繼發(fā)性升高,進入下一周期的卵泡募集[10]。由此可見FSH、LH在卵泡的生長發(fā)育、成熟及排卵發(fā)揮著主要作用[11-12]。

      2.1 LH濃度及FSH劑量不夠

      眾所周知,傳統(tǒng)的促排卵都是以高劑量的Gn刺激卵巢,使得卵巢內(nèi)多個卵泡發(fā)育和成熟[6]。在體外受精-胚胎移植過程中,COS能促進多個卵泡生長和成熟,增加獲卵數(shù),以增加獲胚數(shù),通過胚胎培養(yǎng),盡量獲得成功植入的整倍體胚胎的機會,增加累積妊娠率。ART助孕過程中,對于卵巢功能正常的患者,通常采用長效長方案進行控制性超促排卵,即使用長效GnRH-a進行降調(diào)節(jié),通過抑制體內(nèi)卵巢APO軸,達到體內(nèi)性激素均屬于較低狀態(tài)的目的,當開始啟動促排卵時,多個卵泡將同步化發(fā)育,以期獲得更多數(shù)量的卵細胞,但是其中卻有一部分的患者在使用GnRH-a降調(diào)后,正常劑量啟動促排卵過程中出現(xiàn)了慢反應(yīng),原因尚不是十分明確。目前有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),GnRH-a降調(diào)節(jié)可以抑制大約90%的LH活性以及60%的FSH活性,由于對藥物的反應(yīng)性的個體差異性,考慮可能與降調(diào)后垂體過渡抑制相關(guān),從而導(dǎo)致FSH或LH濃度的相對或絕對不足,引起患者的卵泡發(fā)育不良從而影響卵子甚至胚胎質(zhì)量,并最終可能導(dǎo)致IVF-ET助孕失敗的結(jié)局。如何從啟動日早期識別慢反應(yīng)患者是避免慢反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵,但絕大多數(shù)的慢反應(yīng)主要表現(xiàn)為以下兩種情況:一是啟動日血LH<1U/L伴有E2水平偏低的患者,往往與卵巢過度被抑制相關(guān),此時內(nèi)源性LH缺乏,引起卵泡發(fā)育不良;二是血LH>1U/L伴有基礎(chǔ)FSH及E2水平偏高的患者,主要與卵巢儲備功能早期減退有關(guān)[13],此時。臨床醫(yī)生可根據(jù)情況適當推遲啟動促排卵時間,可能可以得到更好的促排效果。但也可同時考慮由于垂體脫敏后活性不足的原因,適當添加重組黃體生成素去改善這些慢反應(yīng),并可能獲得與正常反應(yīng)患者相似的反應(yīng)效果。不管是哪一種方案,均未有統(tǒng)一的指導(dǎo)意見,相關(guān)研究有待進一步探討。

      2.2 LH活性不足

      近年來,國內(nèi)外已陸續(xù)有學(xué)者報告,可能有至少是幾種直接發(fā)生在自身LH基因上特定的編碼區(qū)之間的多態(tài)性基因的變異,其三種主要基因變異及其類型均可說明與現(xiàn)代人類中自身細胞LH表達活性水平的降低有直接可能關(guān)系,常見的三種基因變異型之一為variant8Arg-15Thr(LH-β),有研究資料還已報道并發(fā)現(xiàn)了其突變可直接與現(xiàn)代婦女不孕、月經(jīng)量失調(diào)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)以及卵巢反應(yīng)緩慢相關(guān) [14-15]。其中一種很可能的機制是基因變異后,LH活性就不足用以維持多個竇卵泡在體內(nèi)的同時生長發(fā)育,從而導(dǎo)致卵巢慢反應(yīng)的現(xiàn)象發(fā)生。因此,對于因LH基因多態(tài)性變異引起的LH活性不足,需要外源性添加重組黃體生成素,而采用延長啟動時間的方法并不能改善慢反應(yīng)的結(jié)局。關(guān)鍵在于如何識別及早期判斷慢反應(yīng)的發(fā)生,減少患者用藥時間長、花費大甚至促排效果差的結(jié)局。

      2.3 其他原因

      有研究[16]發(fā)現(xiàn),多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的在行ART助孕過程中,約16%的患者發(fā)生卵巢刺激慢反應(yīng)的表現(xiàn),其發(fā)生率與正常反應(yīng)人群相近,而PCOS的患者發(fā)生卵巢刺激慢反應(yīng)表現(xiàn)的主要影響因素可能與低起始Gn劑量、高體重指數(shù)、藥物制劑等相關(guān),往往PCOS患者BMI相對較高,胰島素抵抗甚至內(nèi)分泌代謝紊亂。此外,使用的長效的制劑GnRH-a的降調(diào)節(jié)作用機制很可能變得比較的復(fù)雜,而使用的短效劑GnRH-a進行的降調(diào)節(jié)作用時效更短暫,對于一些患有PCOS的女性患者來說,長效制劑作用時效及代謝差異,使得COH過程中比較容易的發(fā)生的卵巢慢反應(yīng)的發(fā)生,考慮與長效制劑可能過渡抑制體內(nèi)APO軸而發(fā)生慢反應(yīng)有關(guān),因此,對于一些PCOS患者中的女性患者,是否都需要同時考慮到使用一些短效制劑來單獨進行卵巢的降調(diào)節(jié),在獲得相同降調(diào)節(jié)效果的同時可適當減少卵巢慢反應(yīng)發(fā)生的概率。隨著拮抗劑方案的普遍應(yīng)用,是否可以通過使用拮抗劑方案進行COH,減少PCOS患者慢反應(yīng)的發(fā)生,改善妊娠結(jié)局,均值得進一步研究證實。

      3 卵巢慢反應(yīng)的處理方案

      3.1 增加 FSH 劑量

      目前,對于慢反應(yīng)的補救措施,大部分認為增加FSH是可行的方法。有研究[16]結(jié)果則表明,在正常反應(yīng)患者的COS中,當出現(xiàn)了卵巢刺激慢反應(yīng)表現(xiàn)時,首先可考慮適當增加rFSH劑量,但如考慮FSH劑量已充足時,可以適當添加外源性LH來糾正慢反應(yīng),但是也有研究表明增加rFSH劑量并不能改善卵巢慢反應(yīng)結(jié)局,只是能幫助降低周期取消率[17];研究進一步通過比較結(jié)果發(fā)現(xiàn),不管是使用尿源性高純FSH還是rFSH,對卵巢慢反應(yīng)的結(jié)果相似,兩者妊娠結(jié)局無統(tǒng)計學(xué)差異,不同的點是使用尿源性高純FSH組明顯降低了患者的費用以及OHSS的發(fā)生率。但是相關(guān)研究相對較少,證據(jù)不足,仍需要大樣本的多中心研究來證實是否存在差異。因此,生殖醫(yī)學(xué)臨床工作中,要隨時警惕卵巢慢反應(yīng)的情況,及時處理,及時發(fā)現(xiàn)一些遺傳相關(guān)的或者外源性激素不足導(dǎo)致的卵巢慢反應(yīng)患者,是減少其不良結(jié)局發(fā)生的關(guān)鍵。

      3.2 添加LH制劑

      當然,隨著醫(yī)學(xué)ART技術(shù)的日新月異和的日益迅速和發(fā)展,研究也的變得愈加地全面與深入,更多的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)相關(guān)研究工作也進一步證實了卵巢慢反應(yīng)的病人的獲益于外源性LH藥物的添加,盡早增加外源性LH的添加可能減少慢反應(yīng)患者的Gn時間,相應(yīng)可減少其費用,甚至改善Gn結(jié)局,但是如何掌控添加的制劑類型和劑量仍無統(tǒng)一標準。李紅真等[18]研究表明,對于促排卵過程中出現(xiàn)慢反應(yīng)表現(xiàn)的患者,適當添加rLH可以改善卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性,可減少Gn時間,提高獲卵數(shù)量,從而改善臨床結(jié)局,但添加rLH劑量因人而異,個性化管理對于慢反應(yīng)患者尤為重要。帥振虹等[19] 在對促排卵過程中發(fā)生了卵巢刺激慢反應(yīng)表現(xiàn)的患者(排除了PCOS的患者),發(fā)現(xiàn)Gn后期添加HMG制劑可以減少Gn,在用量及時間,從而降低了治療費用。而另有研究[20]發(fā)現(xiàn),COH過程中,卵巢慢反應(yīng)患者添加含LH相關(guān)制劑或單純rLH效果優(yōu)于單純添加rFSH制劑,其獲卵數(shù)均明顯高于單純添加rFSH制劑,并且單純添加rLH的累計妊娠率及累計種植率顯著高于單純添加rFSH制劑組,并達到同正常反應(yīng)組水平,可見,對于慢反應(yīng)患者的處理,可能多數(shù)與LH濃度不足相關(guān)。Ferraretti等[2]的研究發(fā)現(xiàn),卵巢刺激慢反應(yīng)表現(xiàn)患者給其添加rLH效果明顯優(yōu)于單純的FSH或者HMG組,種植率及活產(chǎn)率也可達到正常反應(yīng)組水平,說明添加小劑量的rLH可以在一定程度上改善卵子的質(zhì)量,從而提高胚胎質(zhì)量。而S?nmezer等學(xué)者[5] 的研究表明,早期添加HMG制劑相比較晚期添加的效果更好,表現(xiàn)為獲卵數(shù)、MⅡ數(shù)增加,并且FSH使用劑量明顯減少。因此,對于卵巢慢反應(yīng),適時添加LH是促排結(jié)局的關(guān)鍵,COH過程中一旦發(fā)現(xiàn)卵巢慢反應(yīng)發(fā)生,及時尋找原因,適當添加LH,盡可能改善ART結(jié)局。

      目前,國內(nèi)外有關(guān)卵巢慢反應(yīng)的研究仍較少。卵巢慢反應(yīng)者增加Gn劑量是否可以改善卵子質(zhì)量、胚胎情況及妊娠結(jié)局仍有爭議,增加Gn后的經(jīng)濟效益和妊娠結(jié)局是否優(yōu)于取消周期有待進一步探索,且Gn添加的劑型、劑量和時機的不同是否對卵子質(zhì)量及妊娠結(jié)局有影響仍不明確。研究表明[8],卵巢慢反應(yīng)患者,COH過程中較長的Gn天數(shù)對獲卵率、胚胎質(zhì)量、妊娠率、流產(chǎn)率等均無明顯影響。目前數(shù)據(jù)表明,對于具有卵巢慢性反應(yīng)表現(xiàn)患者,及時定量添加外源性的LH藥物仍然是考慮為最有效且可行的治療補救措施。然而目前國內(nèi)關(guān)于卵巢慢反應(yīng)的機理也仍需得到進一步研究完善,如何盡早發(fā)現(xiàn)卵巢慢反應(yīng),并有效改善慢反應(yīng)的結(jié)局,需要更多的研究進一步論證和探索,以指導(dǎo)臨床診療,改善妊娠結(jié)局。

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      作者簡介:王書佳(1982年-),女,侗族,廣西省龍勝縣,廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院,副主任醫(yī)師,碩士學(xué)位,婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)方向。郵箱:wplp2001@163.com

      基金項目:廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題(Z20211543)

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