劉釗　廖艷　唐俊

【摘要】 尿毒癥患者一般需要進(jìn)行維持性血液透析治療，發(fā)生皮膚瘙癢的概率較高，大部分尿毒癥患者會受到皮膚瘙癢的影響。尿毒癥患者皮膚瘙癢的成因復(fù)雜，本文將嘗試探討相關(guān)機(jī)制，總結(jié)相關(guān)病因，以期早日探明該病的發(fā)病機(jī)制。目前，醫(yī)療水平在不斷進(jìn)步，已經(jīng)有了許多治療方法應(yīng)對維持性血液透析患者皮膚瘙癢，藥物、手術(shù)等多種治療方法均可使患者獲益。本文總結(jié)了該病治療研究進(jìn)展，可能對提高該病治療效果有一定的幫助。

【關(guān)鍵詞】 尿毒癥 維持性血液透析 皮膚瘙癢 發(fā)病機(jī)制

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Skin Pruritus in Patients with Maintenance Hemodialysis/LIU Zhao， LIAO Yan， TANG Jun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -174

[Abstract] Patients with uremia generally need maintenance hemodialysis treatment， and the probability of skin pruritus is high， most uremia patients will be affected by skin pruritus. The causes of skin pruritus in patients with uremia are complex， this paper will try to explore the relevant mechanism and summarize the relevant etiology， in order to find out the pathogenesis of the disease as soon as possible. At present， the medical level is constantly improving， and there are many treatment methods to deal with the skin pruritus of maintenance hemodialysis patients. A variety of treatment methods such as drugs and surgery can benefit patients. This paper summarizes the research progress of the treatment of the disease， which may be helpful to improve the treatment effect of the disease.

[Key words] Uremia Maintenance hemodialysis Skin pruritus Pathogenesis

First-author’s address： Zhongxiang People’s Hospital， Hubei Province， Zhongxiang 431900， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.041

超過半數(shù)以上的維持性血液透析患者會受到皮膚瘙癢癥狀的困擾，發(fā)病時嚴(yán)重影響患者的工作和生活，對患者的生活質(zhì)量造成巨大的影響。部分患者難以入睡，甚至搔抓引起嚴(yán)重的皮損及皮膚感染，增加了維持性血液透析患者的死亡率[1-2]。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尿毒癥毒素蓄積，鈣磷代謝紊亂，內(nèi)分泌功能紊亂，免疫功能紊亂及微炎癥狀態(tài)，各種過敏反應(yīng)，基礎(chǔ)系統(tǒng)疾病，皮膚病等均在其中起重要作用。本文總結(jié)歸納目前對該病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展以及治療方法，以期對解決患者皮膚瘙癢困擾提供幫助。

1 定義

維持性血液透析患者皮膚瘙癢是透析患者常見不適癥狀，可能嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且透析治療可能會促發(fā)或加重該癥狀[3]?？梢酝ㄟ^瘙癢評分方法如視覺模擬評分量表（VAS）評分、Duo氏改良瘙癢評分量表等評價患者的瘙癢程度[4]。

2 維持性血液透析患者皮膚瘙癢相關(guān)發(fā)病機(jī)制

皮膚瘙癢是一個復(fù)雜的病理生理過程，相關(guān)機(jī)制有多種可能，包括尿毒癥因素、血液透析相關(guān)因素、非尿毒癥因素等，但目前具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確。

2.1 尿毒癥胍類毒素蓄積 患者腎功能衰竭時，體內(nèi)代謝產(chǎn)物蓄積，引起毒副作用。其中胍類蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物的蓄積，可明顯引起皮膚瘙癢癥狀[5]。

2.2 鈣磷代謝紊亂 患者長時間維持性透析，容易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，這也是維持性透析患者最常見的并發(fā)癥之一，該癥狀可能引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及導(dǎo)致磷酸鹽在皮膚沉積，均可能導(dǎo)致皮膚瘙癢發(fā)生[6]。（1）磷酸鹽在皮膚異常沉積。血清鈣、鋁、鎂、磷及其化合物在皮膚異常沉積、含量升高是皮膚瘙癢的發(fā)病原因之一。當(dāng)皮膚沉積磷酸鎂及磷酸鈣，會導(dǎo)致皮膚瘙癢的發(fā)生[7]。血鈣、血鎂、血磷越高，皮膚中鈣、鎂、磷的異常沉積越多，皮膚瘙癢的癥狀則會更嚴(yán)重，發(fā)病頻率也會更高[8]。皮膚中鈣、鎂、磷的異常沉積會影響患者皮膚柱狀細(xì)胞釋放組胺，也會影響5-羥色胺等的釋放?？刂蒲褐锈}、鎂、磷的水平，可以減少皮膚瘙癢的發(fā)生。（2）繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)會對肥大細(xì)胞進(jìn)行刺激，從而造成組胺釋放，鎂鹽和鈣鹽會沉積在皮膚中，從而加重皮膚瘙癢。皮膚瘙癢與甲狀旁腺功能異常、鈣磷代謝紊亂均有一定關(guān)系[9-10]。李婷婷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，將138例尿毒癥瘙癢癥患者與74例尿毒癥無瘙癢癥患者的臨床資料進(jìn)行對比，得出尿毒癥瘙癢癥患者甲狀旁腺激素水平高于尿毒癥無瘙癢癥患者，但logistic回歸結(jié)果顯示甲狀旁腺激素水平與皮膚瘙癢無相關(guān)性。畢會等[12]研究發(fā)現(xiàn)，19例應(yīng)用德國費(fèi)森公司生產(chǎn)的高通量透析FX60，19例應(yīng)用費(fèi)森F6低通量透析器，治療1年后高通量透析患者甲狀旁腺素顯著低于低通量透析患者，且皮膚瘙癢癥狀有所減輕。甲狀旁腺激素水平對皮膚瘙癢是否存在影響，目前還沒有定論，但當(dāng)患者甲狀旁腺素水平降低后，皮膚瘙癢癥狀會有所減輕。

2.3 免疫功能紊亂與微炎癥狀態(tài) 有假說認(rèn)為皮膚瘙癢屬于一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，并不屬于單純性皮膚病變，通過部分治療成功的案例，可推斷免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)改變，輔助性T細(xì)胞分化紊亂，也許參與了皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制[13]。根據(jù)Iman等[14]研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析伴有皮膚瘙癢的患者血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平較維持性血液透析無皮膚瘙癢的患者更高，血清hs-CRP水平升高在尿毒癥瘙癢的強(qiáng)度、嚴(yán)重程度均起到很重要的作用。Oweis等[15]研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析患者血清白介素-31（IL-31）水平升高與尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢有關(guān)，因此控制IL-31水平就顯得很重要。

2.4 血漿組胺水平 導(dǎo)致皮膚瘙癢的內(nèi)源性因素主要是血漿中組胺水平，當(dāng)組織受損，或者發(fā)生過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)時，組胺會從肥大細(xì)胞中釋放，對神經(jīng)末梢造成刺激，從而導(dǎo)致疼痛、瘙癢癥狀發(fā)生[12，16-17]。對于健康人群，組胺會從腎臟中排泄，但維持性血液透析患者的腎臟排泄功能明顯受損，無法將組胺正常排除，從而容易導(dǎo)致組胺蓄積，引起毛細(xì)血管和微小靜脈的管壁通透性增加，對身體造成傷害[18-19]。嗜酸性粒細(xì)胞也會釋放神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞毒性顆粒蛋白，參與皮膚瘙癢的發(fā)生。

2.5 周圍神經(jīng)病變 皮膚中有一種C纖維的特殊亞群，對機(jī)械感受不敏感，其支配的感受器為化學(xué)敏感性感受器，它的放電模式與皮膚瘙癢的癥狀相似[20-21]。這種C纖維可能是介導(dǎo)皮膚瘙癢癥狀感覺的傳入單位。維持性血液透析伴皮膚瘙癢患者的神經(jīng)營養(yǎng)因子-4（neurotrophin-4，NT-4）及腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neuotrophyic factor，BDNF）也會升高，而Sorour等[22]研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析伴皮膚瘙癢患者NT-4、BDNF水平高于健康者，NT-4水平高于維持性血液透析無皮膚瘙癢患者，表明NT-4水平升高會對皮膚瘙癢造成一定的影響。

2.6 皮膚水分含量減少 當(dāng)患者皮膚水分含量減少，會出現(xiàn)皮膚干燥，是維持性血液透析患者皮膚瘙癢的發(fā)病原因之一[14，23]。在維持性血液透析前后患者容易出現(xiàn)非特異性皮膚病變，其中包括淤斑、指甲改變、皮膚蒼白、彌漫性脫發(fā)、色素沉著等癥狀。維持性血液透析患者皮膚瘙癢的情況會根據(jù)透析時間增加而加重，這與皮膚干燥的程度有關(guān)。皮膚干燥與患者白細(xì)胞水平有關(guān)，當(dāng)皮脂腺、皮膚角質(zhì)層的pH值升高、汗腺萎縮、表皮維生素A濃度升高、外分泌功能減退均易發(fā)生皮膚干燥癥。對于皮膚瘙癢癥狀較輕患者，可進(jìn)行皮膚局部保濕治療，避免皮膚干燥[24]。

2.7 阿片類物質(zhì) 阿片類物質(zhì)是一種免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)因子[25-27]，也是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)，對于維持性血液透析患者，血清中的β-內(nèi)啡肽/強(qiáng)啡肽的比值升高，會造成μ-受體過度激活，從而導(dǎo)致κ-受體下降，最終引起內(nèi)源性阿片系統(tǒng)紊亂，患者隨之出現(xiàn)皮膚瘙癢。

2.8 血液透析相關(guān)因素 透析過程中發(fā)生的皮膚瘙癢需要考慮與血液透析的充分性以及透析用藥、透析器材、透析用水等引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。（1）透析的充分性。充分血液透析及組合型人工腎可以增加大、中分子毒素的清除，從而改善患者的皮膚瘙癢癥狀，減輕慢性血液透析患者瘙癢的嚴(yán)重程度，血液透析聯(lián)合血液灌流治療可以安全、有效地減輕皮膚瘙癢嚴(yán)重程度。畢會等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高通量透析組磷和β2微球蛋白的下降率高于低通量透析組，且皮膚瘙癢均有所減輕。提示采用高通量透析器進(jìn)行透析，增加了對于大、中分子毒素的清除，改善維持性透析患者頑固性皮膚瘙癢癥狀。（2）透析用藥、透析器材、透析用水等引起的變態(tài)反應(yīng)。對于在維持性血液透析間期或透析后患者出現(xiàn)嚴(yán)重瘙癢，有可能是因?yàn)閷ν肝鲇盟?、透析器材如含鎳穿刺針、血路管、透析器、消毒劑、黏合劑等，以及透析用水?nèi)毒素、殘余毒化物等發(fā)生過敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致瘙癢的發(fā)生[28]。要保證血液凈化治療的順利進(jìn)行，一般需要采用肝素等抗凝劑，而部分患者可能對該類藥物過敏而導(dǎo)致瘙癢發(fā)生[29]。透析器材、管路內(nèi)殘余的消毒液可能誘發(fā)過敏反應(yīng)，刺激患者皮膚，使患者出現(xiàn)瘙癢，另外透析用水內(nèi)毒素以及細(xì)菌數(shù)、游離氯等不達(dá)標(biāo)可能導(dǎo)致感染，特別是內(nèi)毒素過高時，由透析液進(jìn)入患者體內(nèi)，也可能誘發(fā)過敏，導(dǎo)致皮膚瘙癢的出現(xiàn)[30]。

2.9 其他因素 在透析過程中使用的部分藥物也可能導(dǎo)致過敏，最常見的是用于中和肝素的魚精蛋白，皮膚瘙癢是魚精蛋白過敏反應(yīng)的癥狀之一，需要注意鑒別[31]。此外，患者還可能因?yàn)樽陨淼哪承┘膊∫鹌つw瘙癢，如慢性肝病患者時常合并皮膚改變[32]。

3 維持性血液透析患者皮膚瘙癢的治療研究進(jìn)展

3.1 基礎(chǔ)疾病的治療 尿毒癥皮膚瘙癢常是多種疾病共同導(dǎo)致的結(jié)果，根據(jù)調(diào)查，患者最常見的發(fā)病原因包括丙型肝炎病毒感染，內(nèi)分泌失調(diào)、膽汁排泄障礙、過敏或者神經(jīng)紊亂等[33-34]，也可能由綜合性因素導(dǎo)致，因此在患者出現(xiàn)皮膚瘙癢時，應(yīng)仔細(xì)詢問患者病史，做好相關(guān)檢查，進(jìn)行病情評估，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行治療。

3.2 充分血液透析 充分血液透析可以增加大、中分子毒素的清除，從而改善患者的皮膚瘙癢癥狀，減輕慢性血液透析患者瘙癢的嚴(yán)重程度。

3.3 維持性血液透析患者皮膚瘙癢的藥物治療 藥物治療是改善皮膚瘙癢癥狀最常用也是最為有效的一種方式，醫(yī)學(xué)在不斷發(fā)展，皮膚用藥的種類也在不斷增多，合理的外用和口服藥物可以有效地改善患者皮膚瘙癢癥狀[35]。（1）抗過敏治療。目前的研究證實(shí)，有一部分患者的皮膚瘙癢癥狀是由過敏引起[36]，因此抗過敏治療藥物是常用于血液透析后皮膚瘙癢治療的藥物，如氯雷他定之類的抗組胺藥物可以起到一定的效果，氯雷他定可選擇性阻斷外周H1受體，抑制變態(tài)反應(yīng)，是維持性透析患者皮膚瘙癢的主要治療方式。但由于該病成因復(fù)雜，抗過敏藥物單獨(dú)使用可能效果不佳，通常需要根據(jù)患者病因加用其他藥物。（2）神經(jīng)相關(guān)治療。皮膚瘙癢在維持性透析患者中出現(xiàn)較為普遍，而因素較多，在抗過敏治療的基礎(chǔ)上，采用如普瑞巴林、加巴噴丁等抗癲癇藥物可能有助于緩解瘙癢，提高患者睡眠質(zhì)量。魯娟等[37]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，將140例維持性血液透析后繼發(fā)皮膚瘙癢的患者分成兩組，兩組均使用抗過敏治療，而治療組加用了普瑞巴林輔助治療，結(jié)果顯示，治療組總有效率達(dá)90%，高于對照組（71.43%），且瘙癢VAS評分、改良Duo氏瘙癢評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分也明顯低于對照組，證實(shí)了普瑞巴林對皮膚瘙癢有明顯緩解作用。加巴噴丁的與普瑞巴林作用相近，其不僅具有抗異常性疼痛效應(yīng)，也可用于緩解尿毒癥患者皮膚瘙癢的癥狀，黎翠芬[38]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，在抗組胺藥物的基礎(chǔ)上加用了加巴噴丁，結(jié)果中顯示，觀察組患者血清β2-微球蛋白（β2-MG）以及甲狀旁腺激素（PTH）、hs-CRP較對照組更低，而觀察組VAS評分、改良Duo氏評分也更低，證實(shí)了加巴噴丁的有效作用。機(jī)制可能為加巴噴丁是抑制神經(jīng)痛的良好藥物，透析后皮膚瘙癢與疼痛使用的是同樣的神經(jīng)傳導(dǎo)路徑，抑制該神經(jīng)傳導(dǎo)路徑可能會收到良好的效果。（3）毒素清除治療。尿毒癥是由晚期腎病引起的危險疾病，患者腎臟功能已出現(xiàn)不可逆損傷，大量毒素在體內(nèi)積蓄，對各個器官和組織造成損害，而皮膚瘙癢可能也是由此引起的。毒素清除治療對控制患者皮膚瘙癢是行之有效的[39]。使用組合型人工腎等方法提高透析充分性，可以更好地清除尿毒癥患者體內(nèi)毒素。除此之外，使用藥物抑制機(jī)體毒素分泌或清除毒素也是一種有效方法，如使用非金屬磷結(jié)合劑、活性維生素D沖擊療法以及硫代硫酸鈉治療等。劉音等[40]研究了硫代硫酸鈉在血液透析患者難治性皮膚瘙癢癥中的臨床應(yīng)用，將常規(guī)綜合治療后仍然出現(xiàn)頑固皮膚瘙癢的46例患者納入了觀察，觀察組在常規(guī)治療的同時加入了硫代硫酸鈉治療，結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，治療后，皮膚瘙癢癥狀也有明顯改善。硫代硫酸鈉屬于高抗氧化性化合物，可以通過抗氧化作用降低過氧化反應(yīng)，加快自由基清除，實(shí)現(xiàn)止癢效果。

3.4 維持性血液透析患者皮膚瘙癢的手術(shù)治

療 腎移植術(shù)以及甲狀旁腺切除術(shù)可能徹底解決皮膚瘙癢情況，甲狀旁腺手術(shù)可以阻斷甲狀旁腺激素的分泌[41-42]。而通過腎移植，改善患者腎臟功能，也可使大分子毒素導(dǎo)致的瘙癢癥消失。

3.5 物理治療 目前，關(guān)于理療的研究仍然在進(jìn)行。理療一般包括紫外線照射和針灸等。紫外線照射有緩解瘙癢的作用，但并不能徹底解決瘙癢癥的問題。而且目前仍然缺乏紫外線照射治療相關(guān)的潛在致癌性的觀察研究，因此需要謹(jǐn)慎對待。

4 結(jié)語

皮膚瘙癢會給維持性血液透析患者帶來巨大的困擾，而其成因是多方面的，由發(fā)病機(jī)制入手，針對性的采用各種治療方法緩解患者皮膚瘙癢癥狀可以明顯提高患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2022-03-29） （本文編輯：占匯娟）

基金項(xiàng)目：荊門市引導(dǎo)性科研計(jì)劃項(xiàng)目（2021YDKY135）

①湖北省鐘祥市人民醫(yī)院 湖北 鐘祥 431900

通信作者：劉釗