田 波 ，劉 俊 ，李海雯 ，宋 煒 ，陳海云 ，孫建軍

（1）昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041;2）上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508）

血流感染（bloodstream infection，BSI）是由各種病原微生物在循環(huán)血流中一過性、間歇性或持續(xù)性存在而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生的全身性、感染性疾病[1]。艾滋病住院患者由于身體虛弱、免疫功能低下發(fā)生血流感染的機(jī)會(huì)增加，而且致病病原菌構(gòu)成較為復(fù)雜。研究顯示[2]，與非HIV 感染者相比，菌血癥是艾滋病患者死亡的主要原因之一。國內(nèi)外研究均顯示對(duì)于晚期艾滋病患者，血流感染的發(fā)病率高于20%[3-4]。無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，抗生素耐藥都是艾滋病患者面臨的一個(gè)新的公共衛(wèi)生問題[5-6]。分析艾滋病患者血流感染的病原菌耐藥情況，有助于及時(shí)選擇合理有效的抗菌藥物，降低病死率，改善預(yù)后。本研究回顧性分析了上海市公共衛(wèi)生臨床中心艾滋病住院患者中血培養(yǎng)檢出細(xì)菌者的臨床資料，了解病原菌構(gòu)成、流行趨勢(shì)及耐藥情況，以期對(duì)臨床診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

上海市公共衛(wèi)生臨床中心2015 年1 月至2020 年12 月艾滋病住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)HIV 確證實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為HIV 感染；（2）年齡大于18 歲；（3）血培養(yǎng)檢出細(xì)菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雖經(jīng)血培養(yǎng)檢出細(xì)菌，但患者并無感染相關(guān)誘因及臨床表現(xiàn)，判定為標(biāo)本污染者；（2）培養(yǎng)出分枝桿菌者。同一患者重復(fù)分離出相同菌株時(shí)僅納入第1次分離結(jié)果。

1.2 病原學(xué)檢測(cè)

血培養(yǎng)按照《臨床微生物學(xué)血培養(yǎng)操作規(guī)范》操作，藥敏試驗(yàn)按照《臨床檢驗(yàn)管理與技術(shù)規(guī)程》進(jìn)行。血培養(yǎng)及鑒定采用法國生物梅里埃公司ATB Expression 自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)。

1.3 研究?jī)?nèi)容

了解2015 至2020 年細(xì)菌檢出率變化趨勢(shì)，同時(shí)分析研究對(duì)象的藥敏結(jié)果，對(duì)檢出率較高的前5 位革蘭陽性菌和革蘭陰性菌耐藥情況進(jìn)行整理，分析病原菌對(duì)抗菌藥的耐藥情況。

本研究為回顧性、匿名的資料收集方法，未涉及患者隱私，故倫理審查中同意免除知情同意簽字。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

EXCEL 收集整理數(shù)據(jù)，SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用描述，不服從正態(tài)分布的用M（P25，P75）描述，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]描述。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況

血培養(yǎng)檢出細(xì)菌的205 例患者，平均年齡（44.5±15.3）歲，男性占92.8%，中位CD4 為37（10，158）個(gè)/μL。CD4 ＜ 100 個(gè)/μL 者128 例（62.4%），100～200 個(gè)/μL 有35 例（17.1%），200 個(gè)/μL 以上有34 例（16.6%）。中位白細(xì)胞5.23（3.3，8.7）×109/L，中性粒細(xì)胞3.68（2.2，6.4）×109/L，血紅蛋白102（83，120）g/L，白蛋白30.47（27，35.6）g/L，C 反應(yīng)蛋白45.6（11，116）mg/L，降鈣素原0.35（0.10，1.26）ng/mL。各年患者情況，見表1。

表1 2015-2020 年血培養(yǎng)檢出細(xì)菌的艾滋病患者基本情況[n（%）]Tab.1 Basic information of AIDS patients with bacteria detected in blood cultures from 2015 to 2020 [n（%）]

2.2 各年血培養(yǎng)細(xì)菌檢測(cè)人數(shù)及檢出率變化趨勢(shì)

血培養(yǎng)的人數(shù)在2015 和2016 年較少，2017至2020 年相對(duì)較多且檢測(cè)人數(shù)波動(dòng)較小。4 824例艾滋病血培養(yǎng)患者中共檢出細(xì)菌216 株，總體檢出率為4.48%。檢出細(xì)菌陽性率2015 年較高，之后呈下降的趨勢(shì)，2020 年有所上升，見圖1。

圖1 2015-2020 年血培養(yǎng)人數(shù)及細(xì)菌檢出率變化趨勢(shì)圖Fig.1 The changing trend chart of blood culture population and bacteria detection rate from 2015 to 2020

2.3 各年檢出細(xì)菌種類

分別對(duì)216 株細(xì)菌中革蘭陽性菌和陰性菌按年份分部情況，見表2。檢出革蘭陽性菌128 株（59.3%）其中表皮葡萄球菌21 株（9.7%），凝固酶陰性葡萄球菌18 株（8.3%），人葡萄球菌17 株（7.9%）（其中4 株為人葡萄球菌人亞種），溶血葡萄球菌15 株（6.9%），金黃色葡萄球菌14 株（6.5%），頭狀葡萄球菌9 株（4.2%）。革蘭陰性菌88 株（40.7%）中，沙門菌屬24 株（11.1%），大腸埃希菌19 株（8.8%），肺炎克雷伯桿菌12 株（5.6%），銅綠假單胞菌10 株（4.6%），鮑曼不動(dòng)桿菌4 株（1.8%）。11 例患者同時(shí)檢出兩種細(xì)菌，分別為溶血葡萄球菌+沙門菌屬，肺炎克雷伯桿菌+大腸埃希菌，凝固酶陰性葡萄球菌+革蘭陽性菌，銅綠假單胞菌+停乳鏈球菌似馬亞種，大腸埃希菌+革蘭陰性桿菌，鮑曼不動(dòng)桿菌+金黃色葡萄球菌，緩癥鏈球菌+紋帶棒桿菌，溶血葡萄球菌+鉛黃腸球菌，表皮葡萄球菌+頭狀葡萄球菌，短穩(wěn)桿菌+人葡萄球菌，醫(yī)院不動(dòng)桿菌+副血鏈球菌。

表2 2015-2020 年艾滋病住院患者中血培養(yǎng)細(xì)菌構(gòu)成情況[n（%）]Tab.2 Composition of blood culture bacteria in AIDS inpatients from 2015 to 2020 [n（%）]

2.4 細(xì)菌耐藥情況

檢出的216 株細(xì)菌中有153 株有耐藥檢測(cè)報(bào)告。

2.4.1 革蘭陽性細(xì)菌耐藥情況革蘭陽性菌未檢出利奈唑胺、替加環(huán)素、萬古霉素、喹奴普汀/達(dá)福普汀耐藥者。表皮葡萄球菌耐藥率最高的是青霉素G 和紅霉素，均為100%，其次為苯唑西林（85.7%）、SMZ（83.8%）、克林霉素（80%）。金黃色葡萄球菌耐藥率最高的是青霉素G（91.7%），其次為紅霉素（76.9%），克林霉素（64.3%）。溶血葡萄球菌耐藥率最高的是紅霉素（100%），其次是環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、青霉素G 和苯唑西林均為92.3%。人葡萄球菌耐藥率最高的是青霉素G（100%），其次是紅霉素（92.9%）、克林霉素（78.6%）、苯唑西林（78.6%）。頭狀葡萄球菌耐藥率最高的是青霉素G（100%），其次是紅霉素（75%）。見表3。革蘭陽性菌對(duì)青霉素的總體耐藥率為94%，對(duì)紅霉素的總體耐藥率為91.4%。

表3 2015-2020 年艾滋病住院患者血培養(yǎng)革蘭陽性細(xì)菌耐藥情況 [n（%）]Tab.3 Drug resistance of Gram-positive bacteria in blood culture of AIDS inpatients from 2015 to 2020 [n（%）]

2.4.2 革蘭陰性細(xì)菌耐藥情況大腸埃希菌耐藥率最高的是氨芐西林（88.9%），其次是頭孢曲松（72.2%）。沙門菌屬耐藥率最高的是氨芐西林（80%）。肺炎克雷伯桿菌耐藥率最高的是氨芐西林（100%），其次是頭孢曲松（54.5%）。銅綠假單胞菌耐藥率最高的是氨芐西林和頭孢曲松，均為100%。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率最高的是氨芐西林、氨曲南和阿米卡星，均為100%，其次是慶大霉素、頭孢曲松、頭孢比肟和亞胺培南，均為66.7%，見表4。革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林的總體耐藥率為81.6%。

表4 2015～2020 年艾滋病住院患者血培養(yǎng)革蘭陰性細(xì)菌耐藥情況[n（%）]Tab.4 Drug resistance of Gram-negative bacteria in blood culture of AIDS inpatients from 2015 to 2020 [n（%）]

2.4.3 細(xì)菌多重耐藥情況有耐藥結(jié)果的153 株細(xì)菌中，革蘭陽性菌多重耐藥率38.6%（59/153），39.7%（33/83）的細(xì)菌對(duì)5 類以上抗菌藥耐藥；革蘭陰性菌多重耐藥率14.4%（22/153），12.8%（9/70）的細(xì)菌對(duì)5 類以上抗菌藥耐藥?？傮w對(duì)5 類以上抗菌藥耐藥的比例為26.1%。多重耐藥發(fā)生率最高的是表皮葡萄球菌（100%），其次是人葡萄球菌（92.8%）、溶血葡萄球菌（92.3%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（66.7%）、金黃色葡萄球菌（57.1%）、大腸埃希菌（55.6%）及肺炎克雷伯桿菌（45.4%），見表5。

表5 2015-2020 年艾滋病住院患者血培養(yǎng)細(xì)菌多重耐藥情況[n（%）]Tab.5 Multiple drug resistance of blood culture bacteria of AIDS inpatients from 2015 to 2020 [n（%）]

3 討論

細(xì)菌血流感染是艾滋病患者較常見的嚴(yán)重感染之一，此類患者CD4 及血清白蛋白水平較低，C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原升高，Kiertiburanakul[7]的研究顯示艾滋病合并血流感染患者CD4 中位數(shù)為32 個(gè)/μL，與本研究結(jié)果相似。有研究[8]也證實(shí)了白蛋白降低及C 反應(yīng)蛋白升高是艾滋病合并血流感染患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

艾滋病血流感染中最常見的是葡萄球菌[9]。本研究中細(xì)菌以革蘭陽性菌為主占59.3%，多數(shù)為葡萄球菌。而革蘭陰性菌以沙門菌和大腸埃希菌多見，與高慧等[10]的研究結(jié)果相似。也有研究顯示沙門菌屬是艾滋病合并敗血癥的最常見病原菌，且發(fā)生多重耐藥的比例較高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌對(duì)青霉素和紅霉素耐藥率最高，總體耐藥率為94%和91.4%，這可能與長(zhǎng)期廣泛使用有關(guān)。坦桑尼亞的研究[12]也發(fā)現(xiàn)肺炎球菌對(duì)青霉素的耐藥率為82.1%。本研究中金黃色葡萄球菌對(duì)喹諾酮類較敏感。培養(yǎng)出的革蘭陽性菌對(duì)利奈唑胺、替加環(huán)素、萬古霉素、喹奴普汀/達(dá)福普汀均敏感，與楊宗興等[1]的研究結(jié)果一致。革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林的總體耐藥率為81.6%。埃塞俄比亞的研究[13，14]也發(fā)現(xiàn)氨芐西林的耐藥率高達(dá)88%～100%。本研究中大腸埃希菌對(duì)阿米卡星和碳青霉烯類均較敏感，沙門菌屬對(duì)喹諾酮類、碳青霉烯類和頭孢菌素都有較好的敏感性，埃塞俄比亞一項(xiàng)對(duì)腹瀉患者的研究[15]也表明頭孢曲松和環(huán)丙沙星具有較好的敏感性。本研究顯示肺炎克雷伯桿菌對(duì)阿米卡星和亞胺培南較敏感，銅綠假單胞菌對(duì)環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢比肟、美羅培南有較好的敏感性。國內(nèi)其他研究[16-17]也顯示革蘭陰性桿菌總體對(duì)碳青霉烯類、頭孢吡肟、氨曲南、頭孢他啶、左氧氟沙星及 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑保持較高敏感性。

本研究發(fā)現(xiàn)26.1%的細(xì)菌對(duì)5 類以上抗菌藥耐藥，低于Jemal 等[18]的研究40.7%的患者對(duì)5類以上抗菌藥耐藥，而與在埃塞俄比亞岡達(dá)爾的研究[19]結(jié)果29%相似。細(xì)菌發(fā)生多重耐藥的比例較高，尤其是革蘭陽性菌，這可能與長(zhǎng)期廣泛使用抗生素有關(guān)。表皮葡萄球菌多重耐藥發(fā)生率為100%，人葡萄球菌多重耐藥發(fā)生率92.8%。革蘭陰性菌中的大腸埃希菌多重耐藥發(fā)生率為55.6%，而沙門菌屬?zèng)]有發(fā)現(xiàn)有多重耐藥的菌株。

本研究發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌多重耐藥率高于革蘭陰性菌，慶幸的是革蘭陽性菌中沒有發(fā)現(xiàn)利奈唑胺、替加環(huán)素、萬古霉素、喹奴普汀/達(dá)福普汀耐藥的菌株。喹諾酮類、碳青霉烯類和頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌都有較高的敏感性。

研究局限性：所納入血培養(yǎng)陽性患者中，相當(dāng)一部分患者存在基礎(chǔ)疾病，如腫瘤化療；處于臨床較為嚴(yán)重的消耗狀態(tài)，如長(zhǎng)期臥床；出于治療目的而留置深靜脈、導(dǎo)尿管或呼吸機(jī)輔助通氣，因此增加了院內(nèi)感染可能。多數(shù)非本地患者由于病情嚴(yán)重而轉(zhuǎn)來本院，合并癥較多，故本次回顧性研究未能分析研究對(duì)象的預(yù)后。

綜上所述，艾滋病合并細(xì)菌性血流感染往往處于疾病的危險(xiǎn)階段。明確各地艾滋病患者的血流感染致病菌分布及耐藥結(jié)果，對(duì)于及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療具有參考價(jià)值，有助于提升療效，降低病死率。