丁力承 金德莊 李香玉

摘 要 嵌合抗原受體T細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市，標(biāo)志著個體化治療進(jìn)入了一個新階段。但因該類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈尚未真正成熟，而此產(chǎn)業(yè)現(xiàn)又處在快速發(fā)展的上升階段，整個業(yè)界存在一定的人才缺口，對產(chǎn)品上市后的質(zhì)量管理和監(jiān)管提出了挑戰(zhàn)。本文從嵌合抗原受體T細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)出發(fā)，分析該類產(chǎn)品在防混淆、防污染方面面臨的問題，以期業(yè)界加強(qiáng)質(zhì)量管理，確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全。

關(guān)鍵詞 嵌合抗原受體T細(xì)胞 質(zhì)量管理 藥品監(jiān)管

中圖分類號：R951； R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）11-0011-03

引用本文 丁力承， 金德莊， 李香玉. 淺論嵌合抗原受體T細(xì)胞治療產(chǎn)品的防混淆、防污染挑戰(zhàn)[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（11）： 11-13.

Discussion on the challenge to prevent chimeric antigen receptor T cell therapy products from mix-up and contamination

DING Licheng， JIN Dezhuang， LI Xiangyu

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The marketing authorization of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapy products marks that the individualized therapy has entered a new stage. However， the relevant industrial chain has not really matured due to the complex production process of such products. Although this industry is now in the rising stage of rapid development， the whole industry poses a challenge to the quality management and supervision of products after marketing because there exists a certain talent gap. This paper analyzes the problems faced by these products to be prevented from mix-up and contamination so as to strengthen the quality management and ensure the product quality and safety based on the characteristics of CAR-T therapy products.

KEY WORDS chimeric antigen receptor T cell； quality management； drug regulation

風(fēng)險管理已廣泛應(yīng)用于藥品研發(fā)和質(zhì)量管理。與傳統(tǒng)藥品相比，嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）治療產(chǎn)品具有獨(dú)特的特點(diǎn)，這對其生產(chǎn)質(zhì)量管理和監(jiān)管提出了挑戰(zhàn)。本文分析CAR-T治療產(chǎn)品在防混淆、防污染方面面臨的問題，希望業(yè)界重視，確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全。

1 CAR-T治療產(chǎn)品的特點(diǎn)

1.1 個體化產(chǎn)品

個體化產(chǎn)品意味著不能大規(guī)模生產(chǎn)。就目前的生產(chǎn)模式而言，CAR-T治療產(chǎn)品生產(chǎn)流程中存在著大量的開放式和手工處理步驟，這些步驟非常容易受到操作人員之間的差異和污染的影響。此外，供體材料存在著固有的可變性，此也不同于傳統(tǒng)藥品。

CAR-T治療產(chǎn)品的起始物料為患者細(xì)胞，其經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集，然后運(yùn)送到生產(chǎn)基地，生產(chǎn)成產(chǎn)品后再冷鏈運(yùn)送至醫(yī)療機(jī)構(gòu)，回輸給患者。由于供體材料來源于人體，可能含有傳染病病原體[1]，而產(chǎn)品的給藥途徑是經(jīng)靜脈輸注，也需避免病原微生物污染。因此，對于CAR-T治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和使用，都須保證能夠防止病原微生物污染和交叉污染。

1.2 以細(xì)胞為活性物質(zhì)的生物制劑

與利用細(xì)胞生產(chǎn)蛋白類大分子生物制劑不同，細(xì)胞治療產(chǎn)品的活性物質(zhì)是細(xì)胞本身。CAR-T治療產(chǎn)品的生產(chǎn)需要額外的處理步驟，如細(xì)胞激活、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增、保存和分配，這使得其生產(chǎn)過程面臨的挑戰(zhàn)與其他生物制劑不同。舉例來說，該類產(chǎn)品不能進(jìn)行除菌過濾，而須在整個生產(chǎn)過程中控制微生物污染風(fēng)險。從生產(chǎn)的復(fù)雜程度來說，雖然作為個體化治療產(chǎn)品量小，但生產(chǎn)過程中用到的物料種類卻很多，且生物活性物質(zhì)占了一定的比例。

2 CAR-T治療產(chǎn)業(yè)的特點(diǎn)

CAR-T治療產(chǎn)業(yè)雖已經(jīng)歷多年發(fā)展，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市[2-3]，但就整個產(chǎn)業(yè)來說，還處在快速發(fā)展中，尚未成熟。例如，在上游物料供應(yīng)鏈方面，部分物料供應(yīng)商單一，且物料多為非定制化物料，產(chǎn)品生產(chǎn)過程中需要增加額外的準(zhǔn)備操作步驟。此外，雖然現(xiàn)在商業(yè)化生產(chǎn)用設(shè)備在功能上可以實(shí)現(xiàn)封閉，但與相鄰單元操作的封閉集成仍是一個挑戰(zhàn)，尤其是在匹配來自不同供應(yīng)商的消耗品時，仍然有存在暴露風(fēng)險的操作[4]。

3 CAR-T治療產(chǎn)品質(zhì)量管理面臨的挑戰(zhàn)

3.1 防混淆挑戰(zhàn)

防混淆、可追溯本就是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的基本要求[5]，而CAR-T治療產(chǎn)品的特點(diǎn)更凸顯了在其從供體材料接收、運(yùn)送、生產(chǎn)到臨床使用全過程中防止混淆、差錯和可追溯的重要性。由于這些流程發(fā)生在不同的設(shè)施中，并由不同組織的多個人執(zhí)行和處理，故涉及到供體材料和產(chǎn)品的供應(yīng)鏈管理。針對此方面的風(fēng)險，上海藥品審評核查中心等起草并發(fā)布了《自體CAR-T細(xì)胞藥品供應(yīng)鏈管理規(guī)范》[6]，以明確藥品上市許可持有人和供應(yīng)鏈相關(guān)方的職責(zé)，并就整個供應(yīng)鏈流程提出了技術(shù)要求。值得一提的是，該管理規(guī)范對藥品上市許可持有人提出了建立數(shù)字化信息平臺的要求，平臺應(yīng)覆蓋供應(yīng)鏈全流程，以實(shí)現(xiàn)對CAR-T治療產(chǎn)品的全程信息化管理。數(shù)字化信息平臺能為保證供體材料和產(chǎn)品的防混淆和可追溯性提供重要保障，應(yīng)嚴(yán)格按照計算機(jī)化系統(tǒng)管理。必須保證對每個患者的每次單采都有一個對應(yīng)的唯一追溯碼，該追溯碼應(yīng)與實(shí)物綁定，并保證最小包裝的完整性和可追溯性。另外，生產(chǎn)過程中也須采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣矸阑煜?。采用信息化管理?yīng)較采用紙質(zhì)記錄等傳統(tǒng)方式更為可靠，尤其是在可以實(shí)現(xiàn)唯一追溯碼在不同系統(tǒng)間兼容的情況下。A636CD05-F3BB-4D7F-830D-328A56D78017

3.2 防污染挑戰(zhàn)

CAR-T治療產(chǎn)品是以細(xì)胞為活性物質(zhì)的生物制劑，現(xiàn)有的滅菌/除菌工藝不適用于該類產(chǎn)品，故須保證整個生產(chǎn)過程的無菌。這對質(zhì)量管理來說是一項艱巨的任務(wù)，需要從人員和操作、設(shè)施、物料、環(huán)境監(jiān)測等各個環(huán)節(jié)來予以保障。人員和操作方面，無菌操作的要求和無菌制劑相同，但CAR-T治療產(chǎn)品生產(chǎn)的無菌操作更為精細(xì)，要求也更高。廠房等設(shè)施設(shè)計時就須提前考慮人、物流和物料傳遞方式等因素，包括各種耗材和輔助器具，有些可以滅菌，有些無法滅菌，只能采用各種方法進(jìn)行消毒?？照{(diào)系統(tǒng)設(shè)計時必須考慮氣流流型及空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行后的周期性環(huán)境消毒方式?？傮w來說，在設(shè)計廠房等設(shè)施時不僅需要考慮生產(chǎn)工藝、設(shè)備布局，還須提前規(guī)劃好無菌保障相關(guān)措施及相應(yīng)的實(shí)現(xiàn)方式。物料方面，因?yàn)镃AR-T治療產(chǎn)品的產(chǎn)量有限，相關(guān)物料供應(yīng)商提供的往往是非定制的分裝的物料，分裝操作可能會引入污染。物料傳遞過程中也須防污染。各種物料的適當(dāng)包裝形式和消毒/滅菌方法都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。質(zhì)量管理除須采取有效措施外，還須使用適當(dāng)?shù)墓ぞ邅磉M(jìn)行檢測、評估。以上討論的都為無菌保障措施，而環(huán)境監(jiān)測則是評估生產(chǎn)環(huán)境的重要工具。微生物監(jiān)測可對受控環(huán)境微生物污染情況進(jìn)行有效監(jiān)測，以便控制。中國藥典建議，對受控環(huán)境收集到的微生物進(jìn)行適當(dāng)水平的鑒定[7]。微生物菌群信息有助于預(yù)期常見菌群，并有助于評估清潔或消毒的規(guī)程、方法，所用清潔劑或消毒劑，以及微生物監(jiān)測方法的有效性，尤其當(dāng)微生物超過監(jiān)測限度時，微生物鑒定信息有助于污染源的調(diào)查。必要時，可以考慮在潔凈區(qū)外圍也進(jìn)行微生物監(jiān)測，以對受控區(qū)域的微生物情況有更全面的掌握。

除微生物污染外，因起始物料來源于人體，CAR-T治療產(chǎn)品還存在著病毒污染、交叉污染的風(fēng)險。血液制品可能是一個適當(dāng)?shù)膮⒄?。血液制品的生產(chǎn)工藝被要求具有一定的去除/滅活部分病毒的能力，生產(chǎn)過程中應(yīng)采用特定的去除/滅活病毒方法[8]?？紤]到CAR-T治療產(chǎn)品生產(chǎn)無法采用類似工藝，且通常無法檢測細(xì)胞是否含有外來病毒，防止病毒污染和交叉污染顯得尤為重要。在物料方面，僅用于細(xì)胞培養(yǎng)的基礎(chǔ)培養(yǎng)基就要用到50多種必需營養(yǎng)素（如氨基酸、維生素、微量元素）和其他化學(xué)物質(zhì)。使用動物和人類來源的物料會增加病毒污染風(fēng)險。一種理想的策略（也能用于重組蛋白生產(chǎn)）是開發(fā)不需要使用動物和人類來源的物料的細(xì)胞培養(yǎng)基[9]。關(guān)于生物制劑生產(chǎn)中的病毒污染事件，曾有高效過濾器的污染病毒檢測結(jié)果呈陽性的報告[10]。雖然有人認(rèn)為病毒在生產(chǎn)設(shè)施中霧化的可能性很低，但此報告卻表明這并非不可能，提示我們應(yīng)該采取適當(dāng)和充分的預(yù)防和監(jiān)測措施來降低和控制各種風(fēng)險。

3.3 工藝控制上的挑戰(zhàn)

CAR-T治療產(chǎn)品生產(chǎn)以患者細(xì)胞作為起始物料，由于不同患者的個體差異，包括T細(xì)胞的狀態(tài)及其數(shù)量、亞群比例等，使得在擴(kuò)增等生產(chǎn)步驟中，因不同類型細(xì)胞的擴(kuò)增特征不同等原因，出現(xiàn)細(xì)胞組成上的不受控制的異質(zhì)性[11]。至于生產(chǎn)工藝控制，美國FDA在對細(xì)胞治療產(chǎn)品的許可前檢查中對制造商制定的關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)提出了質(zhì)疑，并建議修改這兩類工藝參數(shù)的可接受范圍，認(rèn)為簡單的3倍標(biāo)準(zhǔn)差可能不是一個合適的方法[12]。細(xì)胞治療的發(fā)展前景受到其產(chǎn)品的可重復(fù)制造以用于數(shù)千名患者的挑戰(zhàn)。重要的是要認(rèn)識到，早期臨床研究所用CAR-T治療產(chǎn)品的生產(chǎn)方法通常是手工執(zhí)行的，難以控制和標(biāo)準(zhǔn)化，可能不能直接轉(zhuǎn)化為商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。有些物料可能僅有單一供應(yīng)商，這通常被視為供應(yīng)鏈風(fēng)險。以上是對制造商工藝控制能力挑戰(zhàn)的不完全列舉，重要的是應(yīng)做好前瞻性的風(fēng)險評估。這些挑戰(zhàn)在商業(yè)化生產(chǎn)階段仍持續(xù)存在，且商業(yè)化生產(chǎn)階段須滿足更嚴(yán)格的質(zhì)量管理要求。舉例來說，如果對工藝變異性控制存在不足，就不能及時識別變異，并作為偏差進(jìn)行調(diào)查，當(dāng)發(fā)生偏差時，根本原因的調(diào)查就會非常困難。因此，應(yīng)保證質(zhì)量管理體系能夠得到持續(xù)改進(jìn)，但這又對變更管理中的可比性研究提出了挑戰(zhàn)。

4 結(jié)語

CAR-T治療產(chǎn)品及其產(chǎn)業(yè)的特點(diǎn)對其質(zhì)量管理提出了挑戰(zhàn)。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，筆者認(rèn)為人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會發(fā)布的指導(dǎo)原則Q10（藥品質(zhì)量體系）是一個良好的參考。正是基于對該指導(dǎo)原則所倡導(dǎo)的“質(zhì)量源于設(shè)計”理念的認(rèn)識，筆者對CAR-T治療產(chǎn)品特點(diǎn)及其質(zhì)量管理風(fēng)險作了一些列舉，主要是希望業(yè)界有所認(rèn)識，樹立以終為始，設(shè)計質(zhì)量于前，并持續(xù)改進(jìn)的觀念。

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