膽寧片、熊去氧膽酸及二者聯(lián)合治療膽囊結(jié)石的臨床研究

吳婧 孟霞 劉改芳 史林平 張克西 崔子瑾

[摘要] 目的 探討膽寧片、熊去氧膽酸及兩者聯(lián)合治療膽囊結(jié)石的療效及安全性。方法 收集2017年6月至2019年6月在河北省人民醫(yī)院就診的200例膽囊結(jié)石患者。將其隨機(jī)分為三組，膽寧片組（A組，n=67），熊去氧膽酸組（B組，n=66），膽寧片和熊去氧膽酸聯(lián)合治療組（C組，n=67）， 觀察并比較三組膽囊結(jié)石治愈率、有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 共入組200例膽囊結(jié)石患者，治療1年，A組治愈14例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例;B組治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），無效2例;C組治愈27（45.8%），有效32例（54.2%）;無效5例，失訪3例。三組療效按PP分析及按ITT分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PP分析P=0.03，ITT分析P=0.001），單用膽寧片與單用熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石療效相同（PP分析P=0.640，ITT分析P=0.640），兩藥聯(lián)合療效優(yōu)于單藥（PP分析A vs. C：P=0.007，B vs. C：P=0.002，ITT分析A vs. C：P=0.002，B vs. C：P=0.001）。治療期間A組、B組患者均無膽絞痛、膽囊炎及膽源性胰腺炎發(fā)生，C組患者膽絞痛發(fā)作2例;A組4例、C組3例患者因腹瀉將膽寧片減量后癥狀消失，B組患者服藥期間無不適癥狀。所有入組患者監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能均未見異常。結(jié)論 膽寧片和熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石療效相當(dāng)，兩者聯(lián)合治療療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用，兩種藥物均具有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞] 膽囊結(jié)石;膽寧片;熊去氧膽酸;內(nèi)科治療

[中圖分類號(hào)] R657.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）12-0111-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Danning Pian， ursodeoxycholic acid and combination treatment in gallbladder stones. Methods A total of 200 patients with gallbladder stones treated in Hebei General Hospital from June 2017 to June 2019 were selected. They were randomly divided into three groups，the group A with Danning Pian （n=67）， the group B with ursodeoxycholic acid （n=66）， and the group C with Danning Pian and ursodeoxycholic acid combination treatment （n=67）. The gallbladder stones， cure rate， effective rate， and incidence of adverse events were compared. Results A total of 200 patients with gallbladder stones were enrolled and treated for 1 year. In the group A， 14 patients were cured （23.88%）， 50 patients were effective （74.62%）， and 1 patient was ineffective; in the group B， 12 patients were cured （18.2%）， 52 patients were effective （78.79%）， and 2 patients were ineffective; in the group C， 27 patients were cured （45.8%）， 32 patients were effective （54.2%）， 5 patients were ineffective，and 3 patients were lost to follow-up. The effects in the three groups were statistically significant according to PP analysis and ITT analysis （PP analysis P=0.03， ITT analysis P=0.001）. Single application of Danning Pian and ursodeoxycholic acid had the same efficacy in the treatment of gallbladder stones （PP Analysis P=0.640， ITT analysis P=0.640）. The combination treatment was better than the single application （PP analysis A vs. C：P=0.007， B vs. C：P=0.002，ITT analysis A vs. C：P=0.002，B vs. C：P=0.001）. During the treatment， there were no biliary colic， cholecystitis， and biliary pancreatitis in the group A and B， and 2 patients in the group C had biliary colic attacks. The symptoms of 4 patients in the group A and 3 patients in the group C disappeared after reducing the dose of Danning Pian due to diarrhea. Patients in the group B had no symptoms during the medication. There were no abnormalities in blood routine monitoring and liver and kidney function in all patients. Conclusion Danning Pian and ursodeoxycholic acid have the same curative effect in the treatment of gallbladder stones. The combination treatment is better than the single application. Both medications have good safety.

[Key words] Gallbladder stones; Danning Pian; Ursodeoxycholic acid; Internal medical treatment

膽囊結(jié)石是臨床常見病及多發(fā)病，近年來發(fā)病率逐年升高，且隨著年齡增長而上升[1]。傳統(tǒng)的膽囊結(jié)石治療以開腹或腹腔鏡摘除膽囊為主。然而膽囊切除術(shù)后并發(fā)癥如膽總管結(jié)石、膽管狹窄、殘余膽囊、結(jié)石漏出等仍嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著對膽囊結(jié)石成因的了解，20世紀(jì)70年代，口服溶石治療開創(chuàng)了膽囊溶石非手術(shù)治療的新紀(jì)元。已有研究顯示，膽寧片能夠通過降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活力，從而起到防止膽色素結(jié)石形成的作用，通過促進(jìn)膽汁和卵磷脂分泌減少膽汁中膽固醇分泌，從而防止膽固醇結(jié)晶形成[2-3]。熊去氧膽酸能減少肝臟分泌膽汁膽固醇，降低膽囊膽汁中膽固醇飽和度，從而防止膽固醇結(jié)石的形成[4-5]。但目前對熊去氧膽酸、膽寧片中西醫(yī)結(jié)合綜合治療能否提高膽石癥防治的療效，還缺少系統(tǒng)全面的臨床研究。因此，本研究擬對中藥膽寧片、熊去氧膽酸及兩者聯(lián)合在膽囊結(jié)石溶石治療中的療效、安全性進(jìn)行系統(tǒng)全面評估，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2019年6月在河北省人民醫(yī)院就診的200例膽囊結(jié)石患者。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（K2015-027）。 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡18～80歲;②B超和（或）CT、MRI證實(shí)膽囊結(jié)石且符合以下條件：直徑<1 cm可透X線結(jié)石，膽囊排空功能良好，有相關(guān)癥狀且確診癥狀由膽囊結(jié)石引起者;③同意接受此項(xiàng)研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①計(jì)劃妊娠、妊娠及哺乳期婦女;②對本研究所用藥物過敏者;③有精神障礙等依從性差者;④拒絕接受藥物治療者。 終止試驗(yàn)指征：①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無法耐受者;②治療期間出現(xiàn)其他疾病不能繼續(xù)治療者。

1.2 方法

將膽囊結(jié)石患者分別隨機(jī)分為三組：A組（膽寧片組，膽寧片：上海和黃藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.36 g×100，國藥準(zhǔn)字Z10910040，批號(hào)：Z10910040）;B組（熊去氧膽酸組，熊去氧膽酸：德國Losan Pharma GmbH 250 mg×25，國藥準(zhǔn)字H11021647，批號(hào)：H20050181）;C組（膽寧片聯(lián)合熊去氧膽酸組）。 診斷后即開始服藥，膽寧片 1.8 g Tid（如患者出現(xiàn)腹瀉，可減量為1.08 g Tid），熊去氧膽酸 10 mg/（kg·d） Qn，服藥6個(gè)月評估，無效停藥，有效則繼續(xù)服藥至1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每3個(gè)月收集患者的癥狀、體征，若有癥狀隨時(shí)就診。每6個(gè)月查血常規(guī)、肝功能、血脂、肝膽彩超、腹平片。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：①治愈：無癥狀及體征，肝功能正常，影像檢查膽囊結(jié)石消失;②有效：無癥狀體征，肝功能正常，影像檢查提示膽囊結(jié)石減小、減少;③無效：無癥狀體征，影像檢查膽囊結(jié)石無變化或增多、增大?？傆行?（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共入組200例膽囊結(jié)石患者，其中男95例，女105例，平均年齡（54.45±11.03）歲，A組67例，其中男33例，女34例，平均年齡（54.87±10.33）歲;B組66例，其中男31例，女35例，平均年齡（54.85±10.74）歲;C組67例，其中男31例，女36例，平均年齡（53.63±12.00）歲，失訪3例。三組患者的性別、年齡及體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 三組的臨床療效比較

200 例患者中治愈55例，占27.50%，有效134例，占67.00%，無效8例，失訪3例。其中A組治愈16例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例，總有效率為98.5%;B組治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），無效2例，總有效率為96.9%;C組治愈27（45.8%），有效32例（54.2%）;無效5例，失訪3例，總有效率為92.1%。三組療效按PP分析及按ITT分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PP分析P=0.003，ITT分析P=0.001），PP分析及ITT分析均顯示，單用膽寧片與單用熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石療效相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PP分析P=0.640，ITT分析P=0.640），兩藥聯(lián)合療效優(yōu)于單藥（PP分析A vs. C：P=0.007，B vs. C： P=0.002，ITT分析A vs. C： P=0.002，B vs. C：P=0.001）。見表2～3。

2.3 各組不同結(jié)石大小的療效比較

進(jìn)一步按膽囊結(jié)石大小分為≤0.5 cm、0.6～1.0 cm、泥沙樣結(jié)石，A組和B組療效在不同大小結(jié)石間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PA組=0.036，PB組=0.036），≤0.5 cm結(jié)石療效優(yōu)于泥沙樣結(jié)石（PA組=0.025，PB組=0.01），而≤0.5 cm與0.6～1.0 cm結(jié)石間療效及0.6～1.0 cm與泥沙樣結(jié)石間療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4～5。C組不同大小結(jié)石療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.189）。見表6。

2.4 各組患者的安全性比較

治療期間A組、B組患者均無膽絞痛、膽囊炎及膽源性胰腺炎的發(fā)生，C組2例患者分別在用藥1個(gè)月及5個(gè)月時(shí)發(fā)作膽絞痛1次，持續(xù)1 h左右，解痙治療后緩解，后未再發(fā)作。不良反應(yīng)情況：A組4例患者、C組3例患者因腹瀉將膽寧片減量至1.08 g/次，每日3次，癥狀緩解，B組患者服藥期間無不適癥狀。所有入組患者每6個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均未見異常。

3 討論

我國成人膽囊結(jié)石患病率為2.3%～6.5%，女性高于男性，且隨著年齡增長而上升[1]。膽囊結(jié)石是膽囊炎的重要病因之一，慢性結(jié)石性膽囊炎占所有慢性膽囊炎的90%～95%[6]，主要癥狀為膽絞痛及反復(fù)上腹不適，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，如結(jié)石嵌頓于膽囊頸部、膽囊管或移位到膽總管，可引起急性化膿性膽囊炎、急性梗阻化膿性膽管炎及膽源性胰腺炎，甚至危及患者生命[7]。

以往膽囊結(jié)石通過切除膽囊治療，認(rèn)為膽囊切除術(shù)后對人體整體功能影響不大[8]。然而隨著手術(shù)廣泛的開展及對膽囊功能認(rèn)識(shí)的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)膽囊除具有貯存和濃縮膽汁的功能外，還具有復(fù)雜的化學(xué)、免疫及調(diào)節(jié)膽道壓力的功能，且膽囊切除術(shù)后可能出現(xiàn)Oddi括約肌功能障礙相關(guān)膽絞痛、消化功能紊亂、殘余小膽囊及殘余膽囊結(jié)石、膽管損傷等并發(fā)癥[7]。國內(nèi)外越來越多的學(xué)者開始針對膽囊結(jié)石的成因及發(fā)生機(jī)制探討溶石的治療方法。

膽囊結(jié)石分為膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石和混合性結(jié)石。結(jié)石的產(chǎn)生是基因、環(huán)境、局部解剖、系統(tǒng)和代謝異常因素復(fù)雜相互作用所致[9]。膽固醇過飽和是膽固醇結(jié)石成石因素之一，膽固醇可溶解于膽汁酸中，正常情況下膽固醇占膽汁固體成分的3%～11%，當(dāng)膽汁中膽汁酸和卵磷脂含量降低、膽固醇增加時(shí)膽固醇過飽和，膽固醇結(jié)晶從膽汁中析出，形成膽固醇結(jié)石，膽囊排空障礙及膽囊黏膜分泌更多的糖蛋白，也在膽固醇結(jié)石的形成中發(fā)揮作用，70%以上膽囊結(jié)石為膽固醇結(jié)石。膽色素結(jié)石反映了腸肝軸中膽紅素代謝異常[9-10]，一方面肝臟過多分泌結(jié)合膽紅素，在膽汁中達(dá)到一定濃度時(shí)，易聚集析出或與鈣結(jié)合，形成膽紅素鈣。另一方面內(nèi)源性β-葡萄糖醛酸酶導(dǎo)致過多結(jié)合膽紅素去結(jié)合，與鈣結(jié)合形成結(jié)石[11]。膽泥否則是由于肝內(nèi)膽汁循環(huán)的減少和淤滯。

膽汁酸制劑，如熊去氧膽酸能夠減少肝臟分泌膽汁膽固醇，降低膽囊膽汁中膽固醇飽和度，從而溶解膽固醇結(jié)石。結(jié)石溶解約直徑月縮小1 mm，有報(bào)道約90%的患者通過熊去氧膽酸治療6個(gè)月后，直徑<5 mm的結(jié)石完全溶解。對大的、多發(fā)結(jié)石，治療1年后結(jié)石溶石率<40%～50%[9]。來自加拿大的一項(xiàng)meta分析[11]納入23個(gè)研究，包括1949例患者，在819例有功能性膽囊的患者應(yīng)用高劑量熊去氧膽酸 [≥7 mg/（kg·d） 或者≥500 mg/d] > 6個(gè)月，38%患者膽囊小的非鈣化性結(jié)石（<10 mm，射線可透過）成功溶解。來自日本的一項(xiàng)隊(duì)列分析研究[12]， 納入527例無并發(fā)癥的膽結(jié)石患者， 應(yīng)用或不應(yīng)用熊去氧膽酸（600 mg/d：200 mg，3/d）， 隨訪18年， 結(jié)果顯示長期單獨(dú)溶石治療可減少膽絞痛及急性膽囊炎的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石患者66例，治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），無效2例，總有效率為96.9%，與國外報(bào)道結(jié)果一致。

膽寧片由大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根組成，是目前為數(shù)不多的具有防石、溶石作用的純中藥制劑[13-14]。膽寧片通過促進(jìn)膽汁和卵磷脂分泌，減少膽汁中膽固醇含量，預(yù)防膽固醇結(jié)晶形成;通過降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活力，預(yù)防膽色素結(jié)石形成的作用;還能顯著降低促成核因子（33.5 kDa泡蛋白）含量，起到預(yù)防結(jié)石成核的作用[15-16]。對膽固醇結(jié)石及膽色素結(jié)石均有效，具有消炎利膽、防石護(hù)肝、清熱通下之功效，對于膽石癥具有較好的治療效果[10]。本研究67例膽囊結(jié)石患者應(yīng)用膽寧片治療，治愈14例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例，總有效率為98.5%，與熊去氧膽酸療效相當(dāng)。

2016 年中國指南推薦對于無并發(fā)癥、癥狀較輕的膽石癥，選擇“觀察”顯示可使1/2的患者避免膽囊切除?？诜懼崛苁委熞蚴中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)不接受手術(shù)、拒絕手術(shù)或中度癥狀患者[8]。2018年中國慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識(shí)意見[1]推薦，無癥狀的膽囊結(jié)石患者可不實(shí)施治療;而有癥狀的患者如不宜手術(shù)，且經(jīng)腹部超聲檢查評估為膽囊功能正常、X線檢查陰性的膽固醇結(jié)石，可考慮口服溶石治療。2016年中藥在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊結(jié)石中應(yīng)用專家共識(shí)[13]中推薦，膽寧片用于膽囊結(jié)石的預(yù)防和治療。本研究結(jié)果提示，單用膽寧片或熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石均具有一定的療效，兩者聯(lián)合療效優(yōu)于單藥，值得在臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，對于無癥狀、直徑<1.0 cm、不透X線的結(jié)石或泥沙樣結(jié)石，中西醫(yī)結(jié)合治療具有良好的療效。對于膽囊結(jié)石的患者，應(yīng)充分評估膽囊功能、癥狀、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及惡變風(fēng)險(xiǎn)，制訂個(gè)體化治療方案，保住有功能的膽囊，切除有危害的膽囊，干預(yù)膽石成因，控制疾病進(jìn)展，從而改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2021-10-20）