趨化因子在動脈粥樣硬化中的作用及研究進展

涂少文　陳云憲　唐良秋

【摘要】 動脈粥樣硬化是一種累及中大型動脈的慢性炎癥性疾病，是心血管疾病的潛在病因，其形成機制包括脂質(zhì)沉積、單核細胞募集、泡沫細胞和纖維帽的形成。趨化因子及其受體密切調(diào)節(jié)著動脈粥樣硬化斑塊從形成致消退甚至破裂的整個過程。大量研究表明這個復雜的病理生理過程與趨化因子交互作用的功能多樣性、細胞特異性和機體狀態(tài)有關。這為尋找潛在的動脈粥樣硬化治療靶點帶來困難。本文將對不同的趨化因子如何參與動脈粥樣硬化病變發(fā)展的各個階段做一綜述。

【關鍵詞】 趨化因子 動脈粥樣硬化 冠狀動脈疾病

The Role and Research Progress of Chemokines in Atherosclerosis/TU Shaowen， CHEN Yunxian， TANG Liangqiu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -179

[Abstract] Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease involving medium and large arteries and a potential cause of cardiovascular disease， its formation mechanisms include lipid deposition， monocyte recruitment， foam cell and fibrous cap formation. Chemokines and their receptors closely regulate the whole process of atherosclerotic plaque formation， regression and even rupture. A large number of studies have shown that this complex pathophysiological process is related to the functional diversity， cell specificity and body state of chemokine interaction. This makes it difficult to find potential therapeutic targets for atherosclerosis. This article will review how different chemokines are involved in the development of atherosclerotic lesions.

[Key words] Chemokines Atherosclerosis Coronary artery disease

First-author’s address： Yue Bei People’s Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512026， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.042

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種累積中、大型動脈持續(xù)進展的慢性疾病，其形成機制的特征早期以血管平滑細胞、巨噬細胞及脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜下聚集為主，隨后膠原、彈力纖維及蛋白多糖等結(jié)締組織增生形成具有明顯特征的纖維帽，隨著時間的累積，斑塊生長阻塞動脈甚至破裂形成血栓，導致下游組織的缺血缺氧損傷，最終導致心腦血管不良事件的發(fā)生。而趨化因子（chemokines）參與到了上述AS斑塊的發(fā)生、發(fā)展和消退的整個過程。目前，AS不能通過藥物治療逆轉(zhuǎn)，因此需要更好地了解斑塊形成的病理發(fā)生機制，以便往后有希望開發(fā)新的靶點或治療策略來對抗這種死亡疾病。本文將對趨化因子及其受體如何在斑塊的形成、進展和衰退各個過程發(fā)揮作用做一綜述。

1 趨化因子的基本結(jié)構

趨化因子是一個結(jié)構相關的細胞因子家族，分子量一般在8～12 kDa，是最大的細胞因子家族[1]。根據(jù)其N末端保守半胱氨酸殘基位置和數(shù)目的不同，該家族可分為C、CC、CXC和CX3C四個典型亞類[2]。趨化因子最初發(fā)現(xiàn)的功能是與趨化因子受體結(jié)合引導白細胞到炎癥部位從而發(fā)揮趨化效應，然而近年來通過研究發(fā)現(xiàn)其不僅在細胞募集中起作用，還能影響細胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)與活化。趨化因子及其受體廣泛并顯著表達在內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞，這些細胞在AS的形成和發(fā)展中起重要作用。近年來各研究還發(fā)現(xiàn)了一組沒有特定的N端半胱氨酸殘基卻能發(fā)揮趨化因子作用的一類細胞因子，被稱為“類趨化因子功能”的趨化因子，如單核細胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）[3]。

2 趨化因子在動脈粥樣硬化初期形成中的作用

2.1 內(nèi)皮的損傷與巨噬細胞的活化 AS普遍公認的形成機制是1973年提出的損傷-反應學說，以內(nèi)皮細胞損傷為始動因素，隨后內(nèi)皮細胞發(fā)生一系列功能障礙，如滲透性增加，從而導致脂質(zhì)尤其是低密度脂蛋白在內(nèi)皮下的沉積。沉積的低密度脂蛋白易被氧化，它的其中一種成分溶血磷脂酸可以通過與血管內(nèi)膜的溶血磷脂酸1和溶血磷脂酸3受體結(jié)合，刺激內(nèi)皮細胞釋放CXCL1趨化因子，CXCL1血清水平上升并與CXCR2受體結(jié)合以募集單核細胞和中性粒細胞到脂質(zhì)沉積的血管壁[4-5]。內(nèi)皮下和募集而來的巨噬細胞吞噬脂質(zhì)并在細胞內(nèi)膜中形成膽固醇和脂肪酸，膽固醇經(jīng)過酯化會形成難以被巨噬細胞分泌的膽固醇酯。這些物質(zhì)聚集在巨噬細胞內(nèi)從而形成泡沫細胞，表現(xiàn)為粥樣硬化斑塊形成初期典型的脂質(zhì)條紋特點。有研究發(fā)現(xiàn)注射CXCL1中和抗體可以減少病變處巨噬細胞的數(shù)量和斑塊形成的范圍，這可能是通過抑制上述巨噬細胞初期活化而實現(xiàn)的[6]。

2.2 趨化因子與單核細胞的募集 在人類和小鼠中，單核細胞根據(jù)表面抗原表達的不同可以分為經(jīng)典、中間、非經(jīng)典單核細胞[7]。單核細胞可以為趨化因子提供趨化因子受體，受體在不同單核細胞亞群中表達不同，從而使它們對不同的趨化因子易感，并最終導致不同的功能。其中，經(jīng)典單核細胞在動脈粥樣炎癥反應中起著主導作用，它是遷移到內(nèi)膜下并吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞的主力軍[8]。循環(huán)中單核細胞的計數(shù)，特別是經(jīng)典單核細胞的計數(shù)，與小鼠斑塊病變處巨噬細胞的積聚和AS病變形成的范圍直接相關[6，8]，甚至與冠心病或心肌梗死的發(fā)生率直接相關[9]。

不同亞群的單核細胞可以通過相同或不同的趨化因子受體募集到粥樣硬化斑塊中。有研究將載脂蛋白E基因敲除（Apoe-/-）小鼠的動脈粥樣硬化主動脈弓轉(zhuǎn)移到相應趨化因子基因敲除的小鼠中，結(jié)果顯示經(jīng)典單核細胞主要通過CCR2/CCR5和CX3CR1發(fā)揮募集作用[10]。然而，另一研究表明經(jīng)典單核細胞主要是以CCR1和CCR5發(fā)揮募集作用[6]。造成這種差異的原因可能是經(jīng)典單核細胞的趨化因子受體并不是在所有情況下都直接參與了單核細胞的募集，從而影響了斑塊的形成，如CCR2缺陷小鼠粥樣斑塊內(nèi)單核細胞的減少可能是因為從骨髓釋放入循環(huán)血液中單核細胞計數(shù)的減少，而不是募集作用減弱[11]。值得一提的是，雖然CCR1和CCR5都可以通過募集單核細胞參與初期斑塊形成，但它們在整個炎癥反應及AS形成發(fā)展的過程中作用似乎是矛盾的。CCR5缺乏且在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠顯示更少的斑塊進展，而CCR1缺乏的小鼠在早期即可發(fā)現(xiàn)更多的斑塊進展[12]。

這種復雜的相互作用性不僅體現(xiàn)在細胞表型及受體，更體現(xiàn)在不同的機體環(huán)境中。在急性炎癥時，小鼠以CCL2/CCR2和CCL7/CCR2依賴的方式從骨髓中動員經(jīng)典單核細胞，提示它們在急性炎癥條件下有促進單核細胞募集的作用。但是在高脂飲食小鼠模型中，CCL2與CCL7的濃度并沒有上升[13]。而且，盡管缺乏CCR2的小鼠在穩(wěn)態(tài)條件下循環(huán)中的經(jīng)典單核細胞數(shù)量明顯減少，但在高膽固醇血癥下，這些小鼠中的單核細胞數(shù)量仍然增加[6]。以上研究說明趨化因子及其受體在單核細胞的募集中發(fā)揮著功能復雜的相互作用。鑒于這些趨化因子受體在大量不同類型的細胞上的表達，差異可能與其在病變進展中趨化因子作用的細胞特異性或者細胞表型及所處高脂血狀態(tài)有關。

2.3 趨化因子與單核細胞的黏附及遷移 募集的單核細胞將通過黏附、游出的作用進入到內(nèi)皮下組織。趨化因子與其受體的結(jié)合將引發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導，激活整合素和選擇素。單核細胞可以直接通過整合素VLA-4、LFA-1與內(nèi)皮細胞黏附分子及細胞間黏附分子相互作用牢固地黏附于內(nèi)皮細胞。除了這種直接作用外，事實上，循環(huán)中的血小板也可以通過趨化因子介導黏附作用。有研究觀察到，與病變處的內(nèi)皮細胞結(jié)合的血小板可以向具有CXCL16活性的外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）提供CXCR6，表明內(nèi)皮分泌的CXCL16和血小板CXCR6可以充當有效的PBMC黏附配體，誘導PBMC黏附于易動脈粥樣硬化的血管壁，從而介導了PBMC與內(nèi)膜的間接黏附作用[14]。血小板在這個過程中可以為單核細胞提供趨化因子并定位發(fā)生粥樣硬化的斑塊。血小板內(nèi)富含CCL5、CXCL4等趨化因子，可以吸附CCR5和CCR1表型陽性的PBMC并將其牢牢固定在病變處[6]。因此，在缺乏CCR5或用馬拉韋羅拮抗劑阻滯CRR5作用的小鼠實驗中[12，15]，可以觀察到AS中巨噬細胞數(shù)量的減少和病變范圍的縮小。不僅如此，有研究指出CCL5還可以與CXCL4形成CCL5-CXCL4異構體，破壞這種異構體可以明顯抑制AS病變的形成[16]。因此可以推論CCL5與其受體誘導的黏附作用還將會在其與CXCL4的相互作用下進一步加強。無論是直接黏附還間接黏附，這些游出到皮下的單核細胞在巨噬細胞集落刺激因子刺激下分化為吞噬細胞，與內(nèi)皮下的吞噬細胞共同組成泡沫細胞。

3 趨化因子與動脈粥樣硬化的進展與衰退

在斑塊內(nèi)，單核細胞來源的巨噬細胞被大量的趨化因子包圍，所有這些趨化因子都在激活、增殖、存活和極化方面以不同的方式調(diào)節(jié)巨噬細胞的命運。清道夫受體（如CD36、SRA1）參與巨噬細胞攝取氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL），參與泡沫細胞的形成和斑塊進展。其中CXCL16是一種具有清道夫受體活性的跨膜趨化因子。雖然在體外CXCL16的缺乏可以減少巨噬細胞對oxLDL的攝入，但是在體內(nèi)CXCL16的缺乏會導致病變處巨噬細胞含量的顯著增加，提示CXCL16具有動脈粥樣硬化保護作用[17]。后續(xù)研究表明CXCL16可以上調(diào)兩個關鍵膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G1（ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）的表達，增加細胞內(nèi)膽固醇流出至高密度脂蛋白和載脂蛋白A受體的效率，參與巨噬細胞膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，從而發(fā)揮出對動脈粥樣硬化斑塊的保護作用[18]。除此之外，CXCL5與CXCR2的結(jié)合也可以通過上調(diào)ABCA1的表達來限制巨噬細胞膽固醇含量和泡沫細胞的形成，從而發(fā)揮出在動脈粥樣硬化中的保護作用[19]。可見ABCA1和ABCG1是泡沫細胞形成的關鍵蛋白。然而，CXCL4被發(fā)現(xiàn)既可以增加ABCA1的表達，增強膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，也可以與oxLDL結(jié)合增強巨噬細胞對它們的主動攝取[20]。雖然一些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)表明趨化因子在巨噬細胞和泡沫細胞形成中的復雜作用，但這些研究清楚地強調(diào)了趨化因子直接影響泡沫細胞的形成，并被認為是未來可能的治療靶點。

隨著粥樣硬化斑塊的進展，內(nèi)膜下的巨噬細胞內(nèi)由于脂質(zhì)和碎片的持續(xù)積累，過載的巨噬細胞最終會發(fā)生凋亡。研究發(fā)現(xiàn)CX3CR1/CX3CL1反應軸可以減少這種脂質(zhì)過載而引起的細胞凋亡[21]。在CX3CR1缺乏且Apoe-/-的小鼠模型中也可以觀察到病變處有更多的壞死的巨噬細胞，提示CX3CR1可以減少巨噬細胞的凋亡，增強巨噬細胞的生存能力，延緩粥樣斑塊衰退[22]。病變處泡沫細胞或巨噬細胞的遷出也是一個重要過程。在斑塊消退的外科模型中，觀察到由于泡沫細胞從AS病變向淋巴管的遷移，斑塊大小因此而顯著減小，當阻斷CCR7的配體（CCL19和CCK21）時，這種遷移作用消失，提示CCR7介導了巨噬細胞在AS斑塊退化中遷出病變的作用[23]。然而，在這個模型中，淋巴管和血管膜之間會發(fā)生自發(fā)地再吻合，因此可能導致巨噬細胞流向淋巴管的假陽性結(jié)果。盡管如此，仍有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以通過上調(diào)CCR7啟動子的表達激活CCR7依賴的巨噬細胞遷移途徑，促進AS的消退[24]。與這些結(jié)果相反的是，在用編碼載脂蛋白E的腺病毒載體治療Apoe-/-小鼠或和CCR7缺乏且Apoe-/-小鼠時，兩種小鼠的動脈粥樣硬化斑塊大小和巨噬細胞含量減少并沒有差異，說明載脂蛋白E誘導斑塊消退和巨噬細胞減少并不涉及CCR7依賴的巨噬細胞的遷出，表明巨噬細胞遷移可能不是斑塊消退的重要機制，其他控制巨噬細胞/泡沫細胞命運的機制可能占主導地位[25]。

4 趨化因子與斑塊穩(wěn)定性和心腦血管不良事件

Ⅴ期粥樣斑塊的纖維帽主要由平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）分泌的膠原蛋白和彈性蛋白組成。纖維帽厚度通常用作斑塊病變穩(wěn)定性的量度，具有較厚纖維帽的病變更穩(wěn)定且不易破裂。有研究發(fā)現(xiàn)，注射CXCL12的小鼠可以通過增加平滑肌祖細胞（smooth muscle progenitor cells，SPC）向病變斑塊處的募集而發(fā)生更穩(wěn)定的AS病變，其特征是纖維帽更厚[26]。更進一步研究表明，這種作用可以通過CXCL12/CXCR4軸誘導造血祖細胞在骨髓中的歸巢和動員來解釋[27]。不僅如此，有研究證實，在小鼠AS逆轉(zhuǎn)模型中移植內(nèi)皮祖細胞可以加強糾正血脂對動脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)作用，提示他汀類藥物聯(lián)合祖細胞動員療法可以治療AS[28]。這些結(jié)果都表明CXCL12誘導的SPC動員似乎是治療不穩(wěn)定AS的一種有前途的方法。然而，CXCL10在斑塊穩(wěn)定性中也起著重要的作用，盡管是有害的[29]。CXCL10的抑制結(jié)果導致斑塊內(nèi)相對更多的SMC，表明CXCL10本身將導致更薄的纖維帽。脆弱的病變，由薄的纖維帽組成，很可能破裂并導致血栓形成引起血管閉塞，最終引起心腦血管不良事件。

5 總結(jié)與展望

趨化因子在AS中的形成和進展的各個階段中起重要作用。但是，這些復雜的相互作用除了表現(xiàn)在不同的趨化因子及其受體發(fā)揮著交互復雜的作用外，更表現(xiàn)在趨化因子相對應的細胞特異性及細胞表型在AS階段特異性中的復雜作用。以趨化因子作為靶向藥物治療AS也引起了廣泛的研究，如CX3CL1阻滯劑可以抑制單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附并減少AS的形成[30]，IL-8受體拮抗劑G319可以抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷徙從而抑制AS的發(fā)展[31]，這些都具有潛在的治療作用。然而開發(fā)有效而安全的治療方法仍然很困難。這需要更多的研究闡明趨化因子及其受體的確切作用，甚至與臨床實踐結(jié)合，從而為更具體的治療靶點創(chuàng)造機會。

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（收稿日期：2021-11-15） （本文編輯：張明瀾）

①廣東省韶關市粵北人民醫(yī)院 廣東 韶關 512026

通信作者：涂少文