大面積嚴重燒傷患者休克期應用亞胺培南藥代動力學研究

覃鳳均， 陳 忠， 卞 婧， 王 成

北京積水潭醫(yī)院 1.燒傷科；2.藥劑科，北京 100035

大面積嚴重燒傷后機體由于體液及細胞免疫功能紊亂，皮膚屏障功能的破壞，加上創(chuàng)面溫度和濕度較適宜，細菌很容易侵襲至深層組織導致創(chuàng)面感染，進而發(fā)展成全身性嚴重感染，所以，合理使用抗生素是預防和治療燒傷感染不可缺少的重要組成部分［1］。由于大面積嚴重燒傷患者早期產(chǎn)生巨大的病理生理改變，包括有效循環(huán)血量減少，血漿蛋白濃度降低，使藥物在燒傷患者體內(nèi)的藥代動力學發(fā)生明顯改變，而且嚴重燒傷后大量靜脈補液抗休克治療也會嚴重影響體內(nèi)的藥代動力學變化，導致燒傷后早期合理使用抗生素變得比較困難。因此，針對嚴重燒傷患者病理、生理改變的情況，抗生素的用法、用量可能需要相應的調(diào)整，這就需要應用藥代動力學的方法指導臨床用藥［2-4］。亞胺培南是一種廣譜、高效的β-內(nèi)酰胺類抗生素，作為單一藥物應用，對多種細菌感染，需氧和厭氧菌的混合感染，以及對多種抗生素耐藥的細菌感染均有良好的效果，具有廣譜的抗菌活性和最小的交叉耐藥性，在臨床廣泛用于危重燒傷的治療［1］。而目前國內(nèi)外對于亞胺培南休克期應用于嚴重燒傷患者后的藥代動力學變化，尤其是在水泡液中的變化，報道較少見。本研究通過檢測大面積嚴重燒傷患者休克期應用亞胺培南后血液及水泡液中的藥物濃度，對其藥代動力學進行研究，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2016年6月至2020年9月北京積水潭醫(yī)院收治的32例燒傷面積≥50%的燒傷患者為研究對象。其中，男性24例，女性8例；年齡20～59歲，平均（34.5±8.6）歲；體質(zhì)量48～80 kg，平均（67.3±12.5）kg；燒傷總面積50%～80%，平均燒傷面積（57.8%±19.6%）；Ⅲ度面積20%～70%，平均（35.6%±15.4%）。所有患者均在傷后48 h內(nèi)收入院，入院時患者的肝、腎功能基本正常，既往無亞胺培南用藥史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準?；颊呒凹覍倬橥?。

1.2 給藥方案 患者入院后創(chuàng)面給予顯露，外涂磺胺嘧啶銀粉劑，水泡予以保留。以國內(nèi)晶膠混合補液公式抗休克治療，并根據(jù)患者的心率、血壓、尿量、精神狀態(tài)及其他監(jiān)測指標調(diào)整輸液速度。入院后2 h內(nèi)開始用輸液泵靜脈滴注亞胺培南 （Imipenem，美國默沙東公司生產(chǎn)）1 g（溶于100 ml生理鹽水中），30 min勻速滴完，每8小時輸注1次。

1.3 樣本采集及檢測 首次滴注抗生素前和首次滴注完抗生素后0 h、0.5 h、1.0 h、2.0 h、3.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h，分別采集靜脈血2 ml及水泡液1 ml。靜脈血和水泡液樣本經(jīng)離心，吸取上清液后，置-70℃冷藏，保存。測定前解凍。采用高效液相色譜法測定血漿和水泡液中所選時相點的藥物濃度［5-6］。

1.4 不良反應監(jiān)測 主要監(jiān)測患者的腎、肝功能損害情況。用藥前及采樣結(jié)束后分別取血行血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用中國數(shù)理藥理學會編制的3P97實用藥代動力學程序自動擬合計算藥代動力學參數(shù)及處理藥物濃度數(shù)據(jù)，最終結(jié)果以均數(shù)±標準差（±s）表示，作R2及AIC分析，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血液及水泡液中亞胺培南的濃度變化 大面積燒傷患者血液中亞胺培南的藥物濃度在用藥結(jié)束后即刻就達高峰，平均血藥峰濃度為（31.30±5.44）mg／L，平均血藥谷濃度為（0.67±0.38）mg／L。在用藥結(jié)束后即刻就可在水泡液中檢測到亞胺培南的藥物濃度，且在用藥結(jié)束后0.5 h達高峰，平均藥物峰濃度為（26.95±5.03）mg／L，平均藥物谷濃度為（4.06±1.86）mg／L。在消除相中，同一時相點水泡液中的藥物濃度，均接近或大于血液中的藥物濃度。見表1。

表1 大面積燒傷患者用藥結(jié)束后血液及水泡液中的亞胺培南藥物濃度（±s，濃度／mg·L-1）

表1 大面積燒傷患者用藥結(jié)束后血液及水泡液中的亞胺培南藥物濃度（±s，濃度／mg·L-1）

樣品用藥結(jié)束后時間0 h 0.5 h 1.0 h 2.0 h 3.0 h 4.0 h血液 31.30±5.44 23.27±3.71 18.18±3.12 11.34±3.19 5.45±2.78 3.01±1.79水泡液 17.13±5.64 26.95±5.03 16.99±4.38 14.11±4.47 12.07±4.67 10.17±4.33樣品用藥結(jié)束后時間6.0 h 8.0 h 12.0 h 24.0 h 36.0 h 48.0 h血液 1.26±1.14 0.67±0.38 3.24±1.85 0.74±0.40 3.36±1.88 0.79±0.44水泡液 6.20±3.82 4.06±1.86 10.29±4.39 4.24±1.84 10.43±4.32 4.35±1.79

2.2 血液及水泡液中亞胺培南的藥代動力學參數(shù) 經(jīng)計算機處理，藥物濃度-時間數(shù)據(jù)以二房室模型擬合為最佳（權(quán)重為1／C2）。燒傷患者靜脈滴注亞胺培南后，血液中的消除相半衰期（t1／2β）為0.84～2.16 h，水泡液的t1／2β為2.57～4.03 h；與血液中比較，水泡液中的t1／2β明顯延長，曲線下面積明顯增加，而總清除率明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 大面積燒傷患者應用亞胺培南后血液及水泡液的藥代動力學參數(shù)比較（±s）

表2 大面積燒傷患者應用亞胺培南后血液及水泡液的藥代動力學參數(shù)比較（±s）

注：α為藥物在體內(nèi)分布的表觀一級速度常數(shù)，β為藥物消除的表觀一級速度常數(shù)，t1／2α為分布相半衰期

樣品 α／h β／h t1／2α／h t1／2β／h 表觀分布容積／L 曲線下面積／mg·h-1·L-1 總清除率／L·h-1血液 2.46±0.91 0.46±0.23 0.38±0.11 1.48±0.35 24.98±6.07 76.66±16.17 14.60±3.19水泡液 2.44±0.93 0.36±0.18 0.41±0.12 3.33±0.41 25.58±4.12 95.38±16.64 10.06±2.90 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不良反應 32例大面積燒傷患者用藥前的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐水 平 分 別 為（35.4±7.3）U／L、（41.3±12.1）U／L、（80.2±16.4）μmol／L，用藥后分別為（39.7±8.4）U／L、（38.6±7.1）U／L、（86.5±16.2）μmol／L，3項指標用藥前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

大面積燒傷患者由于機械屏障的喪失及全身免疫功能低下，非常容易發(fā)生全身性感染，進而發(fā)生膿毒性休克，導致燒傷患者死亡，而燒傷全身性感染仍是燒傷患者死亡的最主要原因之一［1］。因此，預防和治療燒傷感染，仍是治療大面積嚴重燒傷患者最主要的工作之一。根據(jù)北京積水潭醫(yī)院燒傷科，特別是燒傷重癥監(jiān)護室和國內(nèi)其他單位燒傷病房細菌監(jiān)測結(jié)果顯示，在燒傷早期，G-桿菌仍然占主導地位［7-9］。大面積嚴重燒傷后應該早期（傷后3～7 d內(nèi)）行切、削痂植皮修復創(chuàng)面，才能夠盡量減少創(chuàng)面侵襲性感染的概率。但在休克期（傷后48 h內(nèi)），患者血液動力學不穩(wěn)定，尚不適宜做大的切、削痂植皮手術(shù)，以免加重患者休克的發(fā)生，從而影響后期救治及恢復。因此，在還未進行手術(shù)重建皮膚機械屏障前，建立抗菌素屏障來防治全身性感染具有非常重要的意義。大面積嚴重燒傷后48 h內(nèi)，在炎性因子的作用下，患者全身血管的通透性明顯增加，血液中大量的液體會滲入到組織間隙，并可在真皮與表皮之間形成大量的水泡。而早期所應用的抗菌素，包括亞胺培南，也均可滲透至組織間隙及水泡液中，能夠起到防治創(chuàng)面感染及全身性感染的作用［10-13］。

本研究結(jié)果顯示，大面積燒傷患者靜脈滴注亞胺培南結(jié)束后即刻血液中的藥物濃度就達到高峰，同時可在水泡液中檢測到藥物濃度，滴注結(jié)束后0.5 h水泡液中的藥物濃度達到高峰，血液中濃度越高，水泡液中的濃度也越高。但本研究中血液中的平均藥代動力學參數(shù)與健康志愿者的參數(shù)［14］有明顯差異，本研究結(jié)果中大面積燒傷患者滴注1.0 g亞胺培南后，血藥峰濃度為（31.30±5.44）mg／L，半衰期為（1.48±0.35）h，而健康成年人滴注1.0 g亞胺培南后的血藥峰濃度為（40.23±3.27）mg／L，半衰期為（1.06±0.24）h［14］。這說明與健康成年人比較，大面積燒傷患者早期應用亞胺培南后，血藥峰濃度較低，半衰期較長，與相關(guān)研究報道［11］的燒傷患者應用亞胺培南后血藥峰濃度較健康成年人增高有所差異?？赡艿脑蚴谴竺娣e燒傷患者休克期（傷后48 h內(nèi)），全身毛細血管通透性增加，血液中大量液體也包括藥物滲出至組織間隙，并經(jīng)創(chuàng)面丟失。同時，本研究入選的患者均為傷后48 h內(nèi)入院的患者，入院后均得到及時及大量的液體復蘇，并未發(fā)生有效血容量減少的情況，24 h補液量往往＞10 000 ml，如此大量的循環(huán)容量的改變，加之早期往往都會應用利尿劑利尿，從而加快其從腎的排泄。由于無健康成年人水泡液中的藥物濃度數(shù)據(jù)，無法將大面積燒傷患者水泡液中的藥物濃度與健康成年人相比，還需未來進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，大面積燒傷患者休克期應用亞胺培南后，水泡液中的消除相半衰期比血液中的明顯延長，可能的原因是：亞胺培南主要通過腎代謝，自然降解較慢，而水泡液則是相對獨立的空間。嚴重燒傷患者休克期應用亞胺培南后，藥物滲入到水泡液中，無法通過腎代謝，逐漸形成潴留，從而導致清除減少、t1／2β延長。另外，在消除相中，同一時相水泡液中的藥物濃度，均接近或大于血液中的藥物濃度，說明藥物在創(chuàng)面中可保持較長時間的有效濃度。這提示大面積嚴重燒傷患者休克期應用亞胺培南后，在水泡液中可長時間保持較高濃度，在創(chuàng)面形成一道有效的抗菌素屏障，有利于防治燒傷創(chuàng)面感染及全身性感染。

本研究結(jié)果還顯示，不同大面積燒傷患者血液中及水泡液的藥物濃度及藥代動力學參數(shù)均有較大差異。比如，血液及水泡液的血藥峰濃度最高分別為42.57 mg／L及37.48 mg／L，而 最 低 僅 分 別 為24.38 mg／L及20.47 mg／L；血 液 及 水 泡 液 的t1／2β最 高 分 別為2.16 h及4.03 h，而 最 低 僅 為0.84 h及2.57 h。這與臨床情況復雜多變，不同患者補液速度、輸注蛋白及血漿的量不同、臟器功能不同程度改變和個體差異等因素均有關(guān)，從用藥安全性及有效性的角度考慮，對大面積燒傷患者，有必要監(jiān)測藥物在體內(nèi)的濃度，且在充分補充液體的基礎(chǔ)上實施抗感染治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，患者用藥前后肝、腎功能無明顯變化，說明大面積燒傷患者短期應用亞胺培南無明顯影響，一方面是用藥時間太短，還不能完全說明問題，長時間應用有無肝、腎功能損害需要進一步觀察；另一方面，本研究中的患者傷前均是各臟器功能良好的中青年，機體代償能力較好，在老年及兒童嚴重燒傷患者中應用后的情況如何還需要進一步觀察及研究。

綜上所述，大面積嚴重燒傷患者休克期應用亞胺培南后血液中的半衰期明顯延長，但峰、谷濃度較正常人偏低，不同患者血液中及水泡液的藥物濃度及藥代動力學參數(shù)均有較大差異，臨床應該盡量利用藥物濃度監(jiān)測，并結(jié)合大面積燒傷患者的特殊性及亞胺培南自身特點進行個體化治療。另外，大面積嚴重燒傷患者休克期應用亞胺培南后，在水泡液中可長時間保持較高濃度，在創(chuàng)面形成一道有效的抗菌素屏障，有利于防治燒傷創(chuàng)面感染及全身性感染。